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Analgetika
Schmerzmittel; von gr. ἄλγος, „Schmerz“:
•
ein subjektiv unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, daß mit
akuter oder potentieller
•
Gewebeschädigung einhergeht oder mit Begriffen einer solchen
Schädigung beschrieben wird
(International Association for the Study
of Pain, 1986)
Synapsen
Sensorische
Endigungen
Spinalganglien
Vorderseitenstrang
Spinalnerven
Gelenke
Organe
-
Ad Fasern
-
C Fasern
1
Die molekulare Mechanismen von Nozizeption
Nozizeptoren umwandeln Schmerzreizen in ein depolarisierendes elektrisches Potential
Spannungsabhängige und/oder ligandengestäuerte Ionenkanäle (Na+, K+, Ca2+)
TRPV1 = transient receptor potential vanilloid
receptor 1 (Isoformen TRPV1-6)
DEG =
Aktionspotential
Degenerin Proteinfamilie
ENaC = epithelial Na channel
ASIC = acid-sensing ion channel
(Isoformen ASIC 1-4)
Rezeptorpotential
TRPV1
P2X3R = purinergic rec.
TRPV2
DEG / ENaC
ASIC
P2X3R
TRPA1
2
„physiologische“ Schmerzen
Schmerz
autonome Reaktion
Rückzugreflex
Spontanschmerzen
Schmerzsensibilisierung
„pathologische“
Schmerzen
Spontanschmerzen
Schmerzsensibilisierung
Spontanschmerzen
Schmerzsensibilisierung
3
Deszendierendes anti-nozizeptives System
•
Ursprungskerne

Periaquäduktales Grau

Locus coeruleus (NA)

Nucleus raphe magnus (5-HT)
•
Aktivierung inhibitorischen opioiderger
Interneurone im Hinterhorn (Laminae I,II,V)
•
Freisetzung von endogenen Opioid-Peptide:
•
•
Enkephaline 5AS (1975)
•
Endorphine
13-31AS (1979)
•
Dynorphine
17AS (1982)
prä- und post-synaptische Hemmung
nozizeptiver Synapsen
4
Opioide: Molekulare Wirkungen
Opiate: Substanzen isoliert aus dem Extrakt des Schlafmohns (Opium):
Morphin, Codein etc.
Opioide: alle Substanzen, die eine agonistische oder
antagonistische Wirkung an Opioidrezeptoren entfalten
Zelluläre Wirkungen von Opioiden
• Aktivierung von Rez.- Gi-Proteinen
m,d,k-Opioidrezeptoren
• Abnahme der Ca2+ -Leitfähigkeit 
Transmitterfreisetzung 
• Abnahme der cAMP-Produktion
• Zunahme der K+-Leitfähigkeit 
Hyperpolarisation
5
Zentrale Wirkungen
•
Analgesie

•
•
•
hauptsächlich m-Rezeptoren auf spinaler (Tractusspinothalamicus) und supraspinaler
Ebene (periaquäductales Grau, N. raphe magnus, L. coeruleus)
Psyche

Euphorie, Sedation, Indifferenz, Psychotomimetik, Dysphorie

m-Agonisten: Freisetzung von Dopamin 

k-Agonisten: Hemmung der Dopaminfreisetzung (nigrostriatal)
Hypothalamus

Thermoregulation: leichter Abfall der Temperatur

bei chronischer Gabe: leichte Temperaturerhöhung
Neuroendokrinium

Reduktion der GnRH- und CRH-Freisetzung

Abfall von LH, FSH und ACTH
6
Zentrale Wirkungen
•
Miosis: Exzitation parasympatischer Kerne
•
Konvulsion: Auslösung von Krämpfen bei hohen Morphindosen,
wahrscheinlich durch Hemmung GABA-erger Systeme
•
Atmung

Reduktion der CO2-Ansprechbarkeit des Atemzentrums

Atemfrequenz und Atemvolumen betroffen

unabhängig von Sedierung

bei Schmerz: Effekt reduziert, da Schmerz Atemzentrum aktiviert

bei obstruktiven Lungenerkrankungen sowie Emphysem  Vorsicht !
•
Husten: Hemmung des Hustenzentrums in der Medulla oblongata
•
Erbrechen: Reizung der Area postrema der Medulla oblongata
7
Periphere Wirkungen
•
•
Analgesie (über periphere Opioid-Rezeptoren)
Histamin-Freisetzung


•
Herz-Kreislauf



•
Inhibition des Barozeptoren-Reflexes
periphere Vasodilatation (Histaminfreisetzung)  Gefahr ortho-statischer Reaktionen
ausgeprägtere Effekte bei Herzkranken!
Magen-Darmtrakt




•
Hautrötung, Urtikaria und Juckzeiz
bei Asthmatikern: Bronchospasmen
Magen: Verminderung der Motilität, Tonussteigerung  Verlängerung der Passage,
Reflux
Dünndarm: Verminderung der Sekretion, Tonussteigerung, Spasmen 
Passageverlängerung, Eindickung des Inhalts  Obstipation !
Dickdarm Verminderung der Motilität, Tonussteigerung des Analsphinkters, Hemmung
des Defäkationsreflexes (ZNS-verstärkt)  Obstipation !
Galle: Konstriktion des Sphincter oddi  Gallenkolik
Harnblase


Tonussteigerung des Ureters, Hemmung des Miktionsreflexes
Tonussteigerung des Sphincter urethrae  Harnverhaltung
8
Therapeutischer Einsatz von Opioiden
Indikationen

Analgesie
o
Karzinomschmerz
o
postoperativer Schmerz

trockener Reizhusten (Codein)

Diarrhoe
UAW bei Dauerschmerztherapie

Obstipation (dosisabhängig)

Übelkeit, Erbrechen (Früheffekt erste Wo.) 20%

Sedierung (dosisabhängig, mit der Zeit )

Verwirrtheit, Halluzinationen
100%
20%
1-2%
praktisch nie Atemdepression oder Abhängigkeit!
Kontraindikationen
E
Lungenerkrankungen (pCO2)
E
Geburt (Plazentaschranke)
E
Schädelhirntraumen, Hypovolämie
E
Gallen- oder Nierenkolik
9
Einteilung der Opioid-Analgetika:
partielle
Agonisten
reine
Antagonisten
Morphin (nat.) (1)
Buprenorphin (30)
Naloxon
Codein (nat.) (0,2)
Pentazocin (0,5)
Methylnaltrexon
reine Agonisten
Heroin (nat.) (2,5)
Dihydrocodein
(halbsynthetisch) (0,2)
Tilidin (0,1)
Tramadol (0,1)
schwache
analgetische
Potenz
Pethidin (0,1)
Methadon (2)
Oxycodon
(halbsynthetisch) (3)
Hydromorphon
hohe
analgetische
Potenz
(halbsynthetisch) (7)
Fentanyl (100)
10
Morphin (Btm)
parenteral
Einzeldosis
10 mg s.c., i.v.
Bioverfügbarkeit
oral
15 mg als Tropflsg.
30 mg als Retardtbl.
20 - 40%
Wirkungsmaximum
60 min s.c., 20 min i.v.
Plasma-HWZ
1,9 h
etwas länger
Wirkdauer
4–5 h,retard 8–12h
Metabolismus
2–5 h
M o r p h i n - 6- G l u c u r on i d
( a k t i v e r M e t a b o l it )
Elimination
Morphin-3-Glucuronid (renal)
Glucuronidspiegel höher
11
Heroin (Diacetylmorphin)
Heroin (und Aspirin) beide synthetisiert von Adolph
von Bayer (1800s)
H 3C
CO
Heroin
(Diacetylmorphin)
H O
O
O
O
N
H 3C
CO
CH3
O
N
H 3C
CO
C H3
O
• penetriert die Bluthirnschranke schneller als Morphin
• im Gehirn nach i.v. Applikation ins 6-Acetylmorphin
metabolisiert
“Kick”
12
Synthetische Opioide (Btm) - Agonisten
Opioid
Levomethadon
relat.
analg.
Potenz
4
Dosis
2,5–5 mg
oral, s.c.,
i.m.
Wirkdauer
Plasma
HWZ
6 – 7 h
7,5
4-100mg oral
1-15 mg i.v.
langsame
Toleranzentwicklung
35±12 h
Substitutionstherapie
(92% BV)
Hydromorphon
Bemerkungen
3 -5 h
2-3h
geringere Nebenwirkungen
als Morphin (keine aktive
6-Glucuronid-Metabolite)
(30-50% BV)
Fentanyl
Durogesic®
100
0,3-0,5 mg
i.v.
20-30
min.
Neuroleptanalgesie
2,5-10mg
transdermal
72 h
chronische Tumorschmerztherapie, HWZ 3,5 h
Wirkungseintritt nach 12 h
13
partielle Agonisten (Btm)
Opioid
Buprenorphin
relat.
analg.
Potenz
30-40
Dosis
0,3 mg
Wirkdauer
6-8 h
Bemerkungen
partieller µ-Agonist,
oral, s.l.,
i.m.
k-Antagonist
(BV< 20 %)
geringeres
Abhängigkeitspotenzial
maximale analgetische Wirkung
< Morphin
stärkere Atemdepression, nur
partiell Naloxon-reversibel
Pentazocin
0,3
30-50 mg
oral, i.m.
(BV 20-40%)
2-3 h
k-Agonist,
µ-schwacher partieller Agonist
stärkere Dysphorie (Angst,
Alpträume, Halluzinationen-k)
Tachykardie, Blutdruckanstieg
geringeres
Abhängigkeitspotenzial
Entzugssymptome bei Abhängigen
in D. nicht mehr im Handel
14
Schwache Opioidanalgetika (nicht Btm)
relat.
analg.
Potenz
Opioid
Dosis
30-50 mg oral
Codein
Wirkdauer
/HWZ
4-6 h
0,1
BV 40-60%
3-6 h
Bemerkungen
µ-Agonist,
Prodrug (CYP2D6)  Morphin (812%)
Sedierung, Obstipation
Hustendämpfung
Tilidin +
Naloxon
0,2
50 mg + 4 mg
oral
oral BV 6070% + 1-2%
3-5 h +
1 h
Wirksubstanz: Nortilidin (µ-OR
Agonist)
keine Abhängigkeit dank
Naloxonzusatz
Sedierung
15
µ-Opioidagonisten mit hemmender Wirkung auf NA/5-HT-Wiederaufnahme
Opioid
Tramadol
relat.
analg.
Potenz
Dosis
0,1
25-100 mg
oral, sc.,
i.v.
BV 60-70%
(nicht Btm)
Tapentadol
neu
(Btm)
Wirkdauer
/HWZ
6-10 h
6 h
0,3 – 0,5
seit Mitte Sept.
4-6 h
2 x 50 (max.
2010
dem Markt:
500)auf
mg/d
BV ~ 30%
4 h
Bemerkungen
Metabolit O-Demethyl-Tramadol
höhere µ-OR Affinität als
Tramadol selbst
keine Abhängigkeit
geringer spasmogener Effekt
geringe Atemdepression
auch bei chronischen Schmerzen
wirksam
besser verträglich als Oxycodon,
v.a. weniger Erbrechen, Übelkeit,
Obstipation und Juckreiz
häufige Nebenwirkungen: Schwindel,
Benommenheit, Kopfschmerzen,
Übelkeit (laut Fachinformation)
teuer! (ca. 2 x Oxycodon, 5 x
Morphin ret.)
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Antagonist Naloxon
HO
O
Wirkungen
OH
N CH
2
HO
CH CH2
• Aufhebung der Akupunktur- und Opioid-Analgesie
• kein Effekt auf Normalpersonen
• Entzugssyndrom bei Opiatabhängigen
Pharmakokinetik
• Antagonist an allen Opioid-Rezeptoren
• orale Bioverfügbarkeit 2%, Plasma-HWZ 1-2 h
• Dosis:
• postoperativ: 0,1–0,2 mg i.v. alle 2–3 min
• Intoxikation: 0,4–2 mg i.v., i.m. oder s.c., ggf. wiederholt
Anwendung
• akute Opioidintoxikation
• Diagnose einer Opioidabhängigkeit
• Neugeborene: Aufhebung der Atemdepression nach mütterlicher
Opioidmedikation
• Kombipräparate für Prophylaxe:
• Missbrauchprophylaxe:
Valoron N (mit Tilidin)
• Obstipationsprophylaxe: Targin (mit Oxycodon)
17
Opioid–Toleranz
Toleranz: Abnehmende Wirkung nach wiederholter Gabe bei gleicher Dosis;
bei Opioid-Toleranz v.a. pharmakodynamische Mechanismen, z.B.:
• Rezeptorzahl ↓;
• vermindertes Ansprechen nachgeordneter Signaltransduktionsvorgänge
stark gegen:
• Analgesie
• Atemdepression
• Erbrechen
• Euphorie ggf. schon nach 1–2 Wo.
wenig gegen
 Miosis,
 Obstipation
nach Entzug, wieder volle Wirkung
18
Physische (körperliche) Abhängigkeit
nach chronischer Einnahme: bei abruptem Absetzen  Auftreten
von Entzugssymptomen (meist vegetativer Natur)
nach:
8–12 h:
Tränen
Schnupfen
Gähnen
„Morphinhunger“ (Craving)
12–14 h:unruhiger Schlaf
48–72 h: volle Ausprägung:
Erregtheit,
Schlaflosigkeit,
Schwächegefühl,
Erbrechen,
Diarrhö,
Tachykardie,
Blutdruckanstieg,
Kollaps,
Frieren, Schwitzen („Cold turkey“),
Muskel- und Knochenschmerzen (Dauer 7–10 d)
19
Psychische Abhängigkeit
1. Opioide aktivieren das dopaminerge Belohnungssystem (andere „Rewards“:
Essen,Trinken, Sex)
2. „Morphinhunger“ (Craving): fehlende Aktivierung des Belohnungssystems
dopaminerges Belohnungssystem
Glutamat exzitatorisches Neuron
Dopamin Rez.
dopaminerges Neuron
VTA
GABAA Rez.
NAc
Belohnung
m-Opioid Rez.
GABA Neurone
prä-synaptische
GABA inhibitorisches Neuron Opioid Rez. (m, d?)
Ventral Tegmental Area
(VTA)
GABA inhibitorisches Feedback
Nucleus Accumbens
(NAc)
20
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