Pharmakologische Schmerztherapie
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Pharmakologische Schmerztherapie I Gralow Schmerzambulanz + Tagesklinik Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin Schmerztypen Somatischer Viszeraler Neuropathischer Schmerz Schmerz Schmerz - Knochen - Bauchraum - Versorgungsbereich - Weichteile - Becken betroffener Nerven- - Thorax strukturen - bohrend - dumpf - brennend - stechend - drückend - elektrisierend - spitz - kolikartig - einschiessend - gut lokalisiert - schlecht lokalisiert - neurologische Störung - zumeist - zumeist - vegetative Begleiterscheinung bewegungsabhängig bewegungsunabhängig Inhibition von peripherer und zentraler neuronaler Sensibilisierung NMDARezeptor Analgetika / Opioide NonOpioidAnalgetika Na+ Mg2+ Prostaglandine Glutamat Substanz P CGRP Ca2+ K+ Na + OpioidRezeptor AMPARezeptor Geninduktion Prostaglandine NO Neurokinine C-Faser Hinterhornneuron Pharmakologische Schmerztherapie NOZIZEPTORSCHMERZEN Somatisch Entzündungsassoziiert: NSAID Kortikosteroide Muskeltonusassoziiert: Myotonolytika Osteogen: Bisphosphonate Viszeral Spasmolytika Nichtopioide • Saure antipyretische Analgetika (NSAIDs) – Salicylate – Arylessigsäuren – Selektive COX-2 Hemmer (Oxicame) • Nicht-Saure antipyretische Analgetika – Anilin-Derivate (Paracetamol) – Pyrazolinon-Derivate (Metamizol) Nichtsteroidale Antiphlogistika NSAIDs Markt (Weltweit) ges. NSAIDs Diclofenac Naproxen Piroxicam > 6 Milliarden $ 1 Milliarde $ 0.7 Milliarde $ 0.6 Milliarde $ 3-9 % aller Rezepte sind NSAIDs (90 Mill. Rezepte für NSAIDs) 1.2 % der amerik. Bevölkerung nehmen NSAIDs täglich ein ! Gastrointestinale Nebenwirkungen unter Therapie mit NSAIDs 100 % = alle Patienten mit NSAIDs bis zu 50 % „Magenbeschwerden“ ~ 70 % Schleimhautschäden ~ 12 - 28 % Magengeschwüre ~ 1 % Magenblutung > 60 J: 4 – 9% bei etwa 11 Mio. NSAIDs-Behandlungen in Deutschland: jährlich mehr als 1000 Tote Relatives Risiko der NSAIDs für gastrointestinale Komplikationen nach Pogatzki-Zahn & Zahn Schmerz 2008 (Garcia Rodrigez 2007, Nau 2008) NSAIDs Rel Risiko (95%-Konfidenzintervall) Ibuprofen 2,1 (0.6-7,1) Diclofenac 2,7 (1,5-4,8) Ketoprofen 3,2 (0,9-11,9) Naproxen 4,3 (1,6-11,2) Tenoxicam 4,3 (1,9-9,7) Indometacin 5,5 (1,6-18,9) Piroxicam 9,5 (6,5-13,8) Ketorolac 24,7 (9,6-63,5) Indikationen zu Gastroprotektiva bei NSAIDs Risikofaktoren: • Alter > 65 Jahre • GI-Blutung/Ulkus-Anamnese (2,5-4fach) Komedikation: • + Steroide (2fach) • + ASS (2-4fach) • + Marcumar (3fach) Begleiterkrankungen: Kardiovaskulär, Diabetes, Niereninsuffizienz Wirkung von NSAIDs auf Prostaglandine Arachidonsäure COX-1 Leukotriene COX-2 NSAIDs Prostaglandine Prostaglandine Beeinträchtigung von • Thrombozytenaggregation • Magenschleimhaut • Nierendurchblutung Verminderung von • Schmerz • • • Entzündung Fieber Nierendurchblutung Coxibe Kardiovaskuläre NW • COX-1 produziert Thromboxan A2 - ein potenter Plättchenaktivator = prothrombotisch • COX-2 erzeugt Prostazykline (PGI2) - Vasodilatator und Hemmer von Plättchenagglutination = antithrombotisch • COX-2 spielt eine mögliche kardioprotektive Rolle • Bei kardialen Vorerkrankungen sofortige Risiken der COX-2-H cave: Valdecoxib + Parecoxib in der postoperativen Phase COX-2 einstweiliges Fazit • Kontraindikationen für alle Cox-2 Hemmer bei ischämischen Herzerkrankungen oder Schlaganfall • Kontraindikationen für Etoricoxib (ARCOXIA) auch bei Patienten mit schwer einstellbarer arterieller Hypertonie • Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren: Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes ect. Für die Praxis: Niedrigste effektive Dosis für den kürzesten möglichen Zeitraum < 6 Monate Nichtopioide Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalisation for serious coronary heart disease Ray W et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 155-163 Fazit: Naproxen: geringstes Risiko für CV Vergleich mit: Ibuprofen, Diclofenac, Celecoxib, Rofecoxib Nichtopioid-Analgetika Wirkstoff Handelsname Paracetamol Ben-u-ron Metamizol Novalgin Dosis Hinweise 4-6 x 5001000mg 4-6 x 5001000mg Ind: Kopfschmerz, Knochenschmerz, Wundschmerz NW: Hepatotoxizität Ind: viszeralem, kolikartigem Schmerz, Karzinomschmerz, Wundschmerz NW: vermehrtes Schwitzen, Hypotonie bei rascher i.v-Gabe, Agranulozytose (extrem selten), allergische Reaktion Im Vergleich zu NSAIDs relativ geringe Nebenwirkungen Analgesie unter Paracetamol deutlich schwächer Cave: Agranulozytose unter Metamizol Metamizol • Geringeres Risiko • Insg. Mortalität – – – – Paracetamol: 0,03/1Mio Metamizol: 0,08/1Mio Aspirin: 1,5/1Mio andere NSAID: 1,1-14/1Mio • Seit Einführung des Koloniestimulierenden Granulozytenfaktor (CSF): kein Patient an einer medikamenteninduzierten Agranulozytose gestorben NSAIDs + Coxibe Zusammenfassung • Patienten ohne bekanntes Ulkusrisiko – NSAIDs oder Paracetamol oder Metamizol • Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko oder ältere Patienten ohne kardiovaskuläre Prophylaxe – Selektive COX-2 Hemmer oder Paracetamol oder Metamizol • Patienten mit bestehendem Ulkus – Paracetamol oder Metamizol – COX-2 erst nach Abheilen des Ulkus • Patienten mit kardiovaskulärer Prophylaxe – Paracetamol oder Metamizol – COX-2 bieten keine Vorteile gegenüber NSAIDs Sonstige Analgetika Flupirtin • zentrale Wirkung • über Öffnung neuronaler K-Kanäle indirekter NMDARezeptorantagonismus (Mg++-Block) • Wahrscheinlich Verstärkung der Aktivität der deszendierenden antinozizeptiven Bahnen • analgetisch und gering muskelrelaxierend • Nicht antiphlogistisch • Max 300-600 mg Tagesdosis • Transaminasenanstieg, cave bei Leber- und Gallenwegserkrankungen Myotonolytika Baclofen, Flupirtin, Benzodiazepine Cerebelläre Bahnen GABA Serotonin Glutamat + + andere Substanzen Tolperison Hinterhorn neuron - - Orphenadrin Flupirtin Tizanidin - Noradrenalin Glycin Therapie neuropathischer Schmerzen • Antidepressiva (TCA > SNRI > > SSRI) Amitriptylin, Duloxetin, Fluoxetin • Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Natriumkanäle Carbamazepin, Oxcabazepin • Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Kalziumkanäle Gabapentin, Pregabalin • Opioide • Topische Therapien Kaum wirksam: NSAIDs, Paracetamol, Metamizol AWMF Leitlinien 2006 Schwache Opioide Allgemeine Regeln: - schwaches Opioid + Nicht-Opioid, nicht als Ersatz - Ein „Springen“ von einem schwachen Opioid zum nächsten sollte unterbleiben - Frühzeitig umstellen auf ein starkes Opioid Arzneimittel Bioverfügbarkeit Wirkdauer Potenz im Vergleich zu Codein Codein 40 (12-84) % 4-6 h 1 Dihydrocodein 20 % 3-12 h 4/3 Tilidin > 90 % 4-6 h 0.5 - 1 Tramadol 75 % 4-6 h 2 Opioide Agonisten • • • • • • • Fentanyl und Analoga Morphin Hydromorphon Oxycodon (+ Naloxon) Levomethadon Tilidin + Naloxon Tramadol Agonisten / Antagonisten • Buprenorphin Ziel: Schmerztherapie nach festem Zeitschema Wirkstoffkonzentration Überdosierung Suffiziente Analgesie Unterdosierung Analgetikum 1 9 18 27 36 45 54 63 72h Wirkstoffkonzentration Überdosierung Suffiziente Analgesie Orales Analgetikum ret + nicht ret.. 1 9 18 Unterdosierung 27 36 45 54 63 72h Schmerztherapie mit Opioiden Transdermale Systeme Vorteil: • Umgehen den Magendarmtrakt • Nicht invasive Applikation • Einfache Handhabung Nachteil: • • • • Träge Pharmakokinetik Supplementierung durch kurzwirkende Substanzen erforderlich Limitiert bei hohen Dosen Unsichere Dosierung bei Ablösung Schmerztherapie mit Opioiden Empfehlungen zum Opioidrotating: Berechnen der äquianalgetischen Dosis Keine 1:1 Umstellung Beginnen mit 30-50 % der äquianalgetischen Dosis Schrittweise titrieren mit kurzwirksamer Substanz Umstellung auf Retardform Supplementieren mit kurzwirksamem Opioid aus der selben Wirkgruppe Opioide in der Schmerztherapie älterer Menschen Start low Go slow individuelle Dosistitration Cave bei gleichzeitiger Gabe von Sedativa, Antidepressiva und Neuroleptika regelmäßige Kontrolle von Nieren- und Leberfunktion Prophylaxe von Nebenwirkungen durch Begleitmedikation Therapie mit starken Opioiden Wichtige Grundsätze: Schmerz ist physiologischer Antagonist der gefürchteten Atemdepression; so lange die Analgetikadosis entlang der Schmerzstärke titriert wird, besteht keine Gefahr einer klinisch relevanten Atemdepression Psychische Abhängigkeit ist bei Tumorpatienten klinisch selten relevant Bedarfsmedikation gegen Durchbruchschmerzen mitverordnen Regel: 1/10 bis 1/6 der Tagesgesamtdosis Einstiegsdosis vorsichtig wählen; vor allem bei opioidnaiven Patienten Schmerztherapie mit Opioiden Nebenwirkungen • Atemdepression • Gastrointestinale Motilität • • • • • • • • • • Übelkeit Pruritus Sedierung Muskelrigidität Kreislaufdepression Sphinkter oddi Geringe Schlaftiefe Dysphorie (Pethidin) Toleranz Abhängigkeit Laxanzien bei opioidbedingter Obstipation Stufenschema nach Klaschik et al. 2007 Manuelle Ausräumung Rhizinusöl (antiresorptiv, hydragogen) Senna+ Paraffin + Amidotrizoesäure (KM) Macrogol + Senna + Paraffin + Einlauf/Supp: Sorbitol/Glycerol Macrogol + Senna + Paraffin (Gleitmittel) Macrogol + Senna (antiresorptiv, hydragogen) Macrogol + Natriumpicosulfat (antiresorptiv, hydragogen) Macrogol (osmotisch) Symptomkontrolle Stufenschema der Antiemese nach Clemens & Klaschik 2007 Opioidbedingte Emesis: • • • • • Haloperidol Metoclopramid Haloperidol + MCP Haloperidol + Domperidon Haloperidol + Domperidon + Ondansetron Gastrointestinale Obstruktion: • • • • • Scopolamin, Octreotid, Dexamethason Haloperidol Cyclizin/Dimenhydrinat 5HT3-Antagonist Levomepromazin Schmerztherapie Häufige Fehler bei der Schmerztherapie: more pain – mor (e) phine ??? Schmerzursachen werden nicht differenziert „Falsche“ Auswahl der Schmerzmittel Falsche Einnahme Seelisches Leid nicht erkannt Pharmakologische Schmerztherapie ± nozizeptiv NSAID (z.B. Ibuprofen 3×600 ret.) (Coxibe) + PPI (Omeprazol, Misoprolol) neuropathisch kontinuierlich brennend ± lanzinierend 1. Stufe: Nichtopioid Oder Metamizol 4× 500 mg (6×1g) Amitriptylin abends 25-75 mg (Anfangsdosis 12,5-25 mg) o.ä. TCA alternativ Oder Paracetamol 4×500 mg (1g) Gabapentin bis 3×600 (900) mg oder Pregabalin bis 2×150 (300) mg SSRI z. B. Cipramil 2. Stufe: Nichtopioid + leichtes Opioid Retard + Tr b. B. • oder • Adjuvant: Tramadol bis 2x200 mg Laxans, Antiemetikum Tilidin + Naloxon bis 2x200 mg 3. Stufe: Nichtopioid + starkes Opioid Retard + kurzwirkende Form b. B. • Oxycodon (2x10-?mg) oder Palladon 2x4-?mg) alle 12 h • Fentanyl TTS (+ kurzwirkendes) oder Buprenorphin TTS (+ sl)
