Willkommen zur Diabetesassistentinnen-Ausbildung CEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen Frühjahr 2007 „Pathophysiologie – Metabolisches Syndrom“ Dr. med. Armin Sammler Internist – Gastroenterologe – Diabetologe Blutglukoseregulation und das Auftreten eines Typ 2 Diabetes Die weltweite Epidemie des Typ 2 Diabetes: Betazellfunktionsstörung und Insulinresistenz Globale Hochrechnungen für die Diabetesepidemie: 2003–2025 (in Millionen) 48,4 58,6 23,0 36,2 39,3 81,6 19,2 39,4 7,1 15,0 43,0 75,8 14,2 26,2 2003 = 194 Millionen 2025 = 333 Millionen Anstieg um 72 % Sicree R, et al. In: Gan D, Hrsg. Diabetes Atlas. 2. Ausgabe. Brüssel: International Diabetes Federation; 2003:15-71 Zimmet P. AM J Med. 2005;118(Suppl 2):3S-8S. Geschätzte Prävalenz des Diabetes in der globalen Erwachsenenpopulation, 1995-2025 350 1995 300 300 2025 Millionen 250 228 200 150 135 100 51 50 0 Weltweit King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association. 72 Industrieländer 84 Schwellenländer Die zugrunde liegenden Schädigungen: Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung Bewegungs -armer Lebensstil Ernährung Adipositas Glukotoxizität Genetische Prädispositionen ↑ freie Fettsäuren Insulinresistenz (IR) Betazellfunktionsstörung Gestörte Insulinantwort Gestörte Insulinproduktion und -sekretion - Hyperinsulinämie - Normale Glukosetoleranz Versagen der Betazellen, die IR zu kompensieren IR + sinkende Insulinspiegel + gestörte Glukosetoleranz Typ 2 Diabetes Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789. Natürlicher Verlauf des Typ 2 Diabetes: Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung Gestörte Glukosetoleranz Insulinsekretion Diabetes Betazellfunktionsstörung Normales Insulin • Insulinresistenz • Hyperinsulinämie • Leichte postprandiale Hyperglykämie • Betazellversagen • Postprandiale Hyperglykämie • Nüchternhyperglykämie Postprandiale Blutglukose Normale Blutglukose 4–7 Jahre Diagnosestellung des Diabetes Modifiziert nach Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789. Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al. The natural history of type 2 diabetes, 771-789, Copyright 1999, mit Erlaubnis von Elsevier. Die Blutglukosekontrolle: Ein komplexer Prozess Insulin und Glukagon steuern die normale postprandiale Blutglukoseregulation mg% 140 Mahlzeit 120 Blutglukose Insulin Glukagon 100 Nach einer Mahlzeit mU/ml 160 120 80 Insulin 40 Glukagon 130 Dieses Zusammenspiel reduziert Blutglukoseanstiege nach einer Mahlzeit auf ein Minimum pg/ml 120 110 100 90 0 -60 0 60 120 180 240 Zeit (min) Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449. Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006. Die Blutglukoseregulation ist ein Prozess, an dem mehrere Organe beteiligt sind ♦ Zentrales Nervensystem • • Nahrungsaufnahme & Sättigung Hormonregulation ♦ Periphere Zielgewebe • • Muskel: Glukoseaufnahme und -Verwertung Leber: Glukoneogenese ♦ Pankreas • • Betazellen: Insulinsekretion Alphazellen: Glukagonsekretion ♦ Verdauungssystem • • Glukoseresorption Inkretinhormone Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669. Das endokrine Pankreas steuert die Blutglukosehomöostase ♦ Überwacht ständig die Blutglukosekonzentration ♦ Produziert Hormone, die den Blutglukosespiegel verändern • Insulin • Glukagon ♦ Steuert die Hormonfreisetzung zur Aufrechterhaltung der Blutglukosehomöostase Die gestörte Insulinantwort ist mit einer Nüchternhyperglykämie verbunden Nüchternhyperglykämie > 150 mg/dl Nüchternhyperglykämie 110–150 mg/dl Normale Blutglukose 120 Plasmainsulin (mU/ml) Blutglukose (mg%) 500 400 300 200 100 80 60 40 100 20 0 0 0,0 0,5 1,0 2,0 Zeit (Stunden) 3,0 0,0 0,5 1,0 2,0 Zeit (Stunden) 3,0 n=41 Reaven G, et al. Am J Med. 1976;60:80-88. Nachdruck aus American Journal of Medicine. Vol 60, Reaven G, et al, Copyright 1976, mit Erlaubnis von Excerpta Medica Inc. Patienten mit Typ 2 Diabetes haben höhere Nüchternblutglukosespiegel und höhere postprandiale Blutglukosespiegel Kontrollprobanden Mahlzeit Mahlzeit Mahlzeit II III I Patienten mit Typ 2 Diabetes Blutglukose (mg/dl) 400 300 Die Nüchternblutglukosespiegel und die postprandialen Blutzuckerspiegel waren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes signifikant höher p < 0,0001 200 100 0 600 1.000 1.400 1.800 2.200 2.600 3.000 Zeit (Stunden) Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006. Blutglukose (mmol/l) Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression Orale Glukose 20 Kontrollprobanden 15 Patienten mit Typ 2 Diabetes 10 5 0 420 -60 Orale Glukose 0 60 120 180 Zeit (min) 75 Glukagon (f mol/l) 360 Insulin (p mol/l) 240 300 240 180 120 60 0 300 Orale Glukose 60 45 30 15 -60 0 60 120 Zeit (min) 180 240 300 -60 0 60 120 180 240 Zeit (min) Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390. Copyright © 1990 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 39, 1990; 1381-1390. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association. 300 Gestörte erste Phase der Insulinsekretion bei Typ 2 Diabetes Kontrollprobanden iv-Glukose Patienten mit Typ 2 Diabetes 100 Insulinfreisetzung (mU/ml) Insulinfreisetzung (mU/ml) 120 100 80 60 40 20 0 80 60 iv-Glukose 40 20 0 -40 -30 -20 -10 0 Zeit (min) 10 20 30 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 Zeit (min) Porte D. Diabetes. 1991;40;166-180. Copyright © 1991 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 40, 1991; 166-180. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association. Der natürliche Verlauf des Typ 2 Diabetes: Eine fortschreitende Erkrankung Der Typ 2 Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung: 6-Jahresdaten der UKPDS Konventionell Chlorpropamid Glibenclamid Insulin Metformin 9 HbA1c (Median %) 8 7 6 6,2% HbA1c Obergrenze des Normalbereichs 0 0 1 2 3 4 5 6 Zeit ab der Randomisierung (Jahre) UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865. Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier. Die Betazellfunktion nimmt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes im Zeitverlauf ab 100 Betazellfunktion (%) 80 Die Betazellfunktion kann zum Zeitpunkt der Diagnose bereits um 50 % reduziert sein 60 40 Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf stetig um etwa 6 % pro Jahr 20 0 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 Jahre ab der Diagnose Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(Suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258. Nachdruck aus Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier. Korrelation zwischen Betazellfunktion und Insulinsensibilität „Das hyperbolische Gesetz der Blutglukose“ Betazellfunktion Normale Glukosetoleranz Gestörte Glukosetoleranz Diabetes Insulinempfindlichkeit Stumvoll M. Diabetologia. 2004;47:770-781. Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags. Die Aufrechterhaltung der Betazellmasse ist ein dynamischer Prozess Insulinpositive Zellen (Betazellen) Pankreasgang ♦ Dynamisches Gleichgewicht des Betazellverlusts vs. Betazellneogenese ♦ Mit neuen Betazellen aufgefüllte Inseln ♦ Replikation: • Epitheliale Gangzellen ♦ Proliferation: • Stamm- und Präkursorzellen Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102-110.; Bonner-Weir S. J Mol Endocrinol. 2000;24:297-302.; Finegood DT, et al. Diabetes. 1995;44:249-256. Copyright © 2003 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 52, 2003; 102-110. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association. Die Hyperglykämie entsteht, wenn die Betazellarbeitslast zunimmt und die Betazellreaktion abnimmt Betazellarbeitslast ↑ Insulinresistenz - Adipositas - Fehlende körperliche Bewegung Betazellreaktion + ↓ Insulinsekretion als Reaktion auf erhöhten Blutglukose ↓ Erste Phase der Insulinreaktion ↑ Nahrungsaufnahme ↑ Nahrungsresorptionsrate ↑ Glukagonsekretion - ↑ Glukosefreisetzung aus der Leber Hyperglykämie Seely B, et al. In: Moller DE, Hrsg. Insulinresistenz. Wiley; 1993:187-252.; Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794. Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf unter Monotherapie oder unter alleiniger Diät Sulfonylharnstoffe Diät Metformin Betazellfunktion (%) 100 80 Die Abnahme der Betazellfunktion kann mit dem Versagen dieser Therapien zusammenhängen, eine strenge Blutglukoseeinstellung zu erreichen 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 Jahre UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.; Turner RC, et al. JAMA. 1998;281:2005-2012. Copyright © 1995 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 44, 1995; 1248-1258. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association. Gegenwärtige Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes Pharmakologische Therapien bei Typ 2 Diabetes 1. Beeinflussen die Insulinproduktion (Pankreas) • Insulinsekretagoga: Sulfonylharnstoffe und Glinide 2. Ersetzen Insulin (Leber, Muskeln und Fettgewebe) • Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga 3. Beeinflussen die Insulinwirkung • Hemmen die hepatische Glukose-Freisetzung (Leber) • Biguanide ↓ Insulinresistenz (Leber, Muskeln und Fettgewebe) -Thiazolidinedione und Biguanide 4. Verlangsamen die Kohlenhydratresorption (Darm) • Alphaglucosidase-Inhibitoren Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5. Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes Medikamentenklasse Molekulares Ziel Wirkort (e) Nebenwirkungen SU-Rezeptor/K+ ATPKanal Pankreatische Betazelle Hypoglykämie Gewichtszunahme Sulfonylharnstoffe Meglitinidanaloga Biguanide Unbekannt Leber Muskeln AlphaglucosidaseInhibitoren Alphaglucosidase Darm Thiazolidinedione (TZDs) PPAR-gamma(-Agonist) Insulin Insulinrezeptor Leber Muskeln Fettgewebe Gastrointestinale Beschwerden Laktatazidose Gastrointestinale Beschwerden Gewichtszunahme Ödem Anämie Hypoglykämie Gewichtszunahme Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5. Klinische Herausforderungen und zukünftige therapeutische Ansätze Zukünftige Therapien bei Typ 2 Diabetes • Unzureichende postprandiale Blutglukoseeinstellung • Gewichtszunahme • Erhöhtes Hypoglykämierisiko • Spezielle Kontraindikationen • Zunehmender Verlust der Betazellfunktion • Reduzieren – die makrovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkr. – das mikrovaskuläre Risiko • Verbessern – die Insulinsekretion und -resistenz – das Sicherheitsprofil – niedriges Hypoglykämierisiko – keine Gewichtszunahme – keine anderen klinisch relevanten Nebenw. • Wirken auf die Hyperglykämie Gegenwärtige Herausforderungen – Nüchtern- und postprandiale Wirkungen – Anhaltende Stoffwechseleinstellung im Zeitverlauf Zukünftige Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes Die Inkretinhormone sind ein weiterer wesentlicher Bestandteil der normalen Blutglukoseregulation ♦ Als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme setzt der Darm Peptidhormone in den Blutkreislauf frei, die auf das Pankreas wirken ♦ Diese Hormone werden als Inkretine bezeichnet • GLP-1 • GIP ♦ Inkretinhormone tragen zur Blutglukoseregulation bei durch: • Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion • Unterdrückung der Glukagonsekretion • Regulation der Magenentleerung • Regulation der Nahrungsaufnahme Meier JJ, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005; 21(2):91-117.; Holst JJ, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-2. Inkretinwirkung: Intestinale Faktoren beeinflussen die Insulinsekretion Orale Glukose Intravenöse Glukose 120 Probanden ohne Diabetes Plasmainsulin (mU/ml) Plasmainsulin (mU/ml) 120 80 40 0 Patienten mit Diabetes 80 40 0 -1 0 1 2 3 4 Zeit (Stunden) Mean (SEM) Modifiziert nach Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962. -1 0 1 2 Zeit (Stunden) 3 4 Die GLP-1-Wirkungen sind beim Typ 2 Diabetes glukoseabhängig Placebo GLP-1 180 90 0 -30 0 * * * * 300 * * * Insulin (pmol/l) Glukose (mg/dl) 270 PBO GLP-1 PBO GLP-1 200 * 100 60 120 180 240 Zeit (min) n= 10; Mittelwert±SEM; *p < 0,05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags © 1993. * * 0 -30 0 * * * * * 60 120 180 240 Zeit (min) Glukagon (pmol/l) PBO GLP-1 20 10 0 -30 0 * * * * 60 120 180 240 Zeit (min) Das therapeutische Potenzial von GLP-1 wird durch seine schnelle Inaktivierung begrenzt Schnelle Inaktivierung (DPP-IV), Kurze Eliminationshalbwertszeit (ca. 1–2 min) GLP-1 muss kontinuierlich verabreicht werden (Infusion) Unpraktisch für die Behandlung einer chronischen Krankheit wie dem Typ 2 Diabetes Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. Gegenwärtige Ansätze auf GLP-1-Basis zur Verbesserung der Blutglukose-Einstellung ♦ Medikamente, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen (Inkretin-Mimetika) • DPP-IV-resistente GLP-1-Derivate • Beispiele: GLP-1-Analoga, Albumin-gebundenes GLP-1 Neue Peptide, die die blutzuckerregulierenden Wirkungen von GLP-1 nachahmen Exenatide ♦ Medikamente, die die Wirkung von endogenem GLP-1 verlängern • DPP-IV-Inhibitoren Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500. Entwicklung von Exenatide: Ein Inkretin-Mimetikum Exenatide (Exendin-4) • Synthetische Version des Speichelproteins (in der Gila-Krustenechse nachgewiesen) • Ca. 50%ige Übereinstimmung mit dem humanen GLP-1 – Bindet an bekannte humane GLP-1-Rezeptoren auf Betazellen in vitro – Resistent gegen Inaktivierung durch DPP-IV Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Human Ort der Inaktivierung durch DPP-IV Modifiziert nach Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Nachdruck aus Pharmacology of Exenatidee (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, Copyright 2004, mit Erlaubnis von Elsevier. Merkmale von GLP-1 versus Exenatide GLP-1 Exenatide Verstärkt die Glukose-abhängige Insulin-Sekretion Hemmt übermäßig hohe Glukagon-Sekretion Verlangsamt die Magenentleerung Verringert die Nahrungsaufnahme und hemmt die Gewichtszunahme Stimuliert die Neogenese und die Proliferation von Insulin-produzierenden Zellen bei Tieren Resistent gegen Abbau durch DPP-IV Plasma-Halbwertzeit nach s.c.-Injektion <2 min 125-373 min Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.; Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830. Große klinische Phase-3-Studien ♦ Exenatide versus Placebo ♦ Hinzugefügt zu maximal wirksamen Dosen von Metformin (MET) und/oder Sulfonylharnstoff (SFU) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes • MET (n=336) • SFU (n=377) • MET + SFU (n=733) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Studiendesign der großen klinischen Phase-3-Studien ♦ Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multi-zentrische Studien an Patienten mit Typ 2 Diabetes ♦ Keine Auswaschphase • Verabreichung von Exenatide oder Placebo subkutan vor dem Frühstück und dem Abendessen Screening Exenatide 5 µg Placebo- (0,02 ml) Einleitung 2xtgl 0,02 ml 2xtgl -4 Placebo 0,02 ml 2xtgl 0 Exenatide 5 µg (0,02 ml) 2xtgl Exenatide 10 µg (0,04 ml) 2xtgl Placebo 5 µg (0,02 ml) oder 10 µg (0,04 ml) 2xtgl 4 12 Zeit (Wochen) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. 24 30 Demographische Merkmale der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien Placebo 2xtgl 5 µg Exenatidee 2xtgl 10 µg Exenatidee 2xtgl n=483 n=480 n=483 58 / 42 55 ± 10 58 / 42 55 ± 10 59 59/ /41 41 55 ± 11 69 / 12 / 16 / 3 69 / 12 / 15 / 4 68 / 12 / 16 / 4 Gewicht (kg) 99 ± 24 97 ± 20 98 ± 20 BMI (kg/m2) 34 ± 5 33 ± 6 34 ± 6 HbA1C (%) 8,5 ± 1,1 8,4 ± 1,1 8,5 ±±1.1 1,1 8± 6 8±6 7±6 ITT Gender, male/female (%) Geschlecht, m / w (%) Age (y) Alter (J) Rasse (%) Race (%) (weiß/schwarz/hispanisch/andere) Diabetesdauer (J) ITT combined; Mean (SD) unless otherwise specified DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Aufteilung der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien Placebo 2xtgl 5 µg Exenatidee 2xtgl 10 µg Exenatidee 2xtgl n=483 n=480 n=483 Abgeschlossen 351 (73%) 391 (81%) 383 (79%) Abbruch 132 (27%) 89 (19%) 101 (21%) Nebenwirkungen 3,3% 5,6% 8,9% Verlust der Stoffwechselkontrolle 7,2% 3,1% 1,9% Aus der Beobachtung gefallen 3,3% 2,9% 3,1% Widerruf der Einwilligung 9,1% 5,2% 5,2% ITT ITT zusammengefasst; Mittelwert (SD) sofern nicht anders angegeben DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Exenatide senkte HbA1C und Gewicht: Große (zusammengefasste) klin. Phase-3-Studien Placebo 2xtgl 5 µg Exenatide 2xtgl 10 µg Exenatide 2xtgl 0,5 -0,5 0,1 0 Weight (kg) HbA1C (%) 0 -0,5 -1 -1,5 -0,6 * -0,9 * -0,5 -1 -0,7 -1,5 -2 -1,4 * -1,9 * ITT-Daten nach 30 Wochen; N = 1446; Mittelwert (SE); *P<0,005; das Gewicht war ein sekundärer Endpunkt Interne Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Häufige Nebenwirkungen in der großen klinischen Phase-3-Studien Zusammengefasste Ergebnisse der 30-wöchigen Phase-3-Studien zu Exenatide Placebo (n=483) Übelkeit 5 µg Exenatide (n=480) 10 µg Exenatide (n=483) 18% 39% 48% Hypoglykämie 8% 15% 25% Diarrhö 6% 11% 15% Erbrechen 4% 13% 13% Kopfschmerzen 6% 10% 7% Zitterigkeit 4% 9% 10% Interne 30-Wochen-Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Zusammenfassung ♦ Die gegenwärtig verfügbaren Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes weisen erhebliche Beschränkungen auf ♦ GLP-1 besitzt einige glukoregulatorische Wirkungen, die für die Behandlung des Typ 2 Diabetes günstig sein könnten • Unpraktisch bezüglich der Dauerverabreichung ♦ Wirkstoffe, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen oder verstärken, sind von hohem klinischem Interesse Inkretinverstärkung durch DPP-4- Hemmung Veränderte ß-Zell-Funktion bei Typ-2-Diabetes ♦ Verschlechterte oszillatorische Insulinfreigabe ♦ Erhöhte Proinsulinspiegel ♦ Verlust der 1st-phase Insulinantwort ♦ Abnormale 2nd-phase Insulinantwort ♦ Progressiver Verlust an ß-Zell-Masse Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163. Belfast Diet Study Reduzierte ß-Zell-Funktion bei stabiler Insulin Sensitivität in Typ-2-Diabetes Insulin Sensitivität Beta-Zell Funktion 80 60 HOMA % Beta HOMA % Sensitivität 60 40 20 40 20 0 0 0 2 4 Jahre ab Diagnose 6 0 2 4 6 Jahre ab Diagnose Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7 HOMA=Homeostasis Model Assessment; data expressed as percentages of values in lean nondiabetic reference population Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296. GLP-1 und GIP als wichtige Inkretine GLP-1 GIP • Synthese in L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon) • Synthese in K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum) • Stimuliert Glucose-abhängige Insulinfreisetzung • Stimuliert Glucose-abhängige Insulinfreisetzung • Minimale Effekte auf die Magenentleerung, keine signifikanten Effekte auf Sättigung & Körpergewicht • Potentiell Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (isolierte Inselzelllinien) Andere Effekte • Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion durch Hemmung der Glukagonsekretion (glukoseabhängig) • • Hemmung der Magenentleerung, Reduktion von Nahrungsaufnahme & Körpergewicht Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (Tiermodelle & isolierte humane Inseln) Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122: 531–544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158; Trümper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:1559–1570; Trümper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233–246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782–786. Verminderter Inkretineffekt bei Typ 2 Diabetes Type 2 diabetes (n=14) Healthy controls (n=8) Oral glucose (50 g/400 ml) Normal incretin effect 80 IR insulin (mU/L) 80 IR insulin (mU/L) Isoglycemic intravenous glucose 60 40 20 * * * * * * * 0 60 Diminished incretin effect 40 * * 20 * 0 –10 –5 60 120 180 Time (min) –10 –5 60 120 Time (min) Incretin Levels Incretin Actions GLP-1 Decreased Intact GIP Intact Decreased *p0.05 vs. respective value after oral load IR=immunoreactive Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52. 180 Meal Test Study GLP-1-Spiegel bei Typ-2-Diabetes erniedrigt NGT (n=33) Typ-2-Diabetes (n=54) 20 GLP-1 (pmol/L) * * * * * 15 * * 10 5 0 0 60 120 Zeit (Minuten) *p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT Meal started at time 0 and finished at 10–15 minutes. Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723. 180 240 Präklinik GLP-1 erhöhte die Proliferation und hemmte die Apoptose von ß-Zellen in Zucker Diabetic Rats ß-Zell Proliferation ß-Zell Apoptose 2.5 30 2.0 25 1.5 20 1.4-facher Anstieg (p<0.05) 3.6-fache Abnahme (p<0.001) 15 1.0 10 0.5 5 0 0 Kontrolle GLP-1 Behandlung Kontrolle GLP-1 Behandlung Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose tolerance test. Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis. Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408. GLP-1 verlängert die Überlebenszeit von humanen Langerhans` Inseln In Vitro Kontrolle GLP-1–behandelte Inseln Day 1 Day 3 Day 5 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Unter Behandlung mit GLP-1 verlängerte sich die Überlebenszeit humaner Langerhans` Inseln in vitro Wirkung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP Nahrungsaufnahme glucoseabhängig Insulin von Beta Zellen (GLP-1 und GIP) Darmtrakt Pankreas Freigabe von Inkretin Beta Zellen Alpha Zellen Insulin erhöht die periphere Glucoseaufnahme Blut Glucosekontrolle aktives GLP-1 and GIP Glucagon von Alpha Zellen (GLP-1) glucoseabhänhig Erhöhtes Insulin und veringertes Glucagon reduziert die hepatische Glucosefreigabe Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. Rascher enzymatischer Abbau der Inkretinhormone durch Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) C Cell membrane Cytosol • DPP-4 ist eine Serinprotease der Prolyl Oligopeptidase Enzym Familie, die in 2 Formen vorkommt: – Membrangebunden – Im Plasma gelöst Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25. DPP-4-Hemmung erhöht die Spiegel der biologisch aktiven Inkretine GLP-1 und GIP Mahlzeit Intestinale GIP und GLP-1 Freigabe GIP (1–42) GLP-1 (7–36) DPP-4 inhibitor DPP-4 Enzym Schneller Abbau (Minuten) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) GIP und GLP-1 Wirkungen Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. DPP-4-Hemmung erhöht im Tierversuch Insulingehalt und Masse der Betazellen HFD/STZ diabetic mice were treated with vehicle, des-fluoro-sitagliptin (des-F-sitagliptin), or glipizide. Pancreatic sections from various groups of HFD/STZ mice and nondiabetic control mice were stained with anti-insulin antibody or anti-glucagon antibody. (A) Shown are images with the overlay of the insulin (green) and glucagon (red) staining Mu J et al., Diabetes 55: 1695-1704, 2006 (B) Insulin-positive -cell-to-total islet area ratio was also measured from these images. (C) Pancreata from separated groups of animals of this study were collected, weighed, and used to measure insulin content after acid ethanol extraction. *P < 0.01 vs. the vehicle-treated group, n = 40 islets in each group. Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie Neuropathische Schmerzen ♦ Ursache ist eine Schädigung Schmerz leitender oder Schmerz verarbeitender Systeme im peripheren oder zentralen Nervensystem1 ♦ Neuropathischer Schmerz: Endprodukt einer veränderten peripheren, spinalen und supraspinalen Signalverarbeitung2 1. Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press) 2. Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59 Schmerzwahrnehmung – neuronale Strukturen Kortex und andere Hirnstrukturen Thalamus Mesenzephalon (zentrales Höhlengrau) Medulla oblongata (Raphekerne) Hinterhorn des Rückenmarks (Substantia gelatinosa) Primäres sensorisches Neuron Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003 Klingelzugmodell des Schmerzes von Descartes Modulation der Schmerzwahrnehmung im Rückenmark Glycin* Serotonin* Noradrenalin* GABA* *Lokale Interneurone *Absteigende Hinterhornneuron Enkephalin* Substanz P Neurokinin A CGRP Glutamat afferente Schmerzfasern Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003 Bahnen Somatostatin CGRP = Calcitonin Gen Related Peptide Schmerzmodulation – Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) ♦ Neuropathische Schmerzen sind mit Absteigende Modulation PAG kontrolliert indirekt die Schmerzleitung in die Columna dorsalis vermehrter Erregbarkeit und verminderter Hemmung von aufsteigenden Schmerzbahnen assoziiert ACC ♦ Absteigende Bahnen modulieren T H aufsteigende Signale ♦ NA und 5-HT sind wichtige Neurotransmitter der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen PAG ♦ Die gesteigerte Verfügbarkeit von NA und 5- Amygdala DLPT HT kann die Schmerzhemmung zentral fördern Aufsteigende Schmerzbahnen Schmerzhemmung RVM Dorsal Horn Schmerz leitendes Neuron Fields HL, et al. Ann Rev Neuro. 1991; 14:219-245. Fields HL, et al. Textbook of Pain. 4th ed.1999; 310. ACC: anteriorer cingulärer Cortex PAG: periaqueductal gray (5-HT) DLPT: dorsolateral pontine tegmentum (NA) RVM: rostroventral medulla (5-HT) T: Thalamus H: Hypothalamus Ursachen peripherer neuropathischer Schmerzen Verletzung peripherer Nerven durch z. B. ♦ mechanische (z. B. Trauma) ♦ metabolische/endokrine (z. B. Diabetes, Alkohol, Vit.-B12-Mangel, Hypothyreose) ♦ toxische (z. B. Blei, Vincristin) ♦ entzündliche/immunologische (z. B. Borreliose) Ursachen Nix WA, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003 Epidemiologie diabetische Polyneuropathie ♦ Die diabetische Neuropathie wird, neben der alkoholtoxischen, als die häufigste Neuropathieform der westlichen Industrieländer angesehen1 ♦ Prävalenz diabetische Polyneuropathie: 25 %2 1. Hopf HC et al, Neurologie in Praxis und Klinik, Thieme Verlag 1999 3. Daousi C. et al, Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004 2. Ziegler D et al, EASD 2005 Diabetische Polyneuropathie Die diabetische Polyneuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt auftritt. Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie und Nephropathie, Hypertonie, Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin Nikotin. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005 Reiners K, Haslbeck M, Der Diabetologe 2, 2006, 2:92-103 Mehrere Stoffwechselprozesse können zur diabetischen Polyneuropathie beitragen Diabetes Hyperglykämie PKC- Oxidativer Stress Direkte Neurotoxizität Glykolisation Vaskulopathie/Ischämie Diabetische Neuropathie Modifiziert nach Boulton AJM, et al. Diabetes Care 2004;27:1458-1486. Polyolstoffwechsel Symptome und Befunde der diabetischen Polyneuropathie Distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie ist die häufigste Manifestationsform Symptome Befunde Taubheit oder Gefühllosigkeit (eingeschlafen oder das Gefühl eines Sockenbündels unter den Zehen) Kribbeln/Prickeln Dumpfer Schmerz Brennender Schmerz Stechender Schmerz Ungewöhnliche Sensiblität und Empfindlichkeit bei Fußberührungen (Allodynie) Reduziertes Vibrationsempfinden Abgeschwächter Patellarsehnenreflex und Achillessehnenreflex Reduzierte schützende Empfindungen wie Druck, Hitze und Kälte, Schmerz Verminderte Fähigkeit, die Position von Füßen und Zehen wahrzunehmen Symptome und Anzeichen steigern sich mit der Zeit von distal nach proximal Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS Neuropathie Symptom-Score (NSS) Symptomatik Fuß/Unterschenkel Brennen, Taubheitsgefühl, Parästhesien 2 Schwächegefühl (Ermüdung, Erschöpfung), Krämpfe, Schmerzen 1 Lokalisation Füße oder Unterschenkel oder andere Lokalisation 2 1 0 Exazerbation nachts vorhanden oder tagsüber und nachts vorhanden oder nur tagsüber vorhanden Patient wird durch Symptome aus dem Schlaf geweckt 2 2 2 2 Besserung der Symptome beim Gehen oder Stehen oder Sitzen bzw. Hinlegen Gesamtscore: 2 1 0 Punkte Bewertung: 3–4 = leichte Symptome 5–6 = mäßige Symptome 7–10 = schwere neuropathische Symptome www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005 Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS Neuropathie Defizit-Score (NDS) Achillessehnenreflex Reflexe: normal abgeschwächt fehlend Seite links rechts 0 0 1 1 2 2 Vibrationsempfinden1 Normwerte siehe rechts bei: „Einfache neurologische Untersuchungsmethoden“ Messung am Fußrücken [1. Metatarsale distal] normal abgeschwächt/fehlend 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 Schmerzempfindung Messung am Fußrücken normal abgeschwächt/fehlend Temperaturempfindung Messung am Fußrücken normal abgeschwächt/fehlend Gesamtscore: Punkte Bewertung: 3–5 = leichte neuropathische Defizite 6–8 = mäßige neuropathische Defizite 9–10 = schwere neuropathische Defizite www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005 Die diabetische Polyneuropathie bleibt häufig unentdeckt 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 keine PNP mittelschwere PNP schwere PNP Endokrinologen Nicht-Endokrinologen % der Ärzte, die eine korrekte Diagnose stellen Herman & Kennedy, Diabetes Care 2005; 28: 1480-1 Epidemiologie schmerzhafte diabetische Polyneuropathie Prävalenz von Schmerzen im Rahmen der diabetischen Polyneuropathie: 16 % 12,5 % der Patienten haben ihrem Arzt nie Schmerzen mitgeteilt 39,3 % wurden nie wegen der Schmerzen behandelt Daousi C. et al., Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004 Klinisches Bild neuropathischer Schmerzen ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ Parästhesien/Dysästhesien Hyperpathie Brennende Spontanschmerzen einschießende Schmerzattacken Dauerschmerzen evozierte Schmerzen: Hyperalgesie/Allodynie Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003 Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59 Charakteristika der Schmerzen bei PNP brennend 80 elektrisch scharf % Patienten 64 60 54 54 dumpf 50 kribbelnd 49 40 20 0 n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP) Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128 Lokalisation der Schmerzen bei DPNP Fußrücken 54 % Zehen 67 % Fußballen 69 % Hände 39 % Füße 96 % Fußsohle 37 % n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP) Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128 Ferse 32 % Charakteristika der schmerzhaften PNP Schmerzen und Dysästhesien insbesondere in Ruhe und Nachts (“burning feet” bei Bettwärme) Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005, in: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neruologie, Hrgs. HC Diener, Aufl.2005 Schmerzhafte diabetische Neuropathie senkt die Lebensqualität Modified Brief Pain Inventory (BPI) score 5 n = 105 mit schmerzhafter DN [% der Personen mit substantieller Beeinträchtigung] 100 80 Lebensfreude 58 60 % Schlaf Mobilität 57 57 Soziale Freizeit- Aktivitäten Arbeit aktivitäten Allgemeine 56 57 Aktivität 51 48 Stimmung 40 20 0 Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128 43 Beziehungen 36 Therapiealgorithmen bei neuropathischen Schmerzen 1. Therapie der zugrundeliegenden Ursache 2. Erzielung einer vollständigen oder zumindest teilweisen Analgesie durch pharmakologische und nicht-pharmakologische Methoden 3. Verbesserung der Schmerzbewältigung durch supportive psychologische Therapieverfahren www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005 Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59 Erfassung der Schmerzintensität VAS = Visuelle Analogskala NRS = Numerische Ratingskala (Likert Skala) Bei chronischen Schmerzen bedeutet eine Reduktion der Schmerzen um 30 % eine klinisch relevante Verbesserung; eine Reduktion um 50 % korreliert mit der Patienteneinschätzung „sehr viel besser“.1 1) Rowbotham MC, 2001, Pain, 94:131-132. Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (1) ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ Antidepressiva (z. B. Trizyklika, SNRIs*, SSRIs*, SSNRIs*) Antikonvulsiva (z. B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin) Opioide (Tramadol, Oxycodon) -Liponsäure lokale Therapeutika (Capsaicin) Nicht alle Wirkstoffe sind zur Schmerzbehandlung zugelassen! * SNRI = selektiver Noradrenalin- (NA) Wiederaufnahmehemmer * SSRI = selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer * SSNRI = selektiver Serotonin- und NA-Wiederaufnahmehemmer, z. B. Duloxetin Nach Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press) Nach Sarholz M, Assion HJ, Psychopharmakotherapie 2005; 12:77-82 Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (2) Symptomatische Schmerztherapie Medikamentöse Behandlung1 Antidepressiva z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin (TCA), Duloxetin (SSNRI) Antikonvulsiva z. B. Carbamazepin2, Gabapentin2, Pregabalin Antioxidantien Alpha-Liponsäure, intravenös Opiode z. B. Tramadol, Oxycodon Praxis-Leitlinien Diabetische Neuropathie 1 Es werden nur in Deutschland zugelassene Pharmaka angegeben 2 Einschleichende Dosierung beachten www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005 Krankheitsbild – Zusammenfassung Diabetes-Patienten leiden langfristig an zahlreichen Folgeerkrankungen, darunter an sensiblen Polyneuropathien Schmerzempfindungen unterschiedlichster Art, Ausprägung und Dauer treten im Rahmen diabetischer Polyneuropathien häufig auf Pharmakotherapeutisch sind zahlreiche Angriffspunkte möglich; auch Antidepressiva sind für die Behandlung von Bedeutung ...Blutzuckersenkende Medikamente Insulinsensitizer vom „ Gliazontyp „ als Ausblick : Regulation über den PPARγ-Rezeptor PPARγ Muskel Glukoseverwertung PPARγ Thiazolodindione Fettgewebe PPARγ Leber Fettspeicherung Reduzierte Lipolyse Freie Fettsäuren Hepatische Glukoseaufnahme Hepatischer Glukoseausstoss Euglykämie Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG Vertreter der Glitazone ♦ Avandia (Rosiglitazone) ♦ Actos (Pioglitazone) Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG Alle genannten Medikamente können nach Nutzen-Risiko-Abwägung auch mit Insulin kombiniert werden Voraussetzung einer guten, normnahen Stoffwechselführung ( Glukose / Fett ) bleibt die adäquate Ernährung und körperliche Aktivität Ohne Einhaltung bestimmter Ernährungsregeln auch unter innovativen Medikamenten kein Erreichen der Behandlungsziele! Behandlungsziele: Blutzuckertagesprofile und HbA1c im definierten Bereich Schulung mit Schwerpunkt Ernährung als Hauptsäule der Behandlung des Diabetes Das Endocannabinoid-System 1. Was sind Endocannabinoide und Cannabinoid-Rezeptoren? 2. Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Kontrolle der Energiebilanz 3. Blockade des Cannabinoid-Rezeptors CB1 bei kardiometabolischem Risiko 1. Was sind Endocannabinoide und Cannabinoid-Rezeptoren? Eigenschaften der Endocannabinoide • sind fettlöslich • werden « bei Bedarf » synthetisiert • wirken lokal (parakrin und/oder autokrin) • werden schnell wieder abgebaut • wirken als retrograde Neurotransmitter im Nervensystem 2. Rolle des EC-Systems in der Kontrolle der Energiebilanz Rimonabant und die Aufnahme von Sucrose Rimonabant Sucrose Stückchen (/Ratte) Kontrolle 3,1 0.4 0,3 mg/kg 2,1 0.2 1,0 mg/kg 1,6 0.2** 3,0 mg/kg 1,0 0.4** **p<0,01 Arnone M et al, Psychopharmacology 1997;132:104–106 CB1-Blockade verringert Verlangen nach Genussnahrung Das EC-System und der Hypothalamus Beobachtungen: 1. CB1-Aktivierung induziert Hunger und Essen 2. EC-System ist überaktiviert bei Fettleibigkeit Ergo: CB1-Blockade als vielverspechender therapeutischer Ansatz CB1-Blockade beeinflusst metabolische Prozesse in peripheren Geweben ! Das EC-System und die Adipozyten CB1-Blocker Rimonabant stimuliert die Adiponektin-Produktion in Adipozyten Bensaid M et al. Mol Pharm 2003;63:908–914 • Adiponektin: Fettgewebe-spezifisches, im Blut zirkulierendes Protein (= Adipokin) • Zentraler Regulator des Fett- und Zuckerstoffwechsels Erhöhte Adiponektin-Mengen: bessere Insulinsensitivität, hemmt Atherogenese 3. Blockade des CB1-Rezeptors bei kardiometablischem Risiko Effekte einer Überaktivität des EC-Systems Übermaß an Nahrung → Fettleibigkeit Überaktivität des EC-Systems Multiple Wirkorte Adipozyten, Leber, GI-Trakt Fettakkumulation, Hunger Insulinresistanz Ruheglukose Adiponektin HDL-C Triglyceride Nucleus accumbens Motivation zu essen Hypothalamus Appetit Erhöhte Nahrungszufuhr Multiple Wirkorte und Effekte der CB1-Blockade Wirkort Mechanismen Behandelt Nucleus Accumbens Hypothalamus Essen Körpergewicht Intra-abdominale Adipositas Adipozyten Futile cycles Lipolyse Adiponektin Leber Lipogenese Dyslipidemie Insulinresistenz Gastrointestinal-Trakt Sättigungssignale Körpergewicht Intra-abdominale Adipositas Muskeln Glucoseaufnahme Energieverbrauch Insulinresistenz Di Marzo et al 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005; Jbilo et al 2005 Körpergewicht Dyslipidemie Insulinresistanz Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Unter www.ddg-saar.de steht der Vortrag zum Download bereit