Cholesterin

Pharmakotherapie
Pharmakotherapie der
der
Hyperlipidämie
Hyperlipidämie
Jens W. Fischer
Institut für Pharmakologie
CholesterinCholesterin-&&Lipoprotein-Kreislauf
Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin
(100-300 mg/d)
Fettsäuren
Chylomikronen
LPL
Ausscheidung
(1100 mg/d)
Gallensäuren
FFA
ChylomikronenReste
FFA
LPL
CholesterinSynthese
(500-1000 mg/d)
LDL-R
VLDL
ApoE
ApoB
ApoE
IDL
LDL
Wirkungsmechanismus
Wirkungsmechanismusder
derStatine
Statine
reversibel, kompetitiv
HMG-CoAReduktase
HMG-CoA
Isopentenyl-PP
Mevalonat
Geranyl-PP
Lovastatin
Farnesyl-PP
Sterol regulatory element binding protein
(SREBP)
Squalen
Statinwirkungen auf das Lipidprofil
abends einnehmen
(max. hepat. C-Synth. von 24-2 Uhr)
Cholesterin
- 30-60 % LDL-Plasmaspiegel
+ 2-4 % HDL-Plasmaspiegel
- 10-20 % VLDL-Plasmaspiegel
LDLRezeptor
Die
Diezwei
zweiKlassen
Klassender
derStatine
Statine
Typ 2
Typ 1
Rosuvastatin
Statin pharmacophore:
Resembles HMG-CoA
Istvan E and Deisenhofer J. Science 2001; 292:1160-1164.
Klinische
KlinischeWirksamkeit
Wirksamkeitder
derStatine
Statine
Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention
Studie
Statin
RRR (%)
ARR (%)
NNT
Endpunkt
4S
Simvas.
34
8.6
12
s. koronare Ereignisse
LIPID
Pravast.
24
3.6
28
Tod (KHK) / MI
CARE
Pravast.
24
3.0
34
koronare Ereignisse
HPS
Simvas.
24
5.5
18
vaskuläre Ereingnisse
WOSCOPS
Pravast.
29
2.2
46
MI
AFCAPS
Lovast.
37
2.0
50
MI
Nebenwirkungen
Nebenwirkungender
derStatine
Statine
selten:
Lebertoxizität (Transaminasen)
Muskelschmerzen
Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)
Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder
Creatinin-Erhöhung)
gute Verträglichkeit!!
Rhabdomyolyse
Rhabdomyolyse
Statine
?
(Membraneffekt,
Mitochondrien-Dysfunktion
konzentrationsabhängig !)
Interaktionen!
Überdosierung!
Niere
Skelettmuskel
Nekrose
Muskelschmerzen
Muskelschwäche
Muskelschwellungen
(Plasma-Creatin-Kinase ,
Myoglobinurie)
Myoglobin
„nephrotoxische
Substanzen“
Nierenversagen
Tödliche
TödlicheRhabdomyolysen
Rhabdomyolysenin
inZusammenhang
Zusammenhangmit
mitStatinen
Statinen(USA)
(USA)
(New
(NewEngland
EnglandJournal
JournalMedicine,
Medicine,Feb.
Feb.2002)
2002)
Lovastatin Pravastatin Simvastatin
Zulassung
31/8/87
Todesfälle
19
Verschreibungen
seit Markteinführung
Fälle/1Millionen
Verschreibungen
Verschreibungen/1Fall
31/10/91
3
Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt
23/12/91
31/12/93
17/12/96
26/6/97
14
0
6
31
99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000
0.19
0.04
5 Millionen 25 Millionen
0. 12
8 Millionen
0
0.04
3.16
484.273.000
0.15
25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen
x17
Interferenz
Interferenzvon
vonCyp
Cyp3A4-Inhibitoren
3A4-Inhibitoren
mit
mitStatinen
Statinen
Abb 1.48 aus Aktories et al. 9. Aufl.
Erhöhung
Erhöhungdes
desRhabdomyolyse-Risikos
Rhabdomyolyse-Risikosd.
d.Arzneistoff-Interaktionen
Arzneistoff-Interaktionen
1. pharmakokinetisch:
2. pharmakodynamisch:
Hemmung des Cytochrom P450 3A4
Kombination mit Pharmaka,
die auch eine Rhabdomyolyse auslösen
Ciclosporin
Erythromycin
Clarithromycin
Itraconazol
Ketoconazol
HIV-Protease-Inhibitoren
....
Aminoglykosid-Antibiotika*
Amphotericin B
Antimalaria-Mittel*
Barbiturate
Benzodiazepine*
Colchicin
Fibrate*
Glukocorticoide*
Isoniazid
Neuroleptika
Nicotinsäure
Statine*
Succinylcholin*
Zidovudin*
Zytostatika (Vincristin)
...
Nebenwirkungen
Nebenwirkungender
derStatine
Statine
selten:
Lebertoxizität (Transaminasen)
Muskelschmerzen
Myopathie
Rhabdomyolyse
gute Verträglichkeit
Interaktionen
Interaktionen
CYP-Inhibitoren
P-Glykoproteininhibitoren
andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
Nebenwirkungen
Nebenwirkungender
derStatine
Statine
selten:
Lebertoxizität (Transaminasen)
Muskelschmerzen
Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)
Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder
Creatinin-Erhöhung)
gute Verträglichkeit
Interaktionen
Interaktionen
CYP-Inhibitoren
P-Glykoproteininhibitoren
andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
Kontraindikationen
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit
Leber- und Muskelerkrankungen
Welche
WelcheUnterschiede
Unterschiedebestehen
bestehenzwischen
zwischenden
denStatinen
Statinen??
Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren
Parameter
Atorvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Rosuvastatin
Simvastatin
Cerivastatin
Bioverfügbarkeit (%)
12
19–29
5
18
20
5
60
Proteinbindung (%)
80–90
>99
>95
43–55
88
94–98
99
Transporter-Substrate
ja
nein
ja
ja/nein
ja
ja
nein
t1/2 (h)
15–30
0.5–2.3
2.9
1.3–2.8
20.8
2–3
2–3
biliäre Excretion (%)
70
90
83
71
90
58
70
Metaboliten
aktiv
inaktiv
aktiv
inaktiv
aktiv (gering)
aktiv
aktiv
CYP-450 Isoenzym
3A4
2C9
3A4
keine
gering 2C9
3A4
3A4/2C8
Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280.
Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91.
McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.
CholesterinCholesterin-&&Lipoprotein-Kreislauf
Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin
(100-300 mg/d)
Fettsäuren
Chylomikronen
LPL
Ausscheidung
(1100 mg/d)
FFA
ChylomikronenReste
FFA
Gallensäuren
LPL
CholesterinSynthese
VLDL
LDL-R
ApoE
ApoB
Statine
ApoE
IDL
LDL
Anionenaustauscher
Anionenaustauscher
Colestipol (z.B. Cholestabyl®) 20-25 g/d
Cholestyramin (z.B. Quantalan®) 16-24 g/d
Colesevelam (in den USA zugelassen) 3-4,5 g/d
LDL-R
Cholesterol
basische Polymere
Anionenaustauscher: Lipidprofil
- 15-30%
LDL-Plasmaspiegel
+ 3-5%
HDL-Plasmaspiegel
Gallensäuren
TG-Plasmaspiegel
Indikation:
Indikation:
Sekundär und Primärprävention der KHK
heterozygote familiäre Hypercholesterinämien
primäre Hypercholesterinämie
Schwangere, Stillzeit
vor den Mahlzeiten einnehmen
Kombination mit Statinen möglich !!!
Unterbrechung des
enterohepatischen
Kreislaufs der
Gallensäuren
- +
Anionenaustauscher
Anionenaustauscher
Nebenwirkungen:
Nebenwirkungen:
hepatische TG-Synthese steigt!
Obstipation
Meteorismus, Steatorrhö
Anwendung bei Schwangeren möglich!
Interaktionen:
Interaktionen:
Cave: Verminderung der Resorption anderer Arzneistoffe
z.B. Cumarine, herzwirksame Glykoside, Antibiotika,...
Einnahme 1 Stunde vorher oder 3-4 Stunden nach den Anionenaustauschern
Kontraindikation
Kontraindikation
Obstipation
Gallengangsverschluß
CholesterinCholesterin-&&Lipoprotein-Kreislauf
Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin
(100-300 mg/d)
Fettsäuren
Chylomikronen
LPL
Ausscheidung
(1100 mg/d)
Ionenaustauscher
ChylomikronenReste
FFA
FFA
Gallensäuren
HDL
CholesterinSynthese
ApoAI
LDL-R
VLDL
ApoB
Statine
LPL
ApoE
IDL
LDL
Fibrate
Fibrate
Gemfibrozil (z.B. Gevilon®)
Fenofibrat (z.B. Lipanthyl®)
Bezafibrat (z.B. Cedur®)
Etophyllinclofibrat (Duolip®)
Etofibrat (Lipo-Merz®)
Peroxisome Proliferator Activator Rezeptor alpha (PPAR) Liganden
Fibrate
9-cis-Retinsäure
Lipidverwertung:
PPAR RXR
Transkription
Fettsäureoxidation
LPL , apoCIII
ApoAI und II
LDL±
Pleiotrope Effekte?
(PPAR unabhängig)
Kern
DNA
Leberzelle
Fettzelle,...
antientzündlich
antithrombotisch
TG
HDL
Fibrate
Fibrate
Fibratwirkungen auf das Lipidprofil
- 20-50 %
TG-Plasmaspiegel
- 5-20%
LDL-Plasmaspiegel
+ 10-20 % HDL-Plasmaspiegel
Indikation:
Indikation:
Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien
schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien
(z.B. Diabetes)
Hypertriglyceridämie
Einnahme zu den Mahlzeiten!
Gemfibrozil t0,5= 1h
Fenofibrat t0,5=20h
Fibratwirkungen auf das Lipidprofil
- 20-50 %
TG-Plasmaspiegel
- 5-20%
LDL-Plasmaspiegel
Fibrate
Fibrate
+ 10-20 % HDL-Plasmaspiegel
Indikation:
Indikation:
Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien
schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien
(z.B. Diabetes)
Hypertriglyceridämie
Einnahme zu den Mahlzeiten!
Gemfibrozil t0,5= 1h
Fenofibrat t0,5=20h
Nebenwirkungen:
Nebenwirkungen:
Gastrointestinale Störungen
Myopathie (Rhabdomyolyse)!
Gallensteinbildung (Fenofibrat
Bezafibrat)?
Lebertoxizität
phototoxische/-allergische Reak.
Interaktionen:
Interaktionen:
orale Antikoagulatien
Sulfonylharnstoffe
Repaglinid
Statine
Wirkungsverstärkung
CholesterinCholesterin-&&Lipoprotein-Kreislauf
Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin
(100-300 mg/d)
Fettsäuren
Chylomikronen
LPL
Ausscheidung
(1100 mg/d)
ChylomikronenReste
Fibrate
FFA
FFA
Gallensäuren
HDL
CholesterinSynthese
ApoAI
LDL-R
VLDL
ApoB
Statine
LPL
ApoE
IDL
LDL
Nikotinsäure/-Derivate
Nikotinsäure/-Derivate
Nikotinsäure (Niaspan®-Retardtabletten) 1xtägl.
Xantinolnicotinat (Complamin spezial®) 3xtägl.
Inositolnicotinat (Nicolip®) 3xtägl.
vorteilhafte Effekte auf alle Lipidparameter
Kombination mit Statin möglich!
1-3 g/Tag
Nikotinsäure: Wirkung auf Lipidprofil
- 15-20%
LDL-Plasmaspiegel
+ 30%
HDL-Plasmaspiegel
- 25 %
TG-Plasmaspiegel
Aktivierung des HM74A-Rezeptors
(Adipozyten)
 cAMP
 Triglyceridlipase  FFS
 VLDL
 Lipoproteinlipase
TG
Hemmung des HDL-Abbaus
HDL
Nikotinsäurederivate
Nikotinsäurederivate
Nebenwirkungen:
Nebenwirkungen:
einschleichend dosieren
2-3 Monate bis zur höchsten Dosierung!
„Flush“ (PGD2), Tachykardie
Leberfunktionsstörung (Transaminasen)
Rhabdomyolyse
Glukosetoleranz
Hyperurikämie
Nausea
Diarrhö
Kontraindikation
Kontraindikation
Leberfunktionsstörungen
Ulkus
Blutungsgefahr
Gicht
Diabetes
Interaktionen:
Interaktionen:
Erhöhung der Rhabdomyolyse-Gefahr in Kombination mit Statinen
Antidiabetika
Alkohol
Ezetimibe
Ezetimibe(Ezetrol®)
(Ezetrol®)
Ezetimib und wirksames Glukuronid
hemmen die Resorption des Cholesterins
Kombination mit Statinen empfohlen
10 mg, 1x pro Tag
Cholesterin
?
t1/2 = 20 Stunden
Ezetimib
Science, 2004;303:1201-1204
Ezetimib
Ezetimib (Ezetrol®)
(Ezetrol®)
Ezitimib: Wirkung auf Lipidprofil
- 15-20%
LDL-Plasmaspiegel
+ 2-3%
HDL-Plasmaspiegel
- 10 %
Nebenwirkungen & Interaktionen
TG-Plasmaspiegel
Anstieg der Transaminasen (zu Beginn der
Therapie überprüfen)
Vorsicht bei Cyclosporin-Therapie und
Niereninsuffizienz
keine hinreichenden Informationen zu
möglichen teratognen Wirkungen
Kombination mit Fibraten nicht untersucht!
keine Endpunktstudien!
Ezetimib
Ezetimibin
inKombination
Kombinationmit
mitStatinen
Statinen
• Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie :
– LDL -Reduktion von 21%
– HDL -Erhöhung von 2%
– Triglyzerid -Reduktion von 11%
• Signifikant häufigeres Erreichen
der LDL -Zielwerte :
– Statin + Plazebo = 19%
– Statin + Ezetimib = 72%
Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002
CholesterinCholesterin-&&Lipoprotein-Kreislauf
Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin
(100-300 mg/d)
Fettsäuren
Ezitimib
Chylomikronen
LPL
Ausscheidung
(1100 mg/d)
ChylomikronenReste
Fibrate
Ionenaustauscher
FFA
FFA
Gallensäuren
HDL
CholesterinSynthese
ApoAI
LDL-R
VLDL
ApoB
Statine
LPL
ApoE
IDL
LDL
Pflanzenstanole/-sterole
Pflanzenstanole/-sterole
Wirkungsmechanismus:
Hemmung der Resorption des Cholesterol im Darm
 Verstärkte LDL-Endozytose durch Hepatozyten
Lipid-reiche Mizellen
Sitostanol
Darmlumen
Cholesterin
Pflanzenstanole: Wirkung auf Lipidprofil
-10-14%
Cholesterin-Transproter
(ABCA1)
Sitostanol
Cholesterin
LDL-Plasmaspiegel
HDL-Plasmaspiegel
TG-Plasmaspiegel
ACAT
Cholesterinester
Chylomikronen
ACAT, Acetyl-CoA:Cholesterin-O-Acyltransferase
„Functional food“
• kaum Resorption!
• Verminderung der Resorption fettlöslicher
Vitamine
• keine wesentlichen NW bei therapeutischer
Dosierung von 2-2,5 g/d
• seltene Sitosterolämie ist assoziiert mit
erhöhtem KHK-Risiko
CholesterinCholesterin-&&Lipoprotein-Kreislauf
Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin
(100-300 mg/d)
Fettsäuren
Ezitimib
Pflanzensterole
Chylomikronen
LPL
Ausscheidung
(1100 mg/d)
ChylomikronenReste
Fibrate
Ionenaustauscher
FFA
FFA
Gallensäuren
HDL
CholesterinSynthese
ApoAI
LDL-R
Nikotinsäure
VLDL
ApoB
Statine
LPL
ApoE
IDL
LDL
mehrfach-ungesättigte
mehrfach-ungesättigteFettsäuren
Fettsäuren
Omega-3-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (n-3-PUFAs)
• Eikosapentensäure (EPA)
Fischöl
• Docosahexaensäure (DHA)
PUFAs: Wirkung auf Lipidprofil
• alpha-Linolensäure (ALA)
Pflanzenöle
LDL-Plasmaspiegel
(Leinsamen,
Sojabohnen)
HDL-Plasmaspiegel
mögliche Wirkungsmechanismen:
3-10% TG-Plasmaspiegel
•in hohen Dosierungen Senkung der TG
•Wirkung auf kardiale Ionenkanäle (Stabilisierung des Membranpotentials)
•Verbesserung der Endothelfunktion
•anti-inflammatorische Wirkungen
AHA-Empfehlung
AHA-Empfehlungbei
beiKHK:
KHK:
1g
•Hemmung der Thrombozytenaggregation
1gEPA
EPAoder
oderDHA/Tag
DHA/Tag
klinische Wirkungen EPA, DHA, Fisch-Öle (0.5-2g/d):
Sekundärprävention  21%ige Senkung der Mortalität (GISSI-Studie, Lancet 1999)
anti-arrhythmischer Effekt?!
klinische Wirkungen ALA (2-4g/d):
aus 7 Klinischen Studien ergeben sich Hinweise auf einem kardiovaskulären Schutz
Kombinationsm
öglichkeiten
Kombinationsmöglichkeiten
 LDL
 Statin
wenn nötig zusätzlich:
Nikotinsäure
Anionenaustauscher
 Ezetimib
 LDL +  TG
 Statin
in Kombination mit:
 Fibraten oder
 Fisch-Öl
Zielwerte:
Gesamtcholesterin: <200mg/dl
LDL-Cholesterin:
< 160 mg/dl keine KHK, < 2Risikofaktoren
< 130 mg/dl keine KHK,  2 Risikofaktoren
< 100 mg/dl KHK oder Diabetiker
HDL-Cholesterin:
> 45mg/dl
Gesamtcholesterin/HDL-C < 5 optimal 3.5
Triglyceride:
< 150mg/dl