PowerPoint-Präsentation

Academia neurologica
Plau am See
Prof. Dr. Dr. Wilhelm Kirch
Arzneimitteltherapie in
Schwangerschaft und Stillzeit
Prof. Dr. Dr. W. Kirch
Institut für Klinische Pharmakologie
Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Arzneimittel in der Schwangerschaft
1. Befruchtungs- und Nidationsphase
(Tag 1 bis 16 der Schwangerschaft)
2. Organogenese: Tag 17 bis 55
3. Wachstum und Entwicklung: > Tag 56
Zu 1.: Befruchtung und Nidation (Tag 1 bis 16)
•
•
Arzneimitteleffekte führen meist zum unbemerkten
Schwangerschaftsabbruch.
Zu Pharmaka, die dies beim Menschen verursachen,
ist kaum etwas bekannt.
Zu 2.: Organogenese (Tag 17 bis 55)
•
Hohe teratogene Sensitivität des Embryos (Missbildungen).
•
Schwere Missbildungen treten in 1 bis 2 % aller Babys auf.
Deshalb Pharmakon als Ursache nur
bei häufigen
Deformitäten wahrscheinlich.
•
Teratogenität beim Menschen schwer aus dem Tierversuch
vorhersagbar, z.B. Contergan nicht teratogen bei Maus
und Ratte.
Zu 2.: Kommentar zu Arzneimittel und Organogenese
•
In diesem Zeitraum wissen Frauen meist noch nichts von der
Schwangerschaft.
•
Wenige Pharmaka sind bekanntermaßen teratogen, aber viele
dürften es unter bestimmten Umständen sein.
•
Deshalb bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption:
strenge Indikationsstellung bzw. Nutzen-/Risiko-Abwägung bei
der Arzneimittelverschreibung.
Zu 2.: Bekanntermaßen teratogene Arzneimittel *
Pharmakon
Missbildungen
Phenytoin
kraniofazial
Extremitäten
Carbamazepin
kraniofazial
Extremitäten
Primidon
Gesicht
Herzklappen
Valproat
neurologische Missbildungen
Retinol
ZNS-Schäden
Lithium
Herzklappenfehler
Stilbestrol
Vaginalkarzinom
Danazol
Virilisierung des Föten
Phenprocoumon
multiple Defekte, Chondrodysplasie
* Allenfalls in 5 bis 10 % der Behandlungsfälle Missbildungen.
The Safety of Metoclopramide Use
in the First Trimester of Pregnancy
Ilan Matok, M.Sc.Pharm., Rafael Gorodischer, M.D., Gideon Koren, M.D.,
Eyal Sheiner, M.D., Ph.D., Arnon Wiznitzer, M.D., and Amalia Levy, M.P.H., Ph.D.
Exposure to metoclopramide in the first trimester was ot associated
with significantly increased risks of any of several adverse
outcomes. These findings provide reassurance regarding the safety
of metoclopramide for the fetus when the drug is given to women
to relieve nausea and vomiting during pregnancy.
N Engl J Med 360; 24 NEJM.ORG June 11, 2009
The Safety of H2-Blockers Use During Pregnancy
Ilan Matok MSc Pharm, Rafael Gorodischer , MD et al.
Exposure to H2-blockers was not associated with
increased perinatal mortality, premature delivery,
low birth weight, or low Apgar scores.
Journal of Clinical Pharmacology 50 : 81 – 87 (2010)
Use of PPIs
in First Trimester
Subgroup of Birth
Defects
No. of Cases
Exposed
Prevalence
Odds Ration (95% CI)
Use of PPIs
in Second and Third Trimester
Subgroup of Birth
Defects
No. of Cases
Exposed
Prevalence
Odds Ration (95% CI)
Associations between the Use of Proton-Pump Inhibitors (PPIs) during Pregnancy and Subgroups of Major Birth Defects.
N Engl Med 363; 2114-2123 (2010)
Zu 3.: Wachstum und Entwicklung > Tag 56
•
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•
•
Körperstrukturen und Organe sind ausgebildet.
In dieser Phase: Thyreostatika  Placentatransfer  fetale
Hypothyreose.
Tetrazykline hemmen Knochenwachstum und Zahnschmelzbildung.
Medikamente mit Abhängigkeitspotenial wie Benzodiazepine oder
Opioide können zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen
führen.
Arzneimittel am Ende der Schwangerschaft
•
ASS  Blutungen beim Neugeborenen.
•
Indomethacin (evtl. auch hochdosiertes ASS)  vorzeitiger
Verschluss des Ductus arteriosus  pulmonale Hypertonie.
•
ZNS-Pharmaka wie Opioide, Benzodiazepine  Hypotension,
Atemdepression, Hypothermie beim Neugeborenen.
Häufigere Erkrankungen in der Schwangerschaft (1)
•
Bakterielle Infektionen (schwere Infektionen selten):
Penicilline, Cephalosporine, Erythromycin Mittel der Wahl.
INH und Ethambutol sicher bei der Tuberkulosetherapie.
•
Diabetes mellitus (zweifach erhöhte perinatale Mortalität).
Insuline sicher, keine oralen Antidiabetika geben. Insulinbedarf steigt häufig in der 15. bis 30. SSW.
Häufigere Erkrankungen in der Schwangerschaft (2)
•
Asthma bronchiale (erhöhte perinatale Mortalität): Theophylline.
•
Epilepsie (Missbildungen bei 6% der Kinder epileptischer Mütter):
Alle Antiepileptika sind fetotoxisch, möglichst Monotherapie, Dosis 
•
•
Arterielle Hypertonie: -Methyldopa, Metoprolol, Atenolol sicher.
Eventuell Hydralazin.
Hyperthyreose: Betablocker (symptomatisch), partielle Thyreoidektomie, zur Not: Carbimazol (Cave: neonatale Hypothyreose)
Einsatz von Antibiotika in der Schwangerschaft (1)
•
Infektionen als ernsthafte Komplikation in der Schwangerschaft.
•
Fast alle Antibiotika sind placentagängig und erreichen im
Feten ähnliche Konzentrationen wie im mütterlichen Gewebe.
•
Bei seltenen Infektionskrankheiten oder multiresistenten
Keimen müssen u. U. potentiell für den Feten schädliche
Antiinfektiva eingesetzt werden.
Einsatz von Antibiotika in der Schwangerschaft (2)
Penicilline
•
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Antibiotika der Wahl
cave: Penicillinallergie der Mutter
keine Unterschiede der einzelnen Derivate bzgl. Verträglichkeit in der
Schwangerschaft
oral: Amoxicillin, Ampicillin, Acidocillin, Bacampicillin, Cloxacillin,
Dicloxallin, Flucloxacillin, Oxacillin, Penicillin V, Propicillin
i.v.: Ampicillin, Azlocillin, Mazlocillin, Penicillin G, Piperacillin
i.m.: Penicillin G
Cephalosporine
•
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Antibiotika der Wahl, Vorrang haben länger gebräuchliche Derivate
oral: Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin
parenteral: Cefamandol, Cefazolin, Cefoxitin, Cefotaxim, Cefsulodin
Einsatz von Antibiotika in der Schwangerschaft (3)
Makrolide
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Erythromycin (oral/parenteral): Antibiotikum der Wahl; Alternative bei
Penicillinallergie
Erythromycinestolat: nicht im zweiten und dritten Trimenon
(lebertoxisch?)
Antibiotika der zweiten Wahl: Azithromycin, Clarithromycin, Josamycin,
Roxithromycin
Toxoplasmose in der ersten Schwangeschaftshälfte: Spiramycin (oral)
Lincomycine
•
•
•
Nur bei Versagen von Penicillinen, Cephalosporinen, Erythromycin
(z.B. Infektion mit Bacteroides fragilis oder anderen Anaerobiern)
cave: pseudomembranöse Kolitis
oral/parenteral: Clindamycin, Lincomycin
Stillzeit (1)
•
Fast alle Pharmaka sind in der Muttermilch nachweisbar.
•
Meist in klinisch insignifikanten Konzentrationen.
•
Jedoch sollten Sulfonamide, Chloramphenicol, INH, Tetrazykline, Benzodiazepine, Lithium, Thyreostatika und Zytostatika nicht verabreicht werden.
Stillzeit (2)
Demgegenüber
können
Penicilline,
Cephalosporine,
Theophyllin, Salbutamol (Inhaler) Prednison, Valproinsäure,
Carbamazepin,
Phenytoin,
Betablocker,
-Methyldopa,
Hydralazin, Heparin, trizyklische Antidepressiva, Haloperidol
gegeben werden.
Einsatz von Antibiotika in der Stillzeit (1)
Unter der AB-Behandlung der Mutter erhält das Kind i.d.R.
< 1% der gewichtsbezogenen therapeutischen Dosis
Risiken
• Beeinflussung der Darmflora (als Folge evtl. Durchfall).
• Beeinflussung bakteriologischer Untersuchungen, die im
Falle einer Erkrankung des Säuglings erforderlich werden
könnten.
• Entwicklung resistenter Keime.
• Sensibilisierung.
Einsatz von Antibiotika in der Stillzeit (2)
Penicilline und Cephalosporine
• Antibiotika der Wahl
• Vorrang haben länger gebräuchliche Substanzen
Makrolide
• Erythromycin: Antibiotikum der Wahl
• bei Versagen von Erythromycin: Azithromycin, Clarithromycin, Josamycin,
Roxythromycin, Spiramycin
• Vorsicht bei Ikterus des Neugeborenen
Clindamycin
• bei Versagen von Erythromycin
Lokalanästhetika in Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Stillzeit
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placentagängig
bisher keine teratogenen Effekte
beobachtet
dürfen auch in SS zur Infiltrations- und
Leitungsanästhesie eingesetzt werden
(gilt auch für Präparate mit Adrenalinzusatz)
zu bevorzugen:
- Präparate, die rasch inaktiviert werden:
z.B. Procain
- Präparate mit hoher Proteinbindung:
z.B. Bupivacain, Etidocain oder Articain
zu meiden:
- Prilocain (wegen vergleichsweise
höherem Risiko der
Methämoglobinbildung
•
treten in Muttermilch über (bei hoher
Eiweißbindung in geringerem Ausmaß)
möglich bei üblicher Anwendung, z.B. im
Rahmen einer Zahnarztbehandlung (gilt
auch für Präparate mit Adrenalinzusatz)
•
die meisten Erfahrungen bestehen mit:
- Lidocain
- Bupivacain
- Articain
•
zu meiden:
- Prilocain
(Methämoglobinbildner in stärkerem
Ausmaß als andere Lokalanästhetika)
NSAR in Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
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Empfohlene
Medikamente:
Ibuprofen,
Diclofenac, Indometacin.
Bis 28. SSW: Verwendung der o.g.
Medikamente.
Ab 28. SSW: relativ kontraindiziert, da
Tokolyse und vorzeitiger Verschluss des
Ductus arteriosus (pulmonale Hypertonie)
möglich.
Bei Behandlung in dieser Zeit: regelmäßige
sonographische Kontrolle des fetalen
Kreislaufs,
Ausschluss
eines
Oligohydramnion.
Behandlung mit anderen Mitteln dieser
Gruppe: keine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch.
Alternativen für letztes Schwangerschaftsdrittel?
- gründliche Nutzen/Risiko- Abwägung;
schwere RA erfordert weiteren Einsatz
der Substanzen
- reine Schmerztherapie: Paracetamol
Stillzeit
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Entscheidungsgrundlagen:
M/P-Quotient,
Plasmaeiweißbindung,
Halbwertszeit,
Erfahrungen mit dem Präparat.
Mittel der Wahl: Ibuprofen, Flubiprofen.
Bei gelegentlicher Einnahme zulässig:
Azapropazon, Dicolfenac Flufenaminsäure.
Nicht
zu
empfehlen:
Acemetacin,
Etofenamat,
Indometacin,
Ketoprofen,
Lonazolac, Mefenaminsäure, Meloxicam,
Nabumeton,
Naproxen,
Nifluminsäure,
Piroxicam,
Proglumetacin,
Tenoxicam,
Tiaprofen.
Versehentliche
Einnahme
der
nicht
empfohlenen Mittel erfordert kein Abstillen,
Medikation sollte aber umgestellt werden.
Spezialfall: Epilepsie I
Spezialfall: Epilepsie II
• Anfallsfrequenz während der
Schwangerschaft
– 67 % unverändert
– 17 % Zunahme
– 16 % Abnahme
• epileptische Anfälle während der
Schwangerschaft
– Hypoxämie, Hyperkapnie
– Abnahme der fetalen Herzfrequenz
– fetale Blutungen, Frühaborte,
Totgeburten
• teratogene Effekte der Antiepileptika
entstehen nur bis zur 12. SSW
• Risiko von Fehlgeburten
– 1 - 2 % in Normalbevölkerung
– 3 - 9 % bei Frauen mit Epilepsie
– Monotherapien deutlich geringeres Risiko als
Kombinationstherapien
(46 % vs. 6 - 17 %)
– Missbildungsrate bei niedrig dosierter
Monotherapie: 3,7 %
– Missbildung für Frauen mit Epilepsie, ohne
Antiepileptikum: 3,5 %
 oberstes Ziel: Anfallsfreiheit
EURAP-Auswertung (2011)
Exponierte Kinder
Teratogenitätsrisiko
Valproinsäure
151
12 %
Carbamazepin
137
7,2 %
Lamotrigin
343
3,3 %
Levetiracetam
29
2,5 %
Spezialfall: Epilepsie III
v.a. Valproat + Lamotrigin
•
Europäisches Schwangerschaftsregister für Epileptikerinnen:
www.eurap.de
Studien-Ziele: 1. Teratogene Risiko von alten und neuen AED
2. Malformationsmuster und Dosiseffekte
3. Datenbank als Referenz für die Beratung
Spezialfall: Epilepsie IV
Lamotrigin
Valproinsäure
• Zunahme des Gesamtkörperwassers
und des Extrazellularwassers
• Medikamentenclearance ↑
• Serumkonzentration ↓
• Dosisanpassung sinnvoll – am
besten mit Vergleichsspiegel vor
Beginn der Schwangerschaft vom
selben Labor
• Auslöser des polyzystischen
Ovarsyndroms (Oligo- o.
Amenorrhoe, Hyperandrogenämie,
polyzystische Ovarien)
• Empfehlung: während des
1. Trimenons vermeiden bzw. wenn
unvermeidbar Tagesdosis unter
1.000 mg
• Ersteinstellung sollte bei Frauen
mit Kinderwunsch vermieden
werden
Spezialfall: Epilepsie V