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Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche? • 1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten • 2. Krebs wird selten geheilt was geht mich das Thema an? Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist doch nicht ganz so selten • Inzidenz: 133/Mio./Jahr bei Kindern < 15 Jahren • Deutschland: ca. 1700-1800 Neuerkrankungen/Jahr aus: Kinderkrebsregister-Jahresbericht 1999 Krebs wird selten geheilt 1965 = korrekt ALL 5 Jahres-Überleben < 1% 20. Jahrhundert, Tagung über Knochensarkome, Fazit: „If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same. Gentlemen, this meeting should be concluded with prayers.“ Krebs wird selten geheilt 2001 = völlig falsch • Hämatologische Neoplasien ALL AML NHL M.Hodgkin • Solide Tumoren Hirntumor Neuroblastom Wilms-Tumor Knochen-/Weichteilsarkom Keimzelltumor Retinoblastom 80-90% 50-60% 80-90% >95% 5-Jahres-Überleben laut Kinderkrebsregister 60-70% 60-70% 90% 70% >90% ca.100% Was erwartet denn nun diese Langzeitüberlebenden nach Krebs im Kindes- und Jugendalter? Chemotherapie Operation Bestrahlung Malignom Gene Umwelt 5-Jahres-Überleben = normale Lebenserwartung? n Therapie † SMR (o/e) Skandinavien CCSS (USA) (Möller et al.) (Mertens et al.) 13.711 1960-89 10,4% 10,8 20.227 1970-86 10,8% 10,8 J Clin Oncol, Juli 2001 5-Jahres-Überlebende Überleben vs. Vergleichsbevölkerung Mertens et al, JCO 2001 Ursachen später Todesfälle Möller et al, JCO 2001 Behandlungszeitraum & späte Todesfälle Möller et al, JCO 2001 (Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Lebensbedrohliche Ereignisse • • • • Ersterkrankung Zweitmalignome Herzschäden andere Sekundärmalignome Häufigste Entitäten • AML/MDS • M. Hodgkin • Hirntumoren • Osteosarkome • Karzinome (Schilddrüse, Mamma) Sekundärmalignome • Chemotherapie ( v.a. Leukämie) • Bestrahlung ( v.a. solide Tumoren) • individuelle Prädisposition Zweitmalignome Wie hoch ist das Risiko? GPOH insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren 3,2% nach ALL (n=5006) nach Sarkom (n=5176) Sekundärmalignome nach Sarkomtherapie Risiko nach Typ Leukämien/Lymphome Solide Tumoren 4,7% 1,8% 2,0% 1,5% 0,6% 45 (5-113) Monate 0,2% Mediane Latenzzeit 82 (13-177) Monate Sekundärmalignome sind nicht unheilbar Beispiel: sekundäres Osteosarkom Überleben Bielack et al, JCO 1999 Sekundärmalignome: Prävention ALL: Risiko mit ZNS-RT ohne ALL-BFM-Studien, Löning et al, Blood 2000 (Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Herzschäden • Chemotherapie Anthracyclin-Kardiomyopathie • Mediastinalbestrahlung koronare Herzerkrankung konstriktive Pericarditis Klappeninsuffizienz/-stenose Anthracycline Anti-Tumor-Antibiotika aus Streptomyces peucetius entdeckt vor ca. 40 Jahren hier Anthracyclin-Kardiomyopathie Klinik • dilatative Kardiomyopathie Anthracyclin-Kardiomyopathie Mechanismus • oxidative Schädigung durch Anthracyclin-EisenKomplexe Fiallo et al, J Med Chem 1999 Anthracyclin-Kardiomyopathie Pathologie • Myofibrillenverlust • Vakuolisierung • Zelluntergang aus: Pawan et al., NEJM 1998. Toluidine-Blau x40 Herzschaden durch Anthracycline Häufigkeit 1/2? <5%? 0% 100% ~1/4? alle? Klinisch manifeste Anthracyclin-Kardiomyopathie Risikofaktoren • • • • • • • Kumulativdosis Spitzenspiegel Mediastinalbestrahlung junges Alter (?) weibliches Geschlecht (?) Zeit seit Therapie zusätzliche kardiale Belastung Anthracyclin-Kardiomyopathie Dekompensation bei zusätzlicher kardialer Belastung • isometrische Belastung - Schwangerschaft/Geburt - Krafttraining • interkurrente Virusinfektion Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Wachstum EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Wachstum • während Krebs/Krebstherapie Wachstum selten normal • nach Therapieende oft Aufholwachstum & normale Körpergröße • Langzeitbeeinträchtigung durch bestimmte Therapien möglich Lineares Wachstum • Risikofaktor Nr. 1: Schädelbestrahlung • STH-Basalsekretion ab 18-20 Gy (unfraktioniert ab ca. 9 Gy), bei 35 Gy 100% • STH-Antwort auf Stimulation beeinträchtigt bei < Dosen • frühere Pubertätsentwicklung ab 10 Gy , weibl. > männl. Minderwuchs nach Krebstherapie Renale Rachitis IFOSFAMID • prox. tubuläre Transportstörung renale tubuläre Azidose hypophosphatämische Rachitis • Risikofaktoren - hohe IFO-Kumulativdosis - niedrige GFR (junges Alter, Nephrektomie, Radiatio, Cisplatin) Minderwuchs nach Krebstherapie Hypothyreose • fast immer primär • Ursache: Bestrahlung der Schilddrüse • Risiko: hohe Dosis junges Alter jodhaltige Kontrastmittel Minderwuchs nach Krebsbehandlung Therapie • rechtzeitig vor Epiphysenschluß • Medikation = STH in ausreichender Dosis (0,2-0,35 mg/kg/Wo) • Erfolg oft mäßig - zu später Beginn - verfrühter Epiphysenschluß - spinale Bestrahlung kurzer Rumpf Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus • bis ca. 1975: Knochensarkom Amputation = Extremitätenverlust Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus • heute: Knochensarkom oft Endoprothese = Extremitätenerhalt OP-Arten beim Osteosarkom COSS-Daten 1980-1998, 1702 Patienten 100% 90% Resektion 80% 70% 60% Umkehrplastik Type of surgery by year of recruitment 50% 40% 30% 20% Amputation 10% 0% 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 Extremitätenerhaltende Chirurgie Limitationen • Sicherheit - Tumor muß im Gesunden raus - schlechtes Therapieansprechen steigert Gefahr • Rekonstruktion - erfordert (genügend) Gewebe • Alter - jung viel Restwachstum Bestrahlungsfolgen am wachsenden Organismus Beispiel: Thorax/Wirbelsäule Indikation Feld Folge • Hirntumor craniospinal kurzer Rumpf • Wilms-Tumor Nierenlager Skoliose • M. Hodgkin oberes - Brustentwicklung Mantelfeld - Thorax-/Halsdeformität Beste Therapie = Prävention Bestrahlungsindikation hinterfragen cave unilaterale Bestrahlung! Knochen/Gelenke Chemotherapie • MTX/Steroide Osteoporose aseptische Nekrosen • Ifosfamid renale Rachitis (Fanconi-Syndrom) Osteonekrosen nach ALL meist innerhalb v. 3 Jahren w>m Alter! 94% tragende Gelenke, 75% multifokal 84% chronische Beschwerden (Schmerz/Bewegungseinschränkung) Mattano et al (CCG): J Clin Oncol 2000 1409 Patienten, 111 Osteonekrosen Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Geistige Entwicklung? Chemotherapie macht nicht dumm (i.d.R.) ?: i.th./HD-MTX? Risiko für neurocognitive Entwicklung Schädelbestrahlung • hohe Strahlendosis • junges Alter • lange Nachbeobachtung • perioperative Faktoren • i.th. Chemotherapie • weibliches Geschlecht Schädelbestrahlung: IQ 5 Jahre > 5 Jahre 24 Gy > 25 Gy Medulloblastom: IQ Hoppe-Hirsch et al., Childs Nerv Syst 1995 59 Kinder IQ > 90: nach 5 Jahren 20% nach 10 Jahren 10% Medulloblastom: IQ Walter et al. J Clin Oncol 1999 19 Kleinkinder (2,6 Jahre) Dosis: Neurocranium 35-40 Gy / hintere SG 50-55 Gy ZNS-Schaden nach Bestrahlung „subtilere“ Veränderungen • Kurzzeitgedächtnis • Konzentrationsfähigkeit • Kopfrechnen • Räumliches Vorstellungsvermögen • Motorische Koordination Veränderungen progressiv ZNS-Schaden nach Bestrahlung Morphologisches Korrelat Histo: Schädigung der Oligodendroglia Schädigung der Endothelzellen Mikroangiopathie MR: - weiße Substanz: multifokale Hyperintensitäten - Cortex & Basalganglien: Kalzifikationen - quantitative Hirnvolumenverluste ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat Lakunen Fouladi et al, J Clin Oncol 2000 ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat inadäquate Entwicklung der weißen Substanz quantitatives MR korreliert mit neurocognitiven Defiziten Mulhern et al., J Clin Oncol 1999 Neurocognitive Entwicklung nach Krebstherapie Zusammenfassung • oft normale Entwicklung • Hauptausnahme: Hirntumor • Hauptrisiko: Schädelbestrahlung im jungen Alter Krebs bei Kindern und Jugendlichen Schule/Beruf (Vergleich gegen Geschwister) • Insgesamt i.d.R. gleich: Schulnoten, max. Bildungsniveau Beschäftigung (Ausnahme: Militär) Einkommen • Mäßige Defizite Z.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter • Erhebliche Defizite Z.n. Hirntumor Partnerschaft & Fortpflanzung Wird ein Partner gefunden? Byrne JAMA 1989 2170 Überlebende & 3138 Geschwister Hochzeit (RR): alle Hirntumor Heiratsalter: m 0,87; w 0,86 m 0,48; w 0,73 Überlebende = Geschwister (Ausnahme: Hirntumor, später) Scheidungsrate: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: m, Hirntumor <10a: RR 2,9) Fertilität: Männer & Frauen Byrne J, Teratology 1999 Fertilität: Männer • präpubertäre Hoden bes. empfindlich • Spermatogenese extrem sensibel • Leydig-Zell-Funktion oft erhalten Gonadotoxizität durch Chemotherapie • Hauptverantwortlich: Alkylantien Cyclophosphamid, Ifosfamid, Procarbazin • Hauptrisikofaktor: Kumulativdosis m: > 7,5 g/m² Cyclophosphamid 90% steril Bestrahlung & Spermatogenese Gy <0,1 0,1-0,3 0,5-2 2-3 3-4 >4 Azoospermie keine möglich, temporär 100%, temporär für ca. 1->2 Jahre 100%, meist temporär 100%, meist irreversibel 100%, fast immer irreversibel Ash P, Br J Radiol 1980 Bestrahlung & Leydig-Funktion Gy <3 3-4 12 >24 Testosteron normal path. Stimulation durch HCG z.T. niedrig niedrig, Substitution i.d.R. nötig Ash P, Br J Radiol 1980 Fertilität: Frauen • postpubertäre Ovarien bes. empfindlich • primäre Amenorrhoe eher selten • vorzeitige Menopause häufig Ovarien Bestrahlung & Sterilität/Amenorrhoe Gy 15-40 Jahre >40 Jahre 0,6 keine keine 1,5 meist keine teilweise 2,5-5 ca. 60% 100% 5-8 ca. 70% 100% >8 100% 100% Ash P, Br J Radiol 1980 Ovarien Warum altersabhängige Schädigung? Oocyten im menschlichen Ovar Alter 5. Monat Geburt Pubertät Anzahl 6.000.000 2.000.000 100.000 Risiko vorzeitige Menopause Byrne et al, Am J Obstet Gynecol 1992: 1067 x Krebs mit < 20 Jahren/1599 Kontrollen • Menopauserisiko (RR) - Radiatio allein - Alkylantien allein - beides • Menopause mit 31 Jahren - Kontrollen - Alkylantien + Radiatio 3,7 9,2 27 5% 31,4% Schwangerschaft & Geburt •meist normaler Verlauf • Risiko: abdominelle Bestrahlung Fehl- & Frühgeburten Dystrophie (SGA) Säuglingssterblichkeit • Einzellfallbeschreibungen: Herzversagen wg. dilatativer Kardiomyopathie/konstriktiver Perikarditis Der Nachwuchs • keine erhöhte Mißbildungsrate • keine therapiebedingt höhere Krebsrate • mögl. Krebsrisiko bei familiären Syndromen Partnerschaft & Fortpflanzung Schlußfolgerungen • Krebstherapie nicht zwangsläufig gonadotoxisch • Risiko: Alkylantientherapie Gonadenbestrahlung • Ovar weniger empfindlich als Testis • Nachwuchs durch Therapie der Eltern i.d.R. nicht geschädigt Zum Schluß Ein Fallbeispiel für eine besonders gut gelungene Rehabilitation nach multimodaler Kebstherapie Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel • L.A., männl., Anfang 20, sehr guter AZ • Frühjahr 1996: Schwellung und Schmerz Scrotum später Kopfschmerzen, Hämoptysen • Diagnose Herbst 1996: - maligner testikulärer Keimzelltumor - Metastasen: Lunge (11), Gehirn (2), abd. Lymphknoten Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel • Behandlung: Orchidektomie Hirn-OP Polychemotherapie (VIP) • Fazit: kontinuierliche komplette Remission ab 1998 wieder voll berufstätig Vater (1 Sohn, Zwillinge unterwegs) körperlich voll belastbar sportliche Betätigung möglich Leben nach Krebs im Kindes- und Jugendalter Schlußfolgerungen • Langzeitüberleben häufig • oft normale Lebensgestaltung • (schwere) Beeinträchtigungen möglich Z.n. Hirntumor oft multiple Probleme • altersspezifische Spätfolgen erfordern kompetente Nachsorge
