(Powerpoint

Wirksamkeit und Sicherheit von
Atazanavir/r OD versus Lopinavir/r BID
bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten
CASTLE: 48-Wochen-Ergebnisse
J. M. Molina,1 J. Andrade-Villanueva,2 J. Echevarria,3 P. Chetchotisakd,4 J. Corral,5
N. David,6 M. Mancini,7 L. Percival,7 A. Thiry,7 D. McGrath 7
1Hopital
Saint-Louis, Paris, France; 2Hospital Civil De Guadalajara, Guadalajara, Mexico;
3Hospital Nacional Cayetano Heredia, Lima, Peru; 4Khonkaen University, Khonkaen, Thailand;
5Hospital Interzonal Gral. De Agudos Oscar Alende, Buenos Aires, Argentina; 6Brooklyn Medical Centre,
Western Cape, South Africa; 7Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA
Molina et al., CROI 08, Presentation 37
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Studien-Design
Internationale, offene, randomisierte Multizenter-Studie über 96 Wochen
HIV RNA  5.000 K/ml, jede CD4-Zellzahl
Randomisiert n = 883
Stratifiziert : HIV RNA < 100.000 K/ml vs  100.000 K/ml;
Geographische Region
(1:1)
ATV/r 300/100 mg QD
(n = 440)
LPV/r 400/100 mg BID
(n = 443)
TDF/FTC 300/200 mg QD
TDF/FTC 300/200 mg QD
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Studien-Ziele
Primärer Endpunkt:
 Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 K/ml zu Woche 48
– Hauptanalyse: ITT-NC = F
– Weitere Analysen:
• ITT-TLOVR
• On-treatment-Virologic Response Observed Cases (OT-VROC)
Primäres Ziel:
 Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von ATV/r OD vs LPV/r BID
– ∆ -10%, ATV/r-LPV/r
Sekundäre Endpunkte:
 Immunologisches Ansprechen
 Sicherheit und Verträglichkeit
 Veränderunge Nüchtern-Lipide
 Resistenz
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Patienten Charakteristika
ATV/r
(n = 440)
LPV/r
(n = 443)
34 (19-72)
36 (19-71)
138 (31)
139 (31)
19 (4)
24 (5)
5.01 (2.60-5.88)
4.96 (3.32-5.88)
225 (51)
208 (47)
205 (2-794)
204 (4-810)
CD4 <50 Zellen/mm3, n (%)
58 (13)
48 (11)
Hepatitis B und/oder C Koinfektion,
n (%)
61 (14)
51 (12)
Alter, median (min-max)
Weiblich, n (%)
CDC Klasse C AIDS, n (%)
HIV RNA log10 K/ml, median (min-max)
HIV RNA ≥ 100.000 K/ml, n (%)
CD4 Zellen/mm3, median (min-max)
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Disposition
ATV/r
(n = 440)
n (%)
LPV/r
(n = 443)
n (%)
440
443
438 (99)
440 (99)
39 (9)
58 (13)
AEs
10 (2)
14 (3)
Tod
4 (<1)
4 (<1)
Keine Wirksamkeit
5 (1)
8 (2)
Lost to follow-up
6 (1)
6 (1)
Schlecht/nicht compliant
6 (1)
9 (2)
Einwilligung zurückgezogen
4 (<1)
13 (3)
Andere
4 (<1)
4 (<1)
Randomisiert
Behandelt
Abgebrochen vor Woche 48
(Schwangerschaft, Studienkriterien nicht mehr
erfüllt, andere)
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Primärer Endpunkt
Virologisches Ansprechen (ITT: NC = F)
ATV/r n = 440
100
LPV/r n = 443
Responder (%) (SE)
80
60
40
HIV RNA <50 K/ml: 78% ATV/r vs 76% LPV/r
20
Geschätzer Unterschied: 1,7 (95% CI, -3,8%, 7,1%)
0
BL
4
12
24
Wochen
36
48
ATV/r ist LPV/r nicht unterlegen (non-inferior)
Weitere Analysen:
ITT-TLOVR: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 78%, LPV/r 76%; 1,9 (-3.6, 7.4)
OT-VROC: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 84%, LPV/r 87%; -3,5 (-8.7, 1.8)
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Virologisches Ansprechen (ITT: NC = F)
in Abhängigkeit von Viruslast zu Baseline
100
HIV RNA <100.000 K/ml
Responder (%) < 50 K/ml
90
82%
80
HIV RNA ≥100.000 K/ml
81%
74% 72%
70
60
50
ATV/r
40
LPV/r
30
20
10
0
n=
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217
218
223
225
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Ansprechen in Abhängigkeit von CD4-Zahl bei
Baseline – Post Hoc Analyse
100
p = 0,51
p = 0,0085
90
Responder (%) < 50 K/ml
80
80%
78%
75% 76%
80% 78%
≥ 200 Zellen/mm3
69%
70
63%
100 ≤ 200 Zellen/mm3
60
50 ≤ 100 Zellen/mm3
50
< 50 Zellen/mm3
40
30
20
10
0
n=
ATV/r
222 106 45
58
LPV/r
228 134 29
48
P-values nach Cochran-Armitage Trend Test
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CD4 Mittlere Veränderung (Zellen/mm3)
CD4-Veränderung
ATV/r n = 440
250
LPV/r n = 443
200
150
100
Mittlerer Anstieg der CD4-Zellen/mm3:
203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r)
50
0
BL
4
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12
24
Wochen
36
48
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Unerwünschte Wirkungen – Zusammenfassung
ATV/r
n = 441
n (%)
LPV/r
n = 437
n (%)
Serious Adverse Events (SAEs)
51 (12)
42 (10)
Alle Grad 2-4 Therapie-assoziierten AEsa
115 (26)
129 (30)
Ikterus
16 (4)
0
Übelkeit
17 (4)
33 (8)
Diarrhoe
10 (2)
50 (11)
Exanthem
14 (3)
9 (2)
Grad 2-4 Therapieassoziierte AEs
 3%a,b
• Renal AEs aller Grade: 2% in beiden Armen
a bis
b
48 Wochen
Ausgenommen Laborabweichungen als AEs berichtet.
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Ausgewählte Laborabweichungen – Grad 3-4
ATV/r
n = 441
n (%)
LPV/r
n = 437
n (%)
146 (34)
1 (<1)
GPT (>5 × ULN)
8 (2)
6 (1)
GOT (>5 × ULN)
9 (2)
2 (<1)
Gesamtcholesterin (≥240 mg/dL)
30 (7)
77 (18)
Triglyceride (≥751 mg/dL)
2 (<1)
15 (4)
Hyperglykämie (≥251 mg/dL)
1 (<1)
1 (<1)
Gesamtbilirubin (>2,5 × ULN)
• Veränderung von Baseline zu Woche 48 Nierenfunktion:
– Mittleres Serum-Kreatinin: + 0,05 mg/dl ATV/r, + 0,02 mg/dL LPV/r
– Mediane berechnete Kreatinin-Clearance: 1% Abnahme in beiden Armen
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Lipide – Veränderung (%) von Baseline (LOCF)
Veränderung von Baseline (%)
60
T-Chol
HDL-Chol
NonHDL-Chol
50
TG
*
40
30
*
*
20
10
0
Differenz
geschätzt (%)
-9,5
ATV/r
•
LDL-Chol
-2,9
LPV/r
-3,8
-11,6
-25,2
* p < 0,0001
Bei 2% der Patienten ATV/r vs 7% LPV/r wurde im Lauf der Studie
eine lipidsenkende Therapie initiiert
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Fazit
 ATV/r OD ist bei therapienaiven Patienten in Kombination mit
TDF/FTC LPV/r BID nicht unterlegen
 ATV/r war bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung
virologisch hochwirksam
 Bei Regime waren im Allgemeinen gut verträglich mit einer
geringen Abbruchrate
– Ikterus und Hyperbilirubinämia waren unter ATV/r häufiger
– Übelkeit und Diarrhoe waren unter LPV/r häufiger
 ATV/r führte zu einem signifikant besseren Lipidprofil
(TC, TG, non-HDL) im Vergleich zur LPV/r
 ATV/r plus TDF/FTC ist eine geeignete Option für therapienaive
Patienten
Molina et al., CROI 08, Presentation 37
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