Stellenwert einer neuen First-Line-Therapie in der Hypertonie
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Stellenwert einer neuer First-LineTherapie in der Hypertonie Prof. Dr. med. F. P. Limbourg, Medizinische Hochschule Hannover Blutdruck (BD) und Mortalität There is no dividing line. The relationship between arterial pressure and mortality is quantitative. The higher the pressure, the worse the prognosis. Sir George Pickering, 1972 Blutdruck hat eine unabhängige und lineare Beziehung zur Mortalität Blutdruck und Mortalität 2 mmHg = 10% Mortalitätsrisiko 20 mmHg = Risikoverdopplung Prospective Studies Collaboration, Lancet (2002) Daten der RKI Hypertonie systolischer Blutdruck (18-79) in 10 Jahren von 129 auf 124 mmHg gesunken diastolischer Blutdruck (18-79) in 10 Jahren von 78 auf 73 mmHg gesunken 50% der Hypertoniker sind kontrolliert GEDA 2012, Gesundheitsberichterstattung Robert-Koch-Institut Neuhauser HK et al., (2015) Journal of Human Hypertension 2015; 29(4):247-53 Hypertoniekontrolle nach Region (%) 56/61 48/59 ← 46/54 44/59 → • Mehr Frauen bzgl. des Bluthochdrucks kontrolliert als Männer (<140/90mmHg) • Kontrolle in Bayern tendenziell am schlechtesten 41/55 ♂/♀ Regional variations in hypertension prevalence and management in Germany: results from the German Health Interview and Examination Survey (DEGS1). Diederichs, Claudia; Neuhauser, Hannelore, Journal of Hypertension. 32(7):1405-1414, July 2014. ESH/ ESC-Leitlinie Hypertonie 2013 – Therapieinitiierung: Mono- vs Kombinationstherapie Milde BD-Erhöhung Geringes / mäßiges CV Risiko Auswahl zwischen (Sehr) hohes CV Risiko Starke BD - Erhöhung ? Monosubstanz Wechsle die Substanz (”Switch”) Ausdosierte Monotherapie Erst-Substanz ausdosieren 2-er Kombination ausdosiert 2-er Kombination Erstgewählte Kombination ausdosieren Wechsel zu anderer 2-er Kombination (“Switch”) Dritte Substanz dazu Ausdosierte 3-er Kombination Initiale Kombinationstherapie bei neu diagnostizierter Hypertonie (Alternative) Therapieinitiierung Monotherapie Volle Dosis der Substanz 2-er Kombination Volle Dosis der Kombination Initiale Kombinationstherapie mit halber Dosis der Subsanzen Erwarteter Vorteil: Bessere Wirkung – weniger Nebenwirkungen Risikoeinschätzung http://leitlinien.dgk.org/2014/pocket-leitlinie-management-der-arteriellen-hypertonie/ Risikoeinschätzung Faktoren, außer den Praxisblutdruckwerten, die die Prognose beeinflussen und für die Stratifizierung des kardiovaskulären Gesamtrisikos in Abbildung 1 genutzt werden. http://leitlinien.dgk.org/2014/pocket-leitlinie-management-der-arteriellen-hypertonie/ Kennen Sie Ihren Patienten? Uhrzeit Medikamenteneinnahme aufgezeichnet durch elektronischen Tablettenspender Vrijens et al, BMJ (2008) 1x tägliche Einnahme fördert die Compliance Meta-Analyse: 76 Studien 1986-2000 Compliance (%) 100 80 79% 69% 65% 60 51% 40 20 0 1x 2x 3x Dosierung Claxton et al., Clin Ther 2001 4x pro Tag Fixe Kombi fördert Compliance Meta-Analyse: Kombination (FDC) vesus freie Zweier-Kombination Compliance ratio Gupta et al., Hypertension 2010 Compliance “Drugs don’t work in patients who don’t take them” Frequenz der Einnahme? Anzahl der Medikamente? 1 x tägliche Einnahme Kombinationspräparate C. Everett Koop, MD Surgeon General USA 1982-1989 Dosisreduktion und Kombination Welchen Einfluss hat die Dosis auf Wirkung und Nebenwirkungen? Halbe Dosis: BD-Senkung versus NW* Meta-Analyse: 354 Studien, 40 000 Patienten, Def. Dosis 5 Standard Meds, 50 Studien: Mono vs. Kombi Systolische Blutdrucksenkung (mmHg) Calcium chanel blockers mmHg ACE Inhibitors Rel. Tagesdosis * Nebenwirkung Law et al., BMJ (2003) Halbe Dosis: BD-Senkung versus NW* Meta-Analyse: 354 Studien, 40 000 Patienten, Def. Dosis 5 Standard Meds, 50 Studien: Mono vs. Kombi Systolische Blutdrucksenkung (mmHg) Calcium chanel blockers mmHg ACE Inhibitors Rel. Tagesdosis 50% Standarddosis: 70-80% Effekt * Nebenwirkung Law et al., BMJ (2003) Halbe Dosis: BD-Senkung vs NW* Meta-Analyse: 354 Studien, 40 000 Patienten, Def. Dosis 5 Standard Meds, 50 Studien: Mono vs. Kombi Nebenwirkungen (%) Calcium chanel blockers % ACE Inhibitors > 80%Symptomreduktion * Nebenwirkung Law et al., BMJ (2003) Dosisreduktion und Kombination Welchen Einfluss hat die Dosis auf Wirkung und Nebenwirkungen? Verbesserte Blutddrucksenkung Reduzierte Nebenwirkungen RAS – Blockade bei Hypertonie Verminderung der Gesamtmortalität RAS Blockade AT1Blocker ACEHemmer 1% (p=0,683) nicht signifikant 5% (p=0,032) 10% (p=0,004) Van Vark LC et. al.,Eur Heart J 2012; 33(16):2088-2097 Gesamtmortalität: Effekt von ACE - Hemmern n= 76 615 HR (95% CI) p-Wert ALLHAT (Lisinopril) 1,03 (0,90-1,15) ANBP-2 (Enalapril) 0,90 (0,75-1,09) pilot HYVET (Lisinopril) 0,99 (0,62-1,58) JMIC-B (Lisinopril, Enalapril) 1,32 (0,61-2,86) ASCOT-BPLA (Perindopril) 0,89 (0,81-0,99) 0,03 ADVANCE (Perindopril) 0,86 (0,75-0,98) 0,03 HYVET (Perindopril) 0,79 (0,65-0,95) 0,02 Gesamt 0,90 (0,84-0,97) 0,004 0,50 ACE-Hemmer besser Van Vark LC et al., Eur Heart J 2012; 33(16):2088-2097 1,33 0,75 1 HR (log scale) 2,0 Kontrolle besser ACE/CCB überlegen RCT, CV Ereignis oder Tod, 11506 Patienten, Hochrisko HTN, RR 145/80, Abbruch nach 36 Monaten ACCOMPLISH, Jamerson K., NEJM (2008) Vol. 359 no. 23 Amlodipin-Perindopril AML-PER versus Atenolol-Thiazid (ASCOT-Studie) Amlodipin – Perindopril vs Atenolol - Thiazid • 19.000 Patienten • 40-79 Jahre • Hypertonie + 3 Risikofaktoren Blutdruck Ereignisse Atenolol-basiertes Regime Amlodipin-basiertes Regime Anteil an Ereignissen(%) Systolischer Blutdruck Unterschied (mean)= 2,7, p<0,0001 Systolischer Blutdruck Unterschied (mean)= 1,9, p<0,0001 Atenolol-basiertes Regime Amlodipin-basiertes Regime Letzter Besuch (Ø 5,7 Jahre) Zeit (Jahre) AML-PER reduziert die Ereignisrate ASCOT Dahlöf B, et al. Lancet. 2005; 366:895-906 Zeit (Jahre) Amlodipin/Perindopril vs. Atenolol/Thiazid Relatives Risiko (%) Risikoreduktion durch AML-PER Gesamtmortalität Kardiov. Tod Alle koronaren SchlagRenale anfall Verschlechterung Endpunkte 0 -5 -10 -15 -11 p=0,02 -13 p=0,007 -15 p=0,0187 -20 -25 -24 p=0,0010 -23 p=0,0003 -30 n= 19.257 Hypertoniker ASCOT Dahlöf B, et al. Lancet. 2005; 366:895-906 AML-PER reduziert Blutdruck Variabilität Blutdruck-Variabilität AML-PER ATENOLOL-HCT Blutdruck-Variabilität ist ein unabhängiger Risikofaktor für Schlaganfall Peripherer versus zentraler Blutdruck “A man is as old as his arteries” Thomas Sydenham (1624-89) AtenololThiazid AmlodipinPerindopril Zentrale BD Senkung durch AML-PER CAFE Investigators, Circ 2006; 113:1213-25 Wie groß ist der Benefit einer Therapie bei milder HTN (Grad I)? Meta-Analyse: Behandlungseffekt nach HTN Grad (z.B. Grad I) Kardiovaskuläres Ereignis Schlaganfall Schlaganfall Schlaganfall KHK KHK Schlaganfall + KHK KardiovaskulärerTod Tod Kardiovaskulärer Gesamtmortalität 0,1 0,5 Blutdrucktherapie begünstigt Grad I: Niedrig-Risiko mit kardiovaskulärer Mortalität 4.5% /10 Jahre 145/91mmHg Thomopoulos C et al. Journal of Hypertension 2014, 32:2296–2304 11 1,5 Kontrolle begünstigt 1,9 Schnellere Blutdruckkontrolle durch initiale Kombination Retrospektive Analyse aus Krankenakten RR 150/85mmHg Initial Kombinationstherapie vs. initial Monotherapie (spätere Kombination) n = 3.524 unkontrollierte Hypertoniker (≥140/90mmHg) Kombinationstherapie Monate Mehr Patienten im Zielbereich (<140/90mmHg) nach 3 Monaten Gradman AH et al. Hypertension. 2013;61:309-318 Schneller im Zielbereich: reduziertes Risiko Initial Kombinationstherapie vs. initial Monotherapie (spätere Kombination) n = 3.524 Ereignis Ereignisrate (Kombi vs. Mono) p-Wert Akuter Myokardinfarkt Schlaganfall/TIA Herzinsuffizienz Gesamt Hospitalisierung Gesamt (inkl. Tod) Kombinationstherapie besser Monotherapie besser Signifikant niedrigeres Risiko für CV Ereignisse oder Gesamtmortalität durch schnelleres Erreichen des Zielbereiches Gradman AH et al. Hypertension. 2013;61:309-318 Entwicklung einer neuen First-Line-Therapie für neu-diagnostizierte Hypertoniker Ziel: Effekt und Sicherheit einer Fixkombination PER-AML in optimaler Dosis versus Monotherapie als Intitialtherapie Laurent et al, J Hypertens (2015) PER-AML* vs Monotherapie - Studiendesign n=1581, Blutdruck (mean): 161,4/100,5 mmHg Therapie-Zeitraum SelektionsBesuch Einschluss Randomisierung * PER-AML = Perindopril/Amlodipin Laurent et al, J Hypertens. 2014; 32(e-Suppl. 1):e25, d = Tage Ende der Studienbesuche Effektive Blutdrucksenkung durch PER-AML Laurent et al, J Hypertens. 2014; 32(e-Suppl. 1):e25 PER-AML reduziert Nebenwirkungen versus Monotherapie PER/AML 3.5/2.5mg n = 1.581 Nebenwirkungen unter Therapie ACE-Hemmer Perindopril 5mg Calciumblocker Amlodipin 5mg 7.6% 6.3% 9.8% Therapieabbrüche 1.2% 2.6% 3.4% Ödeme (untere Gliedmaßen) 1.6% 1.5% 4.9% Kopfschmerzen 1.2% 1.1% 0.4% Flush 0.4% - 1.9% Husten 0.8% 1.1% 0.4% Hypotonie - - - Orthostatische Hypotonie - - 0.4% Bessere Verträglichkeit: 2/3 weniger Ödeme unter PER/AML Laurent et al, J Hypertens. 2014; 32(e-Suppl. 1):e25 Kontrollierte Patienten unter PER-AML versus Sartan-Monotherapie Von Anfang an mehr Patienten im Zielbereich (Blutdruck<140/90 mmHg) +26% p<0,001 Kontrollierte Patienten 400 350 300 +22% p=0,005 250 200 150 100 50 0 Monat 1 Valsartan 80 mg PER/AML (3,5mg/2,5mg) Monat 2 Valsartan 160 mg PER/AML (7mg/5mg) Mancia G et al., J Hypertens. 2015 Feb;33(2):401-11, Fokus auf PER/AML 3,5/2,5 mg und 7/5 mg n=1774, n = 1.774 Blutdruck (mean): 163,5/100,2 mmHg Wie misst man nachhaltige Blutdrucksenkung? -Trough to peak Ratio active drug level • • • Trough/Peak: Maß für Wirkdauer eines Wirkstoffes Peak: maximale Wirkung (z.B. Blutdrucksenkung) nach Einnahme des Medikamentes bei maximaler Plasmakonzentration (hier mit roter Linie dargestellt) Trough: Blutdrucksenkung bei minimaler Plasmakonzentration, vor nächsten Einnahme Neutel et al., J Hum Hypertens (2004) Trough to Peak versch. ACE Hemmer Verbleibende Blutdrucksenkung nach 24 Stunden (in %, bezogen auf Maximalwirkung) Empfehlung der FDA: niedrigste Wirkung nach 24Stunden von 50% Neutel et al., J Hum Hypertens (2004) Trough to peak: Sartane Verbleibende Blutdrucksenkung nach 24 Stunden (Through the Peak Ratio) Song JC, White CM: Olmesartan medoxomil (CS-866). An angiotensin II receptor blocker for treatment of hypertension. Formulary. 2001; 36:487-4991 Zusammenfassung • Hypertonie-Kontrolle muss verbessert werden • PER/AML gewährleistet Blutdrucksenkung über 24h • PER/AML verbessert die Blutdruckkontrolle und reduziert Nebenwirkungen im Vergleich zur Monotherapie • PER/AML in optimaler Dosierung ist effektiv in der Intitialtherapie der Grad 1 HTN
