Placebo

ACE-Hemmer und ARB:
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis
zur terminalen Herzinsuffizienz
Claudia Dornaus
Consensus Meeting 22.01.2011
ACE-Hemmer und ARB
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz
• Epidemiologische Daten, Problem HI
• Pathophysiologie RAS-System, RAS-Blockade
• Kardiovaskuläres Kontinuum - Stadienmodell HI
• Klinische Studien von High-Risk bis Terminale HI
• Leitlininempfehlungen – sicherer Einsatz
• Take Home Message
Epidemiologie Herzinsuffizienz
• Prävalenz
• 45 – 55a
1 – 2%
• 65 – 75a
2 – 5%
• > 80a ~ 10%
• Inzidenz (U.S.)
• 1 – 5 Neuerkrankungen/
1000 pro Jahr
• Entwicklung (U.S.)
• Mortalität
• 5 Jahre > 60%
Heart 2000; 83: 596-602; J Intern Med. 1995; 237:135-141; The Lancet 1997; 350: 829-833
Redfield M (Editorial) NEJM 2002; 347 (18): 1442-1444
HI - Problemstellung
ACE-Hemmer und ARB:
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis
zur terminalen Herzinsuffizienz
• In A Einweisungsdiagnose Nr.1 bei > 75a
• Hohe Gesamtmortalität – 50% der
Patienten versterben innerhalb von 4a
• 1 Jahresmortalität NYHA IV >50%
• Hohe Rehospitalisierungsrate - 40%
innerhalb eines Jahres
• Niedrige QOL
• Hohe Kosten
Burns RB, et al. J Am Geriatr Soc 1997; 45: 276-80; Juenger J, et al. Heart 2002; 87: 235-41; Stewart S, et al. Eur J Heart Fail 2002; 4: 361-71
RENIN – ANGIOTENSIN – SYSTEMS + HEMMUNG
Angiotensinogen
Kininogen
Kalikrein
Non-ACE Pathway
(Chymase, …)
Renin
Bradykinin
Angiotensin I
ACE
(Kininase II)
Angiotensin II
N
O
Kininase I
Inaktive
Fragmente
Angiotensin Rezeptoren
AT1
AT2
Gradman AH et al. JACC 2008;51:519-528 modifiziert
Via AT1 + AT2 Rezeptor vermittelte Effekte
Angiotensin II
AT11
AT
•
•
•
•
•
•
•
•
ALDOSTERONFREISETZUNG
VASOKONSTRIKTION - SMC
SYMPATHIKUSAKTIVIERUNG
AKTIVIERUNG DER EXPRESSION
VON GROWTHFAKTOREN
BEEINFLUSSUNG D.MIGRATION
UND PROLIFERATION D.SMC
FÖRDERUNG DER ADHÄSION VON
MONOZYTEN AN DAS ENDOTHEL
STEIGERUNG DER SYNTHESE VON
PAI-1 UND DER
THROMBOZYTENAGGREGATION
•
•
•
•
•
AT2
ANTIPROLIFERATIV (Hemmung
zellulärer Wachstumsprozesse)
INDUKTION von
ZELLDIFFERENZIERUNG
INDUKTION von APOPTOSE
ANGIOGENESE ?
DILATATION DER HIRNARTERIEN
?
ANDERE ?
Kardiovaskuläres Kontinuum
ACE-Hemmer und ARB:
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis
zur terminalen Herzinsuffizienz
Myocardial
infarction
Coronary
thrombosis
Myocardial
ischaemia
Stroke
Arrhythmia &
loss of muscle
Silent
Angina
Hibernation
Sudden death
Remodelling
Ventricular
dilatation
CAD
Atherosclerosis
LVH
Risk factors
(CHOL, BP a , DM, smoking)
Congestive
heart failure
Endstage
heart
disease
Modifiziert nach Dzau F, Braunwald E Am Heart J 1991; 121: 1244-1263
HI - Stadien ACC/AHA
ACE-Hemmer und ARB:
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis
zur terminalen Herzinsuffizienz
Richtlinien zur Evaluierung der chronischen HI im Erwachsenenalter
Stadium A
Hohes Risoko für HI wg. vorliegender RF (RR, Arteriosklerose, DM,
Adipositas, Met. Syndrom, FHxCM od. Kardiotoxine). Keine strukturellen
Herzveränderungen. Keine Zeichen od. Symptome einer Herzinsuffizienz.
Stadium B
Hohes Risiko für HI wg. Herzstruktur- und –formveränderungen (Z. n. MI
LV Remodeling inkl. LVH u. niedrige EF, Asympt. Klappenerkrankung).
Keine Zeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz.
Stadium C
Strukturelle Herzveränderungen. Vorliegen von zurückliegenden
oder aktuellen Symptomen einer HI (Kurzatmigkeit, Ödeme usw.)
Stadium D
Fortgeschrittene strukturelle Herzveränderungen. Refraktäres
Herzversagen.
Hunt SA et al. Circulation 2005; 112: 1825-1852
Heart failure development: Population-atttributable risk
Prevalence Attributable
(%)
risk (%)
60
39
62
59
10
34
3
13
11
5
9
6
8
6
5
12
4
4
3
5
5
7
8
8
Hypertension
MI
Angina pectoris
Diabetes
LVH
Valvular disease
male
female
1
1.5
3.0
4.5
Hazard Ratio
7.5
Levy et al JAMA 1996; 275: 1557-62
Blutdruck und Herzinsuffizienz
Framingham-Studie (30 Jahre)
Jährliche Inzidenz/1000
25
20
Alter (Jahre)
45-54
55-64
65-74
75-84
15
10
5
0
<120
120-139
140-159
160-197
Systolischer Blutdruck (mmHg)
180-300
Effekte antihypertensiver Therapie
Heart
failure
Fatal/Nonfatal Fatal/Nonfatal
stroke
CHD
Vascular
deaths
0
-16%
-10
-21%
-20
-30
-38%
-40
-52%
-50
Risk reduction (%)
5 mm Hg SBD Reduktion
Moser & Herbert J Am Coll Cardiol 1996; Collins R et al Lancet 1990;
ca. 20% RR CVE
BPLTTC J Hypertens 2007
Effect of antihypertensive therapy on all CVE:
Comparison of more or less intensive BP control
Stroke
Coronary heart disease
Heart failure
Major CV events
CV death
Total mortality
More intensive
BP control better
0.5
Less intensive
BP control better
1.0
1.25
Relative risk (95% CIs)
BPLTTC Lancet 2003
Hypertonie-HI
ACEH / ARB
•
Senkung SBP u. DBD reduziert CVE –Risiko-HI; Optimale RR-Ko
bis 50% ↓ (HYVET RR HI 64%)
•
Blutdrucksenkung entsprechend Leitlinien-Begleiterkrankungen
•
Diuretika, ACEI/ARB und ß-Blocker effektiv
•
CCB + αB weniger effektiv /negativ in Hinblick auf fHI + HI-Hosp.
•
Neuere Daten: CCB in Kombination mit ACEI (ACCOMPLISH) pos.
•
ACEI und ß-Blocker als Monotherapie in bisherigen Studien keine
Überlegenheit in Bezug auf CV-Endpunkte
•
ACEI, ARB bei Hochrisiko-Pat. mit DM od. anderen CV-Kompl.
signif. RR-HI od. new-onset DM
(CAPPP, HOPE, ALLHAT, CHARM, VALUE, Jikei-Heart)
BPLTTC Lancet 2003;362:1527-35; BPLTTC J Hypertens 2007;25:951-958; HYVET N Engl J Med 2008;358:1887-98;
ALLHAT JAMA 2002;288:2981-2997; ACCOMPLISH N Engl J Med 2008;359:2417-28; CAPPP Lancet 1999;353:611-16;
HOPE NEJM 2000;342:145-53; CHARM Lancet 2003;362:759-66; VALUE Lancet 2004; JIKEI-Heart Lancet 2007; 369: 1431-39
HOPE - Ramipril
Studien Design: Randomisiert doppelblind Ramipril (10mg/d, n=4645) od. Placebo (n=4652);
Pat. 55a; hohes Risiko für CVE [ Gefäßerkrankung (MI >4Wo), od. DM mit mind. 1RF*) ] aber ohne LVD
od. HI.
2. Arm: Vitamin E (n=4761) od. Placebo (n=4780).
Primärer komb. Endpunkt: MI, CV-Tod, od. Insult im mFU 4.5 a.
Sek. Endpunkte: Gasamtmortalität, Hospitalisierung wg. HI od. AP, diabet. Kompl. + CV-Revasc.
CV Tod, MI, od. Insult
RR 0.78, p < 0.001
20
CV Tod
RR 0.74, p < 0.001
10
17,8
8,1
8
15
14,0
6,1
%
ERGEBNIS:
•Primärer Endpunkt ↓ signif. Ramipril vs.
Placebo (Figure), ebenso RR jeder einzelnen
Komponente für sich, z. B.: CV-Tod (Figure)
•Sekundäre Endpunkte ↓ signif. Ramipril vs.
Placebo
6
10
4
5
MIKRO-HOPE (Subgruppe DM + Proteinurie)
•Sekundärer Endpunkt Nephropathie ↓ signif.
Ramipril vs. Placebo: RRR 24%
2
0
0
Ramipril
Placebo
* Hypertonie, Rauchen, Hypercholesterinämie, Mikroalbuminurie
NEJM 2000; 342: 145-53
HOPE- Heart Outcomes Prevention Evaluation study
Ergebnisse:
Sekundäre Endpunkte + andere
25
16% RR
p<0.001
20
Ramipril
Placebo
18,6
% with an event
16
23% RR
p<0.001
15
11,7
16% RR
p=0.03
10
7,4
6,2
9,2
13% RR
p=0.19
32% RR
p=0.002
5,3
5
3,3
3,8
3,7
0
Revaskularisation
DM
Komplikationen
HI
Hospitalisierung
N Engl J Med 2000; 342: 145-53
Herzinsuffizienz
DM
Neu Manifestation
ONTARGET
Studien Design: randomisiert, doppelblind (n=25,620) vgl. Monotherapie (Non-Inferiority) mit Komb.Th.
Pat. > 55a (m: 66.4) ohne HI aber mit KHK (MI >4Wo), HTN, Insult, TIA, PAVK od. DM mit 1
Endorganschaden.
Randomisierung in ACEI =Ramipril 10mg/d, ARB =Telmesartan 80mg/d od. Kombinationtherapie.
Primär komb. Endpunkt: CV-Tod, MI, Insult od. Hospitalisierung wg. HI im mFU 56 Mo
Sekundäre Endpunkte: CV-Tod, MI, Insult
CV-Tod, MI, HI od. Insult
20
Ergebnis
•Telmisartan erfüllte die Non-Inferiority- Kriterien
16,5
16,7
16,3
15
%
•Die Kombination war der RamiprilMonotherapie nicht überlegen
• Größere Inzidenz von Hypotonie in der
Kombinations- und im Vergl. zur Ramiprilgruppe
10
•Größere Inzidenz
Nierenfunktionsverschlechterung in
Kombigruppe
5
0
Ramipril
Telmisartan
Ramipril +
Telmisartan
NEJM 2008, 358: 157-59
EUROPA - Perindopril
Studien Design: Randomisiert doppelblind Perindopril (8mg/d, n=6110) od. Placebo (n=6108)
Pat. 18a mit nachgewiesener KHK, keine geplante Revask., keine HI
Primärer komb. Endpunkt: CV-Mortalität, nicht. tödlicher MI +AP, RCD im mFU von 4.5 a.
Sekundäre Endpunkte: Gasamtmortalität + nicht tödlicher MI +AP +RCD; Hospitalisierung wg. HI;
Revaskularisierung (PCI/ACBP); Insult
CV Tod, nf MI, AP, SCD
RRR 20%, p = 0.0003
HI Hospitalisierung
RRR 39% p = 0.002
9,9
10
5
8,0
8
%
4
%
6
3
4
2
2
1
0
0
1,7
1,0
Perindopril
Placebo
Lancet 2003; 362: 782-88
LIFE –Losartan
Intervention For Endpoint Reduction
Studien Design: Doppelblind, double-dummy, randomisiert Losartan (50mg/d, n=4605) od. Atenolol
(50mg/d, n=4588); Pat. 55-80a; Hypertonie vor- od. unbehandelt (160-200/90-115mmHg) mit LVH (EKG).
Primärer komb. Endpunkt: CV-Mortalität, Insult und MI mFU von 4.8 a.
Sekundäre Endpunkte: Gesamtmortalität, Hospitalisierung wg. AP od. HI, Revaskularisation, SCD,
Diabetesneuerkrankung
Anteil an Patienten mit erstem Ereignis (%)
16
Ergebnis
Kombination aus KV-Tod, Schlaganfall und MI
14
Atenolol
12
10
Losartan
8
6
4
Angepaßte Risikoreduktion
13.0%, p=0.021
Nicht angepaßte Risikoreduktion 14.6%, p=0.009
2
0
Studienmonate
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Lancet 2002; 359: 995-1003;
•Losartan reduzierte f + nf Insult
signif. um 25% p=0.001
•Losartan effektivere Reduktion LVH
•Losartan signif. weniger
Diabetesneuerkrankungen 25%
p=0.001
•Vergleichbare RR-Reduktion in bd.
Gruppen
•Signif. weniger Therapieabbrüche
mit Losartan
DM, Nephropathie
ACEH / ARB
1. DM Hauptrisikofaktor f. CVD und Entstehung von HI
2. Neben der Blutzuckereinstellung ist eine effiziente Blutdrucksenkung
(<150/85mmHg) entscheidend → RR MI + HI
3. Intensive Blutzuckerkontrolle (BZ<108mg/dl, HbA1c <6,5%) ist einer
konventionellen Behandlung (BZ<270mg/dl) bei DM 2 in Hinblick auf
RR CVE inkl. HI-Inzidenz nicht überlegen
4. ACEI u. ARB bei Intoleranz verhindern bei „high-risk“ Pat. EOD u. das
Auftreten von klinischen Ereignissen auch in Abwesenheit einer
Hypertonie
5. ARB bei DM u. Nephropathie od. LVH → Inzidenz der Hosp. wg. HI↓ und
Nierenfunktion↑
6. ACEI u. ARB bei Intoleranz → New onset DM ↓
1) Framingham JAMA 1996;275: 1557-62 2) UKPDS 39 BMJ 1998; 317: 713-20 3) UKPDS 33 Lancet 1998; 352: 837-853 4a) HOPE NEJM 2000; 342:
145-53 4b) ONTARGET NEJM 2008; 358: 1547-59 5a) RENAAL NEJM 2001; 345: 861-9 5b) IDNT AnnIntMed 2003; 138:542-9 5c) The role of ARB in
DM2: review of renoprotection studies ClinTher 2001; 24: 1019-34 6) Metaanalyse Gillespie EL „The impact of ACEI or ARB on the developement of
new-onset type 2 diabetes.Diab Care 2005; 28: 2261-66
Vorhofflimmern
ACEH / ARB
„Upstream-Therapie“
1.
Hypertonie als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer
HI, als auch für die Entstehung von Vorhofflimmern.
2.
Verhinderung der Entstehung einer Myokardfibrose;
Beeinflussung d. elektrischen Remodelings + d. sympath.
Aktivität
3.
Subanalysen v. SOLVD, Val-HeFT, CHARM + TRACE → AF↓
4.
LIFE → Losartan → RR new-onset AF 33%
5.
Metaanalyse für ACEI/ARB → RR 19% AF
6.
ACEI oder ARB in Primärprophylaxe bei strukt. HKH
effektiv; dzt. keine Evidenz für Überlegenheit einer
Substanz
4) Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 712-9
5) Jibrini MB; Prevention of AF by way of abrogation of the RAS: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther. 2008; 15: 36-43
ACEI – Mortalitätsstudien HI
MORTALITÄT (%)
50
n 4228
No CHF symptoms
EF  35%
Placebo
40
SOLVD (Prevention)
N Engl J M 1992;327: 685
30
Enalapril
20
p = 0.30 n.s.
RRR CV-Mort. 12%
10
RR 20%
Tod od. HI-Hospitalisierung
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Monate
50
n 2569
NYHA II-III
EF  35%
40
SOLVD (Treatment)
Placebo
N Engl J M 1991;325: 293
30
RR 26%
Enalapril
HI-Hospitalisierung
20
p = 0.0036
RRR 16%
10
0
0
6
12
18
24
Monate
30
36
42
CONSENSUS I
Cumulative probality of death in patients with severe heart failure
RR 27%
Gesamtmortalität
Placebo
P<0.002
Enalapril
The Consensus Trial Study Group* . N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
ARB – HI-STUDIEN
NYHA II-IV
EF <40%
Val-Heft
Kombinierter Endpunkt aus Mortalität
und Morbidität
CHARM – Low EF
(Alternative+Added)
Gesamtmortalität
Valsartan
RR 13,3%
P = 0,009
Placebo
Placebo
RR 33%
P=<0,001
Candesartan
RR 12%
P=0,018
Cohn et al., N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1667-1675
Young JB et al, Circulation 2004;110: 2618-26
CHARM - Added
Kardiovask. Tod od. Hospitalisierung wg. HI
% 50
538 (42.3%)
Placebo
40
30
Candesartan
15% RRR
20
10
HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011
Adjusted HR 0.85, p=0.010
0
0
1
2
3
John J V McMurray LANCET 2003; 362: 767-71
3.5 Jahre
ACEH+ARB –
Komb. RAS Blockade
1.
Pathophysiolog. Konzept – „ACE-Escape“ nach längerer ACEHTherapie „Normalisierung“ von AII; Komplette Blockade durch
Komb. mit ARB
2.
In bisherigen Studien (CHARM-added, Val-HeFT, VALIANT,
ONTARGET) kein Benefit Gesamtmortalität – neg. Effekte (K+↑,
Kr↑, RR↓)
3.
Positive Effekte auf Morbidität inkl. Rehospitalisierung wg. HI
4.
? Günstiger Effekt auf Remodeling (ValHeFT Echo Studie)
5.
Studien mit kleineren Zahlen lassen einen möglichen positiven
Effekt diabet. Nephropathie und anderen chron Glomerulopathien
durch Kombinationtherapie suspizieren.
1) Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966–972; 4) JACC 2002; 40:970-975 5) Thurman J.M. et al, Am J Med
2003;114:588-598; Mogensen C.E. et al, BMJ 2000;321:1440-1444
SAVE, AIRE, TRACE
Gesamtmortalität
% Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses
0.4
0.35
0.3
Placebo
0.25
ACE-H
0.2
0.15
Placebo: 866/2971 (29.1%)
0.1
ACE-H: 702/2995 (23.4%)
0.05
Jahre
0
OR: 0.74 (0.66–0.83)
0
1
2
3
4
ACE-H
2995
2250
1617
892
223
Placebo
2971
2184
1521
853
138
Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581
Myokardinfarkt
•
ACEH / ARB
SAVE, AIRE, TRACE
-die langfristige Gabe nach MI mit LVD +/od. HI führte zu
einer langfristigen RR von:
Wiederaufnahme wg. HI; Reinfarktrate und Komb. von Tod/MI
od. Wiederaufnahme wg. HI
•
VALIANT
-bei ACEH-Unverträglichkeit ist Valsartan dem ACEH Captopril
nicht unterlegen
1) Flather MD, et al. METAANALYSE Lancet. 2000;355:1575–1581; 2) Pfeffer MA, et al. VALIANT NEJM 2003; 349: 1893-1906
HFPEF
ACEH / ARB
• Weder für ACEH, noch ARB bislang positive
Mortalitätsstudien
• Candesartan → Trend CV-Tod↓ u.Hospitalisierungen
wg. HI↓ (gemäß Berichten der Prüfärzte)
• Therapie der Grunderkrankung entscheidend –
adäquate Behandlung einer Art. Hypertonie u.
Myokardischämie; Frequenzkontrolle; . . . . . . . . .
• Als Antihypertensiva der 1. Wahl sollen ACEH
und/oder ARB erwogen werden
PEP-CHF Eur Heart J 2006;27:2338-45; CHARM Preserved Lancet 2003;362:777-81;
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008
RAAS-Blockade
ACEH / ARB
•
•
•
•
•
•
•
•
Bluthochdruck ↓ → CV-Erkrankungen ↓
Linksherzinsuffizienz → Symptome ↓, Mortalität ↓
LVH ↓
Prävention des Remodelings nach Myokardinfarkt
Neumanifestatation des Diabetes mellitus ↓
Progression der Niereninsuffizienz ↓
Neuauftreten von Vorhofflimmern ↓
Mortalität ↓
ACE-Hemmer
1.
Bei Hochrisikopatienten ohne strukturelle HKH
2.
Therapie der 1. Wahl bei sympt. und asymptomatischen
Patienten mit reduzierter systolischer LV-Funktion ≤ 40%
3.
Nach Myokardinfarkt mit HI od. LV-Dysfunktion
4.
Bei Flüssigeitsretention + Diuretikum
5.
ACEH sollen zu den in den Letalitätsstudien verwendeten
hohen Dosierungen gesteigert werden
•
Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Trandolapril,
Perindopril
KI ACEI:
Kr 2,5mg/dl, K+ >5,0mmol/l, Angioödem, bds. NAST, schwere
Aortenklappenstenose
Angiotensin Rezeptor Blocker
ARB
1. – 5. als Alternative bei ACEH-Intoleranz
6.
Bei syst. HI (LVEF ≤40%, NYHA II-IV) und persistierenden
Symptomen trotz optimaler ACEH- + Betablockertherapie,
wenn kein Aldosteronantagonist gegeben wird.
•
Candesartan, Valsartan
KI ARB:
Kr 2,5mg/dl, K+ >5,0mmol/l, bds. NAST,schwere Aortenklappenstenose,
gleichzeitige Therapie mit ACEI + AA
ACC/AHA Guidelines Circulation 2009; 119: e391-e479; ESC Guidelines dg. + treatment of acute and chronic heart failure 2008
ACE-Hemmer / ARB
ACE-Hemmer und ARB:
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis
zur terminalen Herzinsuffizienz
Empfohlenes Vorgehen f. sicheren Einsatz
• Diuretikabedarf und Dosis überprüfen
• Exzessive Diurese vermeiden
• 1. Dosis abends
• Langsame Steigerung – Einnahmeplan erstellen
• Verschlechterung Nierenfunktionsparameter –
Dosisreduktion; Therapieabbruch
• Kaliumsparende Diuretika vermeiden
• Cave NSAR‘s
• Kontrolle RR, Nierenfunktion, Elektrolyte nach 1-2
Wochen/3 Monate/6 Monate
ESC Guidelines f. the diagnosis a. treatment of CHF EHJ 2005; 26:1115-1140
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008
Take Home Message
ACE-Hemmer und ARB:
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis
zur terminalen Herzinsuffizienz
• ACEH od. ARB bei Intoleranz schon beim
asymptomatischen Hoch-Risikopatienten, sofern
keine KI
• ACEH od. ARB bei Intoleranz in allen Stadien der
HI inkl. nach MI
• Hohe Zieldosis anstreben
• Geringe NW-Rate – gute Therapieadhärenz
• Kombination ACEH+ARB nur unter strenger
Observanz
ACE-Hemmer und ARB:
Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis
zur terminalen Herzinsuffizienz
Danke für Ihre
Aufmerksamkeit
!
Consensus Meeting der AG Herzinsuffizienz 22.01.2011