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Helicobacter pylori:
Eradikationstherapie
– aber wie?
Alexander M. Hirschl
Klinisches Institut für Hygiene und
Medizinische Mikrobiologie
Medizinische Universität Wien
H. pylori – Häufigkeit des Vorkommens
Ca. 50% der Weltbevölkerung infiziert
Enge Korrelation mit dem sozioökonomischen Status
Industrieländer: 10-30%; hauptsächlich ältere
Menschen infiziert (Kohortenphänomen)
Entwicklungsländer: bis zu 80% infiziert
Lebenslange Persistenz der Infektion
H. pylori –Assoziation mit gastrointestinalen
Erkrankungen
Bis zu 30% der Infizierten  Atrophische Gastritis
Bis zu 10% der Infizierten  Peptisches Ulkus
Bis zu 3% der Infizierten  Distales Magenkarzinom
Ca. 500 Millionen Menschen weltweit erkrankt
Maastricht II - 2000
Definitiv empfohlene Indikationen zur
Eradikationstherapie
Ulkuskrankheit, unabhängig von der Aktivität
incl. komplizierte Ulcera
MALT Lymphom
Atrophische Gastritis
Nach Karzinom-Resektion
Verwandte ersten Grades von KarzinomPatienten
Auf Wunsch des Patienten
Maastricht III - 2005
Erweiterte Indikationen für die H. pylori -“test and treat “
Strategie
Erwachsene mit funktioneller Dyspesie in Populationen mit hoher
Prävalenz der Infektion (unter 45 Jahre; nach Ausschluss von
Patienten mit GORK, NSAID-Therapie und Alarmsymptome)
Langzeitgabe von PPI (zur Verhinderung der Entwicklung einer
atrophischen Gastritis)
Langzeitgabe von NSAIDs zur Verhinderung von Ulcera u./o.
Blutungen (alleine nicht ausreichend zur Komplikationsprophyl.)
Eisenmangel-Anämie
Idiopathische thrombozytopenische Purpura
Magenkarzinom-Prophylaxe: “…. sinnvoll und kosteneffizient; aber
global gesehen fehlen geeignete Behandlungsmöglichkeiten”
H. pylori Resistenz
Natürliche Resistenz
Auf wenige Wirkstoffe beschränkt
(z.B. Vancomycin, Trimethoprim)
Ergebnisse der Resistenzprüfung in vitro nur
eingeschränkt für die klinische Situation relevant
Lokalisationsbedingte Resistenz
Erworbene Resistenz
Chromosomale Punktmutation
Durch Antibiotikagabe selektiert
Vertikale Übertragung
Clarithromycin-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen
3
4-12
4
2-10
13-23
10-12
15
8
17
4
3
5-14
5
4-14
5
0
10
14
7
Makrolidverbrauch in Europa im Jahr 2003
Land
DDD /1000
Einwohner/Tag
Griechenland
9,36
Italien
4,93
Frankreich
4,00
Österreich
2,68
Dänemark
2,14
Norwegen
1,71
Niederlande
1,27
Schweden
0,85
Coenen et al, JAC 2006
Häufigkeit der Clarithromycin-Resistenz von H. pylori
bei Kindern und Jugendlichen (Raum Wien)
Jahr
ClarithromycinResistenz (%)
1996
7,8
1997
14,3
1998
14,3
1999
25,0
2000
27,6
Crone et al, J Ped Gastroenterol Nut 2003
Meta-Analyse des Einflusses der ClarithromycinResistenz auf die Eradikation von H. pylori
Eradikationsrate (%)
90
94%
95%
100
84%
81%
 empf.
 res.
80
70
60
48%
50
33%
40
24%
30
20
10
0%
n = 146 n = 21
n = 275
n=6
n = 447 n = 21
n = 98
n=3
0
PPI - AC7
PPI - AC14
Houben et al, Aliment Pharmacol Ther 1999
PPI - MC7
PPI - MC14
Metronidazol-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen
33
11-48
60
40
29 38
41 35 46
35-40
80
74
80
76
39-78
41
4-26
32
53
32
Meta-Analyse des Einflusses der MetronidazolResistenz von H. pylori („PPI-Triple“-Therapie)
100
empfindlich
resistent
Eradikationsrate (%)
90
80
70
60
50
40
30
83 Studien
20
2454 Patienten
10
93%  69%
0
AMO 7
AMO 10 AMO 14
Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999
CLA 7
CLA 10
CLA 14
Eradikationsrate (%)
Meta-Analyse des Einflusses der MetronidazolResistenz von H. pylori („Quadruple“-Therapie)
empfindlich
resistent
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
15 Studien
678 Patienten
91%  77%
1 - 4 Tage
Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999
7 - 12 Tage
Resistenz von H. pylori gegenüber
verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen
Wirkstoffe
Resistenz
Makrolide
0-30%
Metronidazol
5-90%
Quinolone
0-30%
Rifamycine
0-5%
Amoxicillin
Einzelfälle beschrieben
Tetracycline
Einzelfälle beschrieben
Wismut
0%
Initialtherapie zur Behandlung der Infektion
mit H. pylori (Maastricht III-2005)
PPI
2x Standarddosis
+
Clarithromycin
2x 500 mg
Amoxicillin
+
2x 1000mg
oder
PPI
2x Standarddosis
+
Clarithromycin
2x 500 mg
Metronidazol
+
2x 400 mg
oder
PPI
2x Standarddosis
+
Wismut
4x 120 mg
Therapiedauer: 7-14 Tage
+
Tetracyclin
4x 500 mg
+
Metronidazol
3-4x 400-500 mg
Initialtherapie zur Behandlung der Infektion
mit H. pylori (Maastricht III-2005)
PPI + CLA + AMOX od. METRO
wenn Clarithromycin-Resistenz < 15-20%
PPI + CLA + METRO  1. Wahl, wenn
Metronidazol-Resistenz < 40%
14 Tage wirksamer als 7 Tage (9%)
„Quadruple“ Therapie
 alternative Initialtherapie, wenn
Clarithromycin-Resistenz > 15-20%
Effizienz von PPI-basierenden Therapien in
Abhängigkeit vom Resistenzverhalten
Therapie
PPI + CLA + AMO
PPI + CLA + MET
Eradikationserfolg
CLA+
87,8%
(1495/1702)
(50/273)
MET+/CLA+
97,0%
MET-/CLA+
72,6%
MET+/CLA50,0%
MET-/CLA0,0%
(391/403)
(11/22)
Megraud, Gut 2004
CLA18,3%
(117/161)
(0/7)
Ist eine PPI-basierende Kombination von
CLA + MET tatsächlich besser als CLA + AMO?
Resistenzmuster
Patienten*
(n = 100)
MET+
CLA+
METCLA+
MET+
CLA-
METCLA-
60
25
10
5
Eradikation**
Gesamt
PPI + CLA + AMO
53
22
2
1
78
PPI + CLA + MET
58
18
5
0
81
* MET-Res.: 30%; CLA-Res.: 15%
** Eradikationsraten nach Megraud, Gut 2004
Vergleich der Eradikationsraten von PPI + CLA +
AMO und „Quadruple“-Therapie (Meta-Analyse)
Quadruple
PPI+CLA+AMO
100
90
80
% Eradikation
70
60
50
40
30
20
10
0
0%
1-15%
Clarithromycin-Resistenz
Fischbach et al, Aliment Pharmacol Ther 2004
100%
PPI und RBC zur Eradikationstherapie
von H. pylori (Meta-Analyse)
PPI/RBC + CLA + AMOX
15 Studien (2205 Patienten)
PPI:
78%
RBC: 79%
OR:
1,11 (0,88-1,40)
PPI/RBC + CLA + MET/TIN
13 Studien (1779 Patienten)
PPI:
80%
RBC: 87%
OR:
1,65 (1,15-2,37)
Gisbert et al, Helicobacter 2005
Warum RBC statt PPI?
Synergismus zwischen RBC und MET
sowie CLA in vitro
Teilweise hohe Eradikationsraten trotz METoder CLA-resistenter Stämme
Reduktion des Auftretens sekundärer
Resistenzen gegenüber MET und CLA
Meta-Analyse von Rezidivtherapien (≥ 2 Studien
mit IT-Eradikationsraten >50%) 1999-2003
IT-Eradikation %
Dauer
(d)
Anzahl
Studien
Anzahl
Patienten
Mittelwert
95% CI
PPI+WIS+TET+NID
7
10
503
78
75-82
PPI+WIS+TET+NID
10-14
6
423
83
75-86
RBC+TET+NID
7-14
3
119
86
79-92
PPI+AMO+MET
7-14
3
212
80
74-85
PPI+AMO+LEV
10
2
106
90
85-96
7-14
3
100
79
71-87
14
4
128
68
60-76
7-14
2
98
90
84-96
Rezidivtherapie
PPI+AMO+RIF300
PPI+AMO
(hochdosiert)
PPI+WIS+TET+FUR
Empfehlungen zur Eradikationstherapie
Berücksichtigung der lokale Gegebenheiten (Resistenzsituation,
Verfügbarkeit von Medikamenten, Compliance…)
Kenntnis der Erregerempfindlichkeit (v. a. gegenüber
Clarithromycin) VOR THERAPIE wünschenswert!
Empirische Initialtherapie:
RBC + CLA + MET (mind. 7d): 1. Wahl
Falls PPI: CLA + AMO besser als CLA + MET
(geringere Wahrscheinlichkeit von Doppelresistenzen)
Empirische Rezidivtherapie:
RBC + TET + MET (10-14d)
Bei Versagen der genannten Schemata:
(hohe Wahrscheinlichkeit von CLA + MET- resistenten Stämmen)
 folgende Optionen (10-14d):
PPI + AMO + LEV/MOX (Empfindlichkeitsprüfung!)
PPI + AMO + RIF
PPI + AMO (hochdosiert)