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Studientrends mit ACE Hemmern Wirksamkeit Behandlung nach Ereignissen Prävention von Ereignissen CONSENSUS 1 SOLVD AIRE SAVE TRACE vorher HOPE GISSI-3 PEACE ISIS-4 QUIET CONSENSUS 2 Administrative Zeit nach Ereignissen Diese Studien konnten keinen Erfolg nachweisen Benefits der ACE Hemmung SOLVD SAVE AIRE TRACE SOLVD (prev) HOPE ALLE KHK PATIENTEN Sekundäre Prävention von KHK Warum ACE Hemmung? ANGIOTENSINOGEN Renin KININOGEN + + Kallikrein Angiotensin I Bradykinin + ACE Angiotensin II + Desaktivierung B2 Rezeptor AT Rezeptoren Vasokonstriktion Zellproliferation CMF Learning Systems in 2000, “Courtesy CM Ferrario, MD” Endothelialzelle Vasodilation Wachstumshemmung Glatte Gefäßmuskel zelle Sekundäre Prävention von KHK Warum ACE Hemmung? BRADYKININ SYSTEM ANGIOTENSIN SYSTEM Kininogen Angiotensinogen Kallikrein Ang I Bradykinin Endothel Thromboaggregation Renin + + + ACE Ang II (Enzym) Prostaglandin NO Inaktive Peptide SMC Mitogenese Vasodilatation ACE Hemmer Wirkung Verstärkung der sympathischen Aktivität FGF PDGF Aldosteronfreisetzung Endotheliale Dysfunktion: Plaques im Frühstadium Permeabilitätssteigerung Eintritt von Leukozyten Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999; 340: 115-126 Leukozytenadhäsion Endotheliale Dysfunktion: Plaques im Spätstadium Migration glatter Muskelz. Lipidakkumulation Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115-126 EntPlättchenzündung aggregation Eintritt von Leukozyten ACE Hemmung zur sekundären Prävention von KHK Grundprinzip Antiarteriosklerotische Wirkung Reduktion von Plaquesrupturen Verbesserung der vaskulären endothelialen Funktion Verstärkte Fibrinolyse Modulation der neurohormonell induzierten arteriellen Vasokonstriktion Blutdrucksenkung Reduktion der LV Hypertrophie Angiotensin II Reduktion / Erhöhung von Bradykinin Hypothese Die vielfältigen Wege, durch die die ACE-Hemmung den arteriosklerotischen Prozess beeinflusst, lässt vermuten, dass diese bei allen Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) eine signifikante sekundäre Prävention ischämischer Ereignisse bewirkt. Perindopril: Gründe für die Auswahl für EUROPA Nachgewiesene 24-Stunden Wirksamkeit Hohe Affinität zu Gewebs-ACE Spezifische Erhöhung von Bradykinin Anti-ischämische Eigenschaften: Korrektur der koronaren endothelialen Dysfunktion Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien Normalisierung der fibrinolytischen Balance Anti-arteriosklerotischer Effekt Anti-ischämische Wirksamkeit Gute Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten (Herzinsuffizienz, Schlaganfall) Nachgewiesene 24-Stunden RR Kontrolle Peak Trough (6 Std. nach Gabe) RRsys RRdiast (24 Std. nach Gabe) RRsys 0 0 0,7 -1,8 -4,8 -4 -8,4 -9,2 -11,1 -12 Plazebo (n=58) RR Reduktion (mmHg) RR Reduktion (mmHg) -2,9 -8 RRdiast -4 -5,9 -7,9 -8 -11,2 -12 Perindopril 8 mg (n=58) -16 Myers MG. Can J Cardiol 1996; 12: 1191-1996 Plazebo (n=58) Perindopril 4 mg (n=57) Perindopril 8 mg (n=58) Perindopril 4 mg (n=57) -15,9 -4,7 -16 Hohe Affinität zu Gewebs-ACE bei KHK-Erkrankten Kontrolle ACE Up-Regulierung während des ischämischen Zustandes Perindopril Hemmung des endothelialen und adventitialen ACE Zhuo JL et al. Hypertension. 2002;39:634-638 Spezifische Erhöhung von Bradykinin Perindopril ACE-Hemmung und Erhöhung des Bradykininspiegels bei KHK-Patienten unter Perindoprilbehandlung Morishita T, Tsutsui M, Shimokawa H et al. Jpn J. Pharmacol. 2002 ;88 :101-107 Verbesserung der endothelialen Dysfunktion Perindopril Ghiadoni L. et al. Hypertension 2003;41:1281-1286 Korrektur endothelialen Dysfunktion Cold pressor test (CPT) Vasodilatation (%) normoton hyperton 10 +13% +12% 0 -8% -10 CPT Vasokonstriktion (%) Antony I, Lerebours G, Nitemberg A. Circulation.1996;94:3115-3122 4 mg Perindopril CPT *P<0.001 Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien P < 0.01 P < 0.05 NS 8 Arterielles Media/Lumen 6 Verhältnis (%) 4 7.94 5.96 5.82 Normotensiv Normotensiv n=25 Mittlerer RR (mmHg) Lumen (µm) 7.14 vorher nachher Perindopril n=13 6.79 vorher nachher Atenolol n=12 90 122 101** 126 98** 237 208 247*ii 222 208 vs vorher *P <0.05. **P <0.01 - vs Atenolol iiP < 0.01 Thybo NK, et al. Hypertension 1995; 25: 474-481 Normalisierung der Struktur von Widerstandsarterien Periarteriolare Kollagenschicht (m2) (Vv%) 800 600 Total Interstitial Collagen 8,0 p=0.04 558 270 6,0 p=0.04 5.5 3.8 22% 400 4.3 3.2 53% 4,0 260 173 200 2,0 0 0,0 n=14 Patienten Perindopril 4-8 mg/12 Monate Schwartzkopff B, et al. Hypertension 2000; 36: 220-225 Vor Behandlung Nach Behandlung Verbesserte Koronarreserve Koronarreserve *P = 0.001 n = 14 + 67%* Baseline 2.1 12 Monate Behandlung mit Perindopril 4 mg Schwartzkopff B et al. Hypertension. 2000;36:220-225. 3.5 Verstärkte Fibrinolyse Freisetzung von Tissue-type Plasminogen Aktivator (tPA) in der koronaren Zirkulation tPA Freisetzung (ng/min/100 mL) 700 Perindopril 4 mg/Tag 500 * ** Losartan 50 mg/Tag Kontrolle 300 Hypertoniepatienten (n=34) * P<0.05 vs Kontrolle ** P<0.05 vs Losartan 100 -100 0 0.2 0.6 Bradykinin (µg/min) Minai K et al. Japanese Circulation Journal. 2001;65(suppl I-A) 2.0 Antiartheriosklerotischer Effekt (A) Kontrolle (B) Diabetische apoE-defiziente Mäuse Candido R et al. Circulation. 2002;106:246-253. (C) Diabetische apoE-defiziente Mäuse behandelt mit 4 mg Perindopril Anti-ischämische Wirksamkeit BELASTUNGS-INDUZIERTE VENTRIKULÄRE SYSTOLISCHE DYSFUNKTION ST-SEGMENT DEPRESSION Veränderung ST-Segment (mm) Left ventricular motion score P < 0,05 6 - 42% 5 42% 2 3 1,5 2 1 1 0,5 0 0 3 Monate Perindopril Morishita T et al. Jpn J Pharmacol. 2002;88:100-107. P < 0,05 2,5 4 vorher - 39% 39 % vorher 3 Monate Perindopril Exzellente Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24 5 Zeit (Std) 0 Im Vergleich zu Enalapril und Captopril verursacht Perindopril keine first-dose Hypotonie -5 -10 -15 ** ** * -20 -30 * * * -25 n = 48 * P< 0.05 versus Plazebo * * * * Veränderungen des mittleren arteriellen Blutdrucks (mmHg) MacFadyen RJ, et al. Br Heart J 1991; 66: 206-211 *** * * Plazebo Perindopril 2 mg Captopril 6,25 mg Enalapril 2,5 mg Exzellente Verträglichkeit – auch bei fragilen Patienten Blutdruck (mmHg) Perindopril senkt den RR während die zerebrale Durchblutung erhalten bleibt Perindopril Plazebo Zeit nach der Einnahme Dyker AG, Grosset DG, Lees KR. Stroke. 1997;28:580-583. Studienziel Ziel der Studie war die Untersuchung, ob die Langzeitgabe des ACE-Hemmers Perindopril (COVERSUM) - zusätzlich zur state of the art Standardtherapie zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Niedrigrisiko-Patienten mit nachgewiesener KHK führt. Studienendpunkte .Primärer Endpunkt CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand .Sekundäre Endpunkte Gesamtmortalität + nicht tödl. MI + Angina Pectoris + Herzstillstand Herzinsuffizienz Revaskularisierung (PCI/CABG) Schlaganfall Studien-Design Perindopril 8 mg 1x täglich Perindopril 4 mg 8 mg Plazebo -1 -1/2 0 12 24 36 Randomisierung Run-in Periode Follow-up 48 60 Monate Patientenauswahlkriterien Männlich oder weiblich > 18 Jahre alt Nachgewiesene koronare Herzkrankheit (=KHK) Keine geplante Revaskularisierung Keine klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz Nachgewiesene KHK Vorangegangener MI > 3 Monate PCI / CABG > 6 Monate Angiographischer Nachweis einer KHK ( 70% Stenose mindestens einer Koronararterie) Männliche Angina pectoris Patienten: positiver Belastungs- oder Stresstest Baseline Charakteristika Patienten Rekrutierung Einschluss 13.655 Nicht randomisiert 1.437 Randomisiert 12.218 Perindopril Plazebo 6.110 6.108 Abgeschlossen Abgeschlossen 6.107 6.108 424 Zentren: 12. 218 Patienten 141 57 134 2068 130 176 115 94 1772 300 277 1251 197 2176 209 399 65 285 830 22 890 102 17 511 Nicht randomisiert % Unverträglichkeit 2.4 Hypotonie 2.1 Kreatinin/Kalium Erhöhung 1.1 Schlechte Compliance 0.6 Wichtige klin. Ereignisse 0.5 Keine med. Gründe 0.5 Unspezifisch 3.3 Gesamt: 1.437 von 13.655 Pat. 10.5 Baseline Charakteristika Perindopril Plazebo (mittlerer SD) (mittlerer SD) Alter (Jahre) 60 9 60 9 männlich (%) 86 85 Gewicht (kg) 81 12 80 12 HF (bpm) 68 10 68 10 SBD (mmHg) 137 16 137 15 DBD (mmHg) 82 8 82 8 Anamnese Perindopril Plazebo (%) (%) Myokardinfarkt 64.9 64.7 Revaskularisierung 54.7 55.2 Schlaganfall / TIA 3.4 3.3 Herzinsuffizienz 1.3 1.2 Periphere Gefäßkrankheiten 7.1 7.4 Risikofaktoren Perindopril Plazebo (%) (%) Hypertonie 27.0 27.2 Diabetes Mellitus 11.8 12.8 Hypercholesterinämie 63.3 63.3 Raucher 15.4 15.1 Baseline Medikation Perindopril Plazebo (%) (%) Plättchenhemmer 91.9 92.7 -Blocker 62.0 61.3 Lipidsenker 57.8 57.3 Nitrate 42.8 43.0 Ca-Antagonisten 31.7 31.0 Diuretika 9.1 9.4 Orale Antikoagulantien 4.4 4.2 Resultate Primärer Endpunkt % CV Tod, nicht tödlicher MI oder Herzstillstand 14 Plazebo 12 10 Perindopril 8 6 RRR: 20% 4 p = 0,0003 2 0 0 1 2 3 Jährliche Plazebo-Ereignisrate: 2,4% 4 5 Jahre n = 12.218 Primärer und 1. sekundärer Endpunkt Perindopril Plazebo besser besser RRR (%) 20 CV Mortalität, MI, Herzstillstand CV Mortalität 14 Nicht tödlicher MI 22 Herzstillstand 46 Gesamtmortalität, MI, Instabile Angina pectoris, Herzstillstand 14 0,5 1,0 2,0 Subgruppenanalyse Perindopril besser Placebo besser RRR (%) Männlich 19,3 Weiblich 22,0 Alter 56 J. 27,3 Alter 57 – 65 J. 14,3 Alter > 65 J. 18,2 Mit vorangegangenem MI 22,4 Ohne MI 12,1 0,5 1,0 2,0 Subgruppenanalyse Perindopril besser Placebo besser RRR (%) Mit Hypertonie 18,6 Ohne Hypertonie 19,9 Mit Diabetes Mellitus 18,9 Ohne Diabetes Mellitus 19,0 Mit Schlaganfall/TIA 15,8 Ohne Schlaganfall /TIA 19,9 0,5 1,0 2,0 Subgruppenanalyse Perindopril besser Placebo besser RRR (%) Mit Lipidsenker 16,3 Ohne Lipidsenker 22,3 Mit -Blocker 26,4 Ohne -Blocker 7,0 Mit Ca-Antagonisten 15,8 Ohne Ca-Antagonisten 22,2 0,5 1,0 92% der Patienten erhielten Thrombozytenaggregationshemmer 2,0 Sekundäre Endpunkte Perindopril besser Placebo besser RRR (%) Gesamtmort., MI, inst. Angine p.,Herzstillstand 14,0 CV Mortalität & MI 19,3 CV Mortalität , MI & Schlaganfall 17,4 CV Mortalität , MI, Revaskularisation 11,3 CV Mortalität , MI, Angina pectoris 15,5 Tödl. & nicht tödl. MI, Angina pectoris 16,5 Tödl. & nicht tödl. MI 23,9 Gesamtmortalität 11,0 CV Mortalität 13,9 Angina pectoris 7,1 Herzstillstand 45,6 Schlaganfall 4,3 Revaskularisierung 4,2 Herzinsuffizienz 39,2 0,5 1,0 2,0 Tödl. und nicht tödl. MI (%) 10 RRR: 24% p < 0,001 8 Plazebo Perindopril 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 Jahre Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz Plazebo RRR: 39% p = 0,002 (%) 2,0 1,5 Perindopril 1,0 0,5 0,0 0 1 2 3 4 5 Jahre Blutdruck Perindopril 8mg Plazebo mmHg 140 130 120 110 RRsys: 5 mmHg RRdiast: 2 mmHg 100 90 80 70 -1 -1/2 0 3 6 12 18 24 Monate 30 36 42 48 54 60 Compliance (%) 120 100 80 60 Plazebo Perindopril 8mg 40 20 0 0 6 12 18 Monate 24 30 36 Absetzen der Behandlung Perindopril % 2.7 Plazebo % 0.5 Hypotonie 1.0 0.3 Niereninsuffizienz 0.3 0.3 Unverträglichkeit 2.4 1.3 Studienendpunkt 6.2 7.5 Hypertonie 0.4 0.8 Verweigerung der Einnahme 4.3 4.2 Sonstige Gründe 5.7 5.8 Husten Klinische Aussagen Belastung durch KHK Weltweit 56 Mio. Todesfälle (2001) 29% durch CV Erkrankungen (~ 16 Mio.) (Prognose für 2020: 37%) EU: 20 Mio. Menschen leiden unter KHK Klinische Auswirkungen der KHK Instabile Angina pectoris KHK Stabile Angina pectoris Stille Ischämie MI Herzinsuffizienz Plötzlicher Herztod Benefits pro Population % CV Tod, MI oder Herzstillstand 15,2 Perindopril 12,7 Plazebo 8,1 5,2 6,2 niedriges 6,2 durchschnittliches hohes Risiko Die Benefits von Perindopril zeigen sich unabhängig von Alter, Geschlecht, vorangegangener MI, verschied. Erkrankungender Koronaraterien, Schlaganfall, Hypertonie, Diabetes, Rauchen, Hypercholesterinämie, Einnahme von Lipidsenkern oder -Blockern. Interaktion Formale Interaktionsanalyse untersuchte die Wirksamkeit von Perindopril in Bezug auf: -Blocker Lipidsenker Ca-Antagonisten Interaktionseffekt in allen 3 Analysen nicht signifikant. Der Behandlungseffekt von Perindopril ist unabhängig von anderen Sustanzen. Benefits für alle KHK Patienten SOLVD SAVE AIRE TRACE SOLVD (prev) HOPE EUROPA ALLE KHK PATIENTEN HOPE vs. EUROPA Studien-Population HOPE EUROPA Alter (Jahre) 66 60 Weiblich (%) 27 15 Dokumetierte KHK (%) 80 100 Vorangegangener MI (%) 53 65 Periph. Gefäßerkr. (%) 43 7 Schlaganfall / TIA (%) 11 3 Diabetes (%) 38 12 Hypertonie (%) 47 27 Hypercholesterinämie (%) 66 63 HOPE vs. EUROPA Baseline HOPE EUROPA Thrombozyten- 76 % 92 % -Blocker 39 % 62 % Lipidsenker 29 % 58 % aggr.-hemmer* EUROPA: umfassendere Basistherapie als in HOPE * hauptsächlich Aspirin HOPE vs. EUROPA Plazebo Outcomes standardisiert für 4,5 Jahre follow-up HOPE EUROPA Gesamtmortalität 12.2% 7.4 % CV Mortalität 8.1% 4.4% Q-wave MI 3.2% 2.1% HOPE: jährliche Plazebo-Ereignisrate 50 bis 80 % höher als bei EUROPA Zusammenfassung EUROPA, die größte und bisher längste Studie bei Patienten mit stabiler KHK zeigt, dass - unabhängig von deren Risiko - 8 mg Perindopril täglich folgende Ereignisse signifikant reduziert: CV Mortalität + nicht tödl. MI + Herzstillstand: - 20% CV Mortalität und nicht tödl. MI : - 19% Tödl. MI und nicht tödl. MI : - 24% Herzinsuffizienz: - 39% Absoluter Nutzen Mit Perindopril 8mg 1mal täglich kann ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nicht tödlicher MI oder Herzstillstand) bei jedem 50. KHK-Patienten, der 4 Jahre behandelt wird, verhindert werden. Nutzen der Resultate Die Vorteile waren unabhängig von der state of the art Standardtherapie (92% Aggregationshemmer, 58% Lipidsenker, 62% -Blocker) nachweisbar und konsistent in allen vordefinierten Patientengruppen. Perindopril sollte zur Langzeit-Behandlung aller KHK-Patienten in Betracht gezogen werden.
