Sutent, INN-Sunitinib Malate

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SUTENT 12,5 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 12,5 mg Sunitinib.
Sonstige(r) Bestandteil(e): 80,0 mg Mannitol (Ph.Eur.).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Gelatine-Kapseln mit orangefarbenem Oberteil und orangefarbenem Unterteil, wobei das Oberteil in
weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 12.5 mg“ bedruckt ist. Die Gelatine-Kapseln
enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
SUTENT wird zur Behandlung nicht reserzierbarer und / oder metastatisch maligner gastrointestinaler
Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinibmesylat wegen Resistenz oder
Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.
SUTENT wird zur Behandlung fortgeschrittener und / oder metastasierter Nierenzellkarzinome
(MRCC) eingesetzt, wenn eine Interferon-Alpha- oder Interleukin-2-Therapie fehlgeschlagen ist.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression und einer Verlängerung
des Überlebens festgestellt, bei MRCC anhand der objektiven Ansprechraten (siehe Abschnitt 5.1).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung muss von einem in der Behandlung von Nierenzellkarzinomen oder GIST erfahrenen
Arzt eingeleitet werden.
Die empfohlene Dosis von SUTENT beträgt 50 mg oral einmal täglich für 4 aufeinander folgende
Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause (4 / 2-Schema) und umfasst damit einen
kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosierung in 12,5-mgSchritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 87,5 mg überschreiten noch 37,5 mg
unterschreiten.
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,
muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es
erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5mg-Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag).
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,
muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es
erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu
einem Minimum von 37,5 mg täglich zu verringern.
Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4
induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.
2
Pädiatrische Anwendung: Bei pädiatrischen Patienten wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von
SUTENT nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten darf SUTENT bei pädiatrischen
Patienten nicht angewendet werden.
Anwendung bei älteren Patienten: Etwa 25 % der Patienten in klinischen Studien mit SUTENT waren
65 Jahre oder älter. Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede
bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
SUTENT kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er muss
die übliche, verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Sunitinibmalat oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei gleichzeitiger Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,
kann sich die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern. Eine Kombination mit Induktoren muss
daher vermieden werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von
SUTENT zu erhöhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Bei gleichzeitiger Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,
kann sich die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen. Es wird empfohlen, eine alternative
Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine Enzym-Hemmung auszuwählen.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von SUTENT zu verringern (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.5).
Haut und Unterhautgewebe
Eine Hautverfärbung, vermutlich durch die gelbe Farbe des Wirkstoffs, ist ein häufiges,
behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis und tritt bei ca. 30 % der Patienten auf. Die Patienten
müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit SUTENT auch eine
Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die
Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlicher
Ausschlag an der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.
Schmerzen bzw. Irritationen im Mundbereich wurden bei etwa 14 % der Patienten berichtet.
Dysgeusie (Beeinträchtigung des Geschmackssinns) wurde bei etwa 28 % der Patienten berichtet.
Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und
führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch.
Gastrointestinale Erscheinungen
Die am häufigsten berichteten, behandlungsbedingten gastrointestinalen Erscheinungen waren
Übelkeit, Diarrhoe, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen.
Unterstützende Maßnahmen bei gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen, die behandelt werden
müssen, können auch die Gabe eines Antiemetikums oder eines Antidiarrhoikums einschließen.
Hämorrhagie
Eine behandlungsbedingte Tumor-Hämorrhagie trat bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf. Diese
Erscheinung kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als schwere,
3
lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In einer klinischen Studie
bei Patienten mit metastasiertem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) kam es bei 2
Patienten, die SUTENT erhielten, zu einer pulmonalen Hämorrhagie mit tödlichem Ausgang. Beide
Patienten hatten histologisch ein Plattenepithelkarzinom. Für die Anwendung bei Patienten mit
NSCLC ist SUTENT nicht zugelassen. Die routinemäßige Kontrolle auf diese Erscheinung muss ein
Differenzialblutbild und eine körperliche Untersuchung mit einschließen.
Nasenbluten war das häufigste behandlungsbedingte hämorrhagische unerwünschte Ereignis und
betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Keines
dieser Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.
Gastrointestinaltrakt
Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit SUTENT behandelt wurden, traten selten
schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen, auf,
manchmal auch mit tödlichem Verlauf.
Hypertonie
Bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei ca. 16 % eine behandlungsbedingte Hypertonie
beobachtet. Bei etwa 2,7 % dieser Patientengruppe wurde die SUTENT-Dosis verringert oder
vorübergehend ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einem Abbruch der Behandlung mit
SUTENT. Zu einer schweren Hypertonie (über 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch)
kam es in dieser Patientengruppe bei 4,7 %. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens einer
Hypertonie überwacht und in geeigneter Weise geführt werden. Bei Patienten mit schwerer
Hypertonie, die nicht medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der
Behandlung empfohlen. Sobald die Hypertonie unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder
aufgenommen werden.
Blutbild
Eine Verminderung der Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei 13,1 % bzw. 0,9 % der
Patienten berichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei
4 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf,
waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch.
Bei Patienten, die mit SUTENT behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein
Differenzialblutbild erhoben werden.
Herz-Kreislauf
Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 20 % und unter den unteren
Normalwert trat bei ca. 2 % der mit SUTENT behandelten GIST-Patienten, bei 4 % der MRCCPatienten und bei 2 % der mit Plazebo behandelten Patienten auf. Diese LVEF-Verringerungen
scheinen nicht progressiv verlaufen zu sein und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wie „Herzinsuffizienz“, „dekompensierte
Herzinsuffizienz“ oder „Linksherzinsuffizienz“ wurden bei 0,7 % der Patienten mit soliden Tumoren
und 1 % der Plazebo-Patienten berichtet. Alle Patienten waren an GIST erkrankt. Soweit überhaupt
vorhanden, ist der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) und
der Herzfunktion unklar.
Von den klinischen Studien mit SUTENT ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen es während der
letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Herzinfarkt
(einschließlich schwerer / instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien
oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorischer
ischämischer Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob es bei Patienten mit diesen
Begleiterscheinungen möglicherweise zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer
therapiebedingten linksventrikulären Dysfunktion kommen kann. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses
Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Wenn diese Patienten SUTENT
erhalten, müssen sie bezüglich klinischer Symptome einer Herzinsuffizienz eng überwacht werden.
Während der Patient SUTENT erhält muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen
Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale
Risikofaktoren muss zu Behandlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogen werden.
4
Beim Auftreten klinischer Zeichen einer Herzinsuffizienz wird empfohlen SUTENT abzusetzen. Bei
Patienten ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz aber mit einer Ejektionsfraktion < 50 % und
einer Abnahme > 20 % unter den Ausgangswert, muss die SUTENT-Dosierung unterbrochen und /
oder reduziert werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20 bis 87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium
wurde die Verlängerung des QT-Intervalls untersucht. Bei etwa der doppelten therapeutischen
Konzentration führte SUTENT zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls (Friederica´s Correction).
Bei keinem Patienten kam es zu einer Verlängerung des QT / QTc-Intervalls größer als Grad 2
(CTCAE v3.0) und bei keinem Patienten wurde eine kardiale Arrhythmie beobachtet. Die klinische
Relevanz der beobachteten Effekte ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und
Anfälligkeiten des Patienten abhängen. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der
Anamnese, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen, oder bei Patienten mit gravierenden
Herzkrankheiten, Bradykardie oder Elektrolytstörungen, darf SUTENT nur mit Vorsicht angewendet
werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, die die
Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können, muss vorsichtig durchgeführt und die Dosierung
von SUTENT verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei vier Patienten (2 %) in den zwei MRCC-Studien wurden venöse thromboembolische Ereignisse
berichtet: zwei Patienten mit Lungenembolie (beide Grad 4) und zwei Patienten mit tiefen
Venenthrombosen (beide Grad 3). In einem dieser Fälle wurde die Therapie ausgesetzt. In der GISTHauptstudie kam es bei sieben Patienten unter SUTENT und bei keinem unter Plazebo zu venösen
thromboembolischen Ereignissen: fünf der sieben waren tiefe Venenthrombosen Grad 3 und zwei
waren Grad 1 oder 2. Vier dieser sieben GIST-Patienten brachen die Behandlung nach dem ersten
Auftreten tiefer Venenthrombosen ab.
Lungenembolie
Bei etwa 1,1 % der mit SUTENT behandelten Patienten mit soliden Tumoren wurde über das
Auftreten einer behandlungsbedingten Lungenembolie berichtet. Bei keinem Patienten führten diese
Ereignisse zu einem Abbruch der Behandlung mit SUTENT; in einigen Fällen kam es jedoch zu einer
Dosisreduktion oder einem vorübergehenden Absetzen der Therapie. Nach Wiederaufnahme der
Behandlung trat bei diesen Patienten keine weitere Lungenembolie mehr auf.
Hypothyreose
Bei sieben Patienten (4 %) in den zwei MRCC-Studien wurde Hypothyreose als unerwünschtes
Ereignis berichtet. Bei weiteren vier Patienten (2 %) wurde eine TSH-Erhöhung berichtet. Insgesamt
hatten 7 % der MRCC-Patienten entweder klinische oder blutchemische Hinweise auf eine
therapiebedingte Hypothyreose. Eine therapiebedingte Hypothyreose wurde bei acht GIST-Patienten
(4 %) unter SUTENT gegenüber einem Patienten (1 %) unter Plazebo beobachtet. Bei Patienten mit
Symptomen, die auf eine Hypothyreose hinweisen, müssen die Laborwerte zur Schilddrüsenfunktion
überwacht und eine Behandlung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden.
Funktion der Bauchspeicheldrüse
Bei mit SUTENT behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg der
Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patienten mit unterschiedlichen soliden
Tumoren waren die Erhöhungen der Lipase-Aktivität vorübergehend und verliefen generell ohne
Begleitsymptome einer Pankreatitis. Eine Pankreatitis wurde bei 0,4 % der Patienten mit soliden
Tumoren beobachtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis vorliegen, müssen die Patienten angemessen
medizinisch nachuntersucht werden.
Epileptische Anfälle
In klinischen Studien mit SUTENT wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen
Gehirnmetastasen epileptische Anfälle beobachtet. Weiterhin gab es seltene (< 1 %) Berichte von
epileptischen Anfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem
Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS). Bei keinem Patienten endeten diese Ereignisse tödlich.
5
Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z. B.
Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und
Verlust des Sehvermögens einschließlich Rindenblindheit), müssen medizinisch überwacht werden,
einschließlich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von SUTENT
wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden
Arztes wieder aufgenommen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können
Die gleichzeitige Gabe von Sunitinibmalat zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A4-Hemmer
Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden nach einer Einmalgabe von Sunitinibmalat die Cmax von
Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die AUC0-∞ um 51 %.
Die Gabe von SUTENT zusammen mit anderen stark wirksamen Inhibitoren der CYP3A4-Familie
(z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen
von Sunitinib möglicherweise erhöhen.
Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden werden oder eine alternative
Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen werden.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger
Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich zu verringern (siehe
Abschnitt 4.2).
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können
Die gleichzeitige Gabe von SUTENT zusammen mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin führte bei
gesunden Probanden nach einer Einmalgabe von Sunitinibmalat zu einer 23 %igen bzw. 46 %igen
Verringerung von Cmax bzw. AUC0-∞ von Sunitinib und seinem primären Metaboliten.
Die Gabe von SUTENT zusammen mit anderen stark wirksamen Induktoren der CYP3A4-Familie
(z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder dem als
Johanniskraut bekannten Hypericum perforatum) kann die Konzentrationen von Sunitinib
möglicherweise verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden werden
oder eine alternative Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4Induktion erwogen werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von
SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag
zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2). Um die Sunitinib-Zielkonzentration aufrechtzuerhalten, sollte eine
Komedikation mit geringerem Enzym-induzierendem Potenzial erwogen werden. Falls das nicht
möglich ist, kann eine Anpassung der Dosis von SUTENT notwendig werden (siehe Abschnitt 4.2).
Hämorrhagien wurden selten bei mit SUTENT behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt
4.4). Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin; Acenocoumarol) behandelt
werden, können regelmäßig durch ein komplettes Blutbild (Blutplättchen), Bestimmung der
Gerinnungsfaktoren (TPZ / INR) sowie eine körperliche Untersuchung überwacht werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien mit SUTENT bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben
eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
SUTENT darf nicht während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption
angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den
Fetus. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin
schwanger wird während sie dieses Arzneimittel einnimmt, muss die Patientin über das mögliche
Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden,
während der Behandlung mit SUTENT nicht schwanger zu werden.
Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche
Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit SUTENT beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).
6
Stillzeit
Sunitinib und / oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht
bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilch
übergeht. Nachdem Arzneimittel häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des
Potenzials schwerer Nebenwirkungen beim Säugling, dürfen Frauen nicht stillen während sie
SUTENT einnehmen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von
Benommenheit unter der Behandlung mit SUTENT informiert werden.
4.8
Nebenwirkungen
Die wichtigsten behandlungsbedingten, schweren unerwünschten Ereignisse bei der SUTENTBehandlung von Patienten mit soliden Tumoren waren Lungenembolie (1 %), Thrombozytopenie (1
%), Tumor-Hämorrhagie (0,9 %), fiebrige Neutropenie (0,4 %), und Hypertonie (0,4 %). Die
häufigsten (bei mindestens 20 % der Patienten) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse aller
Schweregrade umfassen u. A. Erschöpfung; gastrointestinale Beschwerden wie etwa Durchfall,
Übelkeit, Stomatitis, Oberbauchbeschwerden und Erbrechen; Verfärbung der Haut; Dysgeusie und
Anorexie. Bei Patienten mit soliden Tumoren waren Erschöpfung, Hypertonie und Neutropenie die
häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Schweregrad 3 und eine erhöhte
Lipase das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis im Schweregrad 4.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patienten mit soliden Tumoren
berichtet wurden sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad
aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
Sehr häufig (> 1 / 10), häufig (> 1 / 100 bis < 1 / 10), gelegentlich (> 1 / 1.000 bis < 1 / 100), selten
(> 1 / 10.000 bis 1 / 1.000) und sehr selten (< 1 / 10.000).
Nebenwirkungen in GIST-Studien
Organklasse
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Endokrine
Erkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Häufigkeit
Schweregrad 3
Schweregrad 4
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Anämie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Hypothyroidismus
Alle
Schweregrade
n (%)
33 (12,8 %)
24 (9,3 %)
23 (8,9 %)
15 (5,8 %)
Häufig
Appetitlosigkeit
44 (7,1 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Beeinträchtigung
des
Geschmackssinns
Kopfschmerzen
Hypertonie
48 (18,7 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
27 (10,5 %)
43 (16,7 %)
2 (0,8 %)
18 (7,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Nebenwirkung
7
n (%)
13 (5,1 %)
15 (5,8 %)
6 (2,3 %)
0 (0,0 %)
n (%)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
Organklasse
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufigkeit
Nasenbluten
Häufig
Chromaturie
13 (5,1 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Durchfall
Übelkeit
Stomatitis
Erbrechen
Oberbauchbeschwerden
Zungenschmerzen
Verstopfung
Bauchschmerzen*
Schmerzen im
Mundbereich
Blähungen
Mundtrockenheit
Gastroösophagealer
Reflux
Verfärbung der
Haut
Palmar-plantares
ErythrodysästhesieSyndrom
Hautausschlag***
Veränderung der
Haarfarbe
Trockene Haut
Schmerzen in den
Extremitäten
Gelenkschmerzen
Muskelschmerzen
Erschöpfung /
Kraftlosigkeit
Schleimhautentzündung
Ödeme**
Hämoglobin
erniedrigt
Kreatininphosphokinase
erhöht
Ejektionsfraktion
verringert
Lipase erhöht
Thrombozytenzahl
erniedrigt
90 (35,0 %)
69 (26,8 %)
49 (19,1 %)
46 (17,9 %)
32 (12,5 %)
13 (5,1 %)
2 (0,8 %)
2 (0,8 %)
1 (0,4 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
17 (6,6 %)
13 (5,1 %)
30 (11,7 %)
16 (6,2 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
5 (1,9 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
15 (5,8 %)
15 (5,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
65 (25,3 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
55 (21,4 %)
14 (5,4 %)
0 (0,0 %)
39 (15,2 %)
22 (8,6 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
21 (8,2 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
13 (5,1 %)
135 (52,5 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
25 (9,7 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
30 (11,7 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
21 (8,2 %)
16 (6,2 %)
1 (0,4 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
14 (5,4 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
13 (5,1 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
13 (5,1 %)
13 (5,1 %)
5 (1,9 %)
2 (0,8 %)
4 (1,6 %)
1 (0,4 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Untersuchungen
Schweregrad 4
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Schweregrad 3
Alle
Schweregrade
n (%)
17 (6,6 %)
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Nebenwirkung
8
n (%)
0 (0,0 %)
n (%)
0 (0,0 %)
SchwereSchwereAlle
grad 4
grad 3
Schweregrade
n (%)
n (%)
n (%)
Alle unerwünschten 222 (86,4 %) 88 (34,2 %) 24 (9,3 %)
Ereignisse
*Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
und Schmerzen im Unterbauch.
** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Ödeme und periphere Ödeme.
*** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Hautausschlag, erythematöser
Hautausschlag, makulärer Hautausschlag und schuppiger Hautausschlag.
Organklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Nebenwirkungen in MRCC-Studien
Organklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Alle
Schweregrade
n (%)
17 (10,1 %)
16 (9,5 %)
15 (8,9 %)
14 (8,3 %)
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
8 (4,7 %)
6 (3,6 %)
5 (3,0 %)
7 (4,1 %)
n (%)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Neutropenie
Anämie
Thrombozytopenie
Leukopenie
Augenerkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Verstärkter
Tränenfluss
Appetitlosigkeit
9 (5,3 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
47 (27,8 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
12 (7,1 %)
11 (6,5 %)
71 (42 %)
4 (2,4 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Dehydratation
Verringerter Appetit
Beeinträchtigung des
Geschmackssinns
Kopfschmerzen
Benommenheit
Parästhesien
Hypertonie
25 (14,8 %)
13 (7,7 %)
9 (5,3 %)
28 (16,6 %)
1 (0,6 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
7 (4,1 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Häufig
Häufig
Nasenbluten
Atemnot
16 (9.5%)
9 (5,3 %)
0 (0.0%)
0 (0,0 %)
0 (0.0%)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Durchfall
Übelkeit
Stomatitis
Oberbauchbeschwerden
Erbrechen
Verstopfung
Schmerzen in der
Zunge
Bauchschmerzen*
Blähungen
Abdominelles
Spannungsgefühl
83 (49,1 %)
84 (49,7 %)
70 (41,4 %)
69 (40,8 %)
5 (3,0 %)
2 (1,2 %)
6 (3,6 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
52 (30,8 %)
34 (20,1 %)
25 (14,8 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
17 (10,1 %)
16 (9,5 %)
9 (5,3 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Erkrankungen des
Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
9
Organklasse
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Häufigkeit
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Verletzungen,
Vergiftungen und
durch Eingriffe
bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig
Nebenwirkung
Mundtrockenheit
Verfärbung der Haut
Hautausschlag **
Veränderung der
Haarfarbe
Palmar-plantares
ErythrodysästhesieSyndrome
Haarausfall
Exfoliative Dermatitis
Periorbitale Ödeme
Trockene Haut
Hautrötungen
Schmerzen in den
Extremitäten
Muskelschmerzen
Alle
Schweregrade
n (%)
9 (5,3 %)
54 (32,0 %)
46 (27,2 %)
24 (14,2 %)
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
n (%)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
21 (12,4 %)
6 (3,6 %)
0 (0,0 %)
13 (7,7 %)
10 (5,9 %)
9 (5,3 %)
22 (13,0 %)
20 (11,8 %)
21 (12,4 %)
0 (0,0 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (8,9 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0%)
108 (63,9 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
30 (17,8 %)
19 (11,2
%)
1 (0,6 %)
Sehr häufig
Erschöpfung /
Kraftlosigkeit
Schleimhautentzündung
Hautbläschen
7 (11,1 %)
2 (3,2 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Lipase erhöht
17 (10,1 %)
3 (1,8 %)
Häufig
Ejektionsfraktion
verändert
Amylase erhöht
Gewichtsverlust
Leukozytenzahl
verringert
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Alle unerwünschten
Ereignisse
16 (9,5 %)
12 (7,1
%)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
11 (6,5 %)
10 (5,9 %)
6 (3,6 %)
0 (0,0 %)
3 (1,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
3 (1,8 %)
2 (1, 2%)
166 (98,2 %)
77 (45,6
%)
14 (8,3 %)
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
*Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
und Schmerzen im Unterbauch.
** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag,
follikulärer Hautausschlag, genereller Hautausschlag, allgemeiner Hautausschlag und juckender
Hautausschlag.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen bei einer akuten Überdosierung mit SUTENT vor. Für eine
Überdosierung mit SUTENT gibt es kein spezifisches Antidot und die Behandlung der Überdosierung
10
muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann eine Entfernung
des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden.
5.
5.1
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe - Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitor,
ATC-Code: LO1XE04
Sunitinibmalat hemmt verschiedene Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum,
der pathologischen Angiogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in
Verbindung gebracht werden. Sunitinib ist ein Hemmer des PDGF(platelet-derived growth factor)Rezeptors α und β, des VEGF(vascular endothelial growth factor)-Rezeptors 1-3, des
KIT(Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT(Fms-like tyrosine kinase)3-Rezeptors, des CSF
(koloniestimulierenden Faktors)1-Rezeptors und des RET(rearranged during transfection)-Rezeptors.
Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären Untersuchungssystemen eine mit
Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.
KLINISCHE STUDIEN
Die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit von SUTENT wurde bei der Behandlung von Patienten
mit malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) untersucht, die gegen Imatinib resistent waren
(bei denen es z. B. während oder nach der Behandlung mit Imatinib zu einem Fortschreiten der
Krankheit kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (bei denen es unter der Behandlung mit Imatinib
beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitätserscheinungen gekommen war, die eine weitere
Behandlung ausschlossen) und bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem
Nierenzellkarzinom (MRCC), wenn eine zytokinbasierte Behandlung fehlgeschlagen war.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression und einer Verlängerung
des Überlebens festgestellt, bei MRCC anhand der objektiven Ansprechraten.
Gastrointestinale Stromatumoren
In einer initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen von
Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) durch Resistenz oder Unverträglichkeit,
untersucht. Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die
Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg entsprechend dem empfohlenen
Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4 / 2-Schema).
In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zur Progression 34,0 Wochen ( 95 % KI = 22,0 bis 46,0
Wochen).
Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-3-Studie
mit SUTENT durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder
nach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression gekommen war.
In dieser Studie erhielten 312 Patienten randomisiert (2 : 1) entweder 50 mg SUTENT oder Plazebo
(207 Patienten erhielten SUTENT und 105 Patienten Plazebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem
4 / 2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder einem Studienabbruch aus anderen Gründen. Der
primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit von
der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines objektiven Tumorwachstums. Unter SUTENT
betrug die mediane Zeit bis zur Progression 28,9 Wochen (95 % KI = 21,3 bis 34,1 Wochen) und war
damit signifikant länger als die 5,1 Wochen (95 % KI = 4,4 bis 10,1 Wochen) unter Plazebo. Der
Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens war statistisch signifikant zu Gunsten von SUTENT
[(hazard-ratio: 0,491 95 % (KI 0,290 bis 0,831)]; im Vergleich zum SUTENT-Arm war für die
Patienten im Plazebo-Arm das Risiko zu sterben doppelt so hoch. Der Anteil der Todesfälle betrug
14 % unter SUTENT gegenüber 25 % bei Plazebo. Zum Zeitpunkt dieser Auswertung war das
mediane Gesamtüberleben noch in keinem Behandlungsarm erreicht.
Zytokin-refraktäres metastasierendes Nierenzellkarzinom (MRCC)
11
Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder InterferonAlpha refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-2-Studie mit SUTENT durchgeführt. Für einen
kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über vier aufeinander folgende
Wochen eine orale Initialdosis von 50 mg SUTENT täglich gefolgt von einer zweiwöchigen Phase
ohne Medikation (4 / 2-Schema). Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive
Ansprechrate (ORR = objektive response rate) auf Basis der RECIST-Kriterien (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors).
In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5 % (95 % KI 24,7 % bis 49,6 %) und die
mediane Zeit bis zur Progression (TTP = time to progression) waren 37,7 Wochen (95 % KI 24,0 bis
46,4 Wochen).
Bei Patienten mit MRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesen
sind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige Multicenter-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit
und Verträglichkeit von SUTENT durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem 4 / 2-Schema
mindestens eine 50-mg-Dosis von SUTENT.
Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR). Die sekundären
Endpunkte schlossen TTP, Dauer des Ansprechens (DR = duration of response) und das
Gesamtüberleben (OS = overall survival) ein.
In dieser Studie betrug die ORR 38 % (95 % KI 26,8 % bis 47,5 %). Der Median von Ansprechdauer
und Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht.
Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden, speziell zum Einfluss von SUTENT auf
das progressionsfreie Überleben von Patienten mit MRCC. Um dies abzuklären wird eine Studie
durchgeführt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Sunitinib und Sunitinibmalat wurde an 135 gesunden Probanden und 266
Patienten mit soliden Tumoren untersucht.
Resorption
Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden (Tmax) nach der Einnahme
maximale Konzentrationen (Cmax).
Nahrung beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit von Sunitinib nicht.
Verteilung
Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären, aktiven
Metaboliten an humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit 95 %
bzw. 90 %. Sunitinib hat mit 2230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung in das
Gewebe hinweist.
Metabolisierung
Die berechneten In-vitro-Ki-Werte für alle untersuchten CYP-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 und CYP4A9/11) weisen
darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolismus von Arzneimitteln,
die über diese Enzyme metabolisiert werden können, in klinisch signifikantem Ausmaß hemmen. Invitro-Studien weisen darauf hin, dass SUTENT die bedeutendsten CYP-Enzyme, einschließlich
CYP3A4, weder induziert noch hemmt.
Biotransformation
Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, das Cytochrom-P450-Enzym, metabolisiert, wobei ein
erster aktiver Metabolit entsteht, der dann weiter durch CYP3A4 abgebaut wird.
12
Nach einer Einmalgabe von SUTENT an gesunde Probanden bewirkte die gleichzeitige Gabe des stark
wirksamen CYP3A4-Induktors Rifampicin, eine etwa 56 %ige Verringerung der Cmax und eine 78
%ige Verringerung der AUC0-∞ von Sunitinib. Die gleichzeitige Anwendung von SUTENT mit
anderen Induktoren der CYP3A4-Familie (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin,
Phenobarbital oder das als Johanniskraut bekannte Hypericum perforatum) kann die Konzentrationen
von Sunitinib vermindern.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %) während die renale Elimination von
Wirkstoff und Metaboliten 16 % einer verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib und sein primärer,
aktiver Metabolit waren dabei die häufigsten Substanzen, die in Plasma, Urin und Faeces gefunden
wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der Radioaktivität
verantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten gefunden, im Plasma
jedoch nicht. Die orale Gesamt-Clearance betrug 34 bis 62 l / Stunde.
Eingeschränkte Organfunktion
Leberinsuffizienz: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
durchgeführt.
Von den Studien wurden Patienten mit einem ALT oder AST > 2,5fache des oberen Normalwerts,
bzw. > 5fache des oberen Normalwerts, wenn dies auf die zugrunde liegende Erkrankung
zurückzuführen war, ausgeschlossen.
Niereninsuffizienz: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
durchgeführt.
Von den Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 2fache des oberen Normalwerts
ausgeschlossen. Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL / F)
von Sunitinib durch eine Kreatinin-Clearance im untersuchten Bereich (42 bis 347 ml / min) nicht
beeinflusst wird.
Pharmakokinetik im Plasma
Nach oraler Gabe an gesunde Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Sunitinib und
seinem primären, aktiven Desethyl-Metaboliten ca. 40 bis 60 Stunden bzw. 80 bis 110 Stunden. In
einem Dosierungsbereich von 25 mg bis 100 mg nimmt die Fläche unter der Kurve (AUC) und die
Cmax dosisproportional zu. Nach wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib 3- bis 4fach und sein
primärer aktiver Metabolit 7- bis 10fach. Steady-State-Konzentrationen werden von Sunitinib und
seinem primären, aktiven Metaboliten innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. Nach 14 Tagen liegen
die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten zwischen 62,9
und 101 ng / ml was nach präklinischen Daten die Zielkonzentration darstellt, um in vitro die
Rezeptor-Phosphorylierung zu hemmen mit dem Ergebnis einer Tumor-Wachstumshemmung in vivo.
Der primäre, aktive Metabolit macht 23 bis 37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten
Dosierungsregimen wurden weder bei wiederholter täglicher Gabe noch bei wiederholten
Behandlungszyklen eine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Sunitinib oder seinem
primären, aktiven Metaboliten beobachtet. Bei allen untersuchten Patienten mit soliden Tumoren und
den gesunden Probanden war die Pharmakokinetik ähnlich.
Eine populationspharmakokinetische Analyse demographischer Daten lässt vermuten, dass keine
Dosisanpassungen in Bezug auf das Körpergewicht oder den ECOG-Score notwendig sind.
Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um ca. 30 % niedrigerer Clearance
(CL / F) als Männer haben können. Dieser Unterschied erfordert jedoch keine Dosisanpassung.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten, wurden
die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: dem Gastrointestinaltrakt
(Emesis und Diarrhoe bei Affen), der Nebenniere (Stauung und / oder Blutung in der
Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten), dem
hämolymphopoetischen System (Knochenmark-Hypozellularität und lymphoider Depletion von
13
Thymus, Milz und den Lymphknoten), der Bauchspeicheldrüse (azinöse Zelldegeneration mit
Einzelzellnekrose), der Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen (Verdickung
der Epiphysenfuge), dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte Follikelreifung). Alle
Erscheinungen traten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Sunitinib auf. Weitere
Auswirkungen, die in anderen Studien festgestellt wurden, schlossen eine Verlängerung des QTcIntervalls, eine Verminderung der LVEF, Hypertrophie der Hypophyse, Tubulusatrophie an den
Hoden, Zunahme der mesangialen Zellen in den Nieren, Blutungen im Gastrointestinaltrakt und der
Mundschleimhaut und eine Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen ein. Bei den
Veränderungen am Uterus (Endometriumatrophie) und der Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder
Dyplasie des Knorpels) geht man davon aus, dass sie mit der pharmakologischen Wirkung des
Sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6 behandlungsfreien
Wochen reversibel.
Genotoxizität
Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Nach metabolischer
Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bakterien nicht mutagen. In humanen Lymphozyten
aus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde in vitro in humanen Lymphozytenzellen
aus dem peripheren Blut sowohl mit, als auch ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vivo war
Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen. Der primäre, aktive Metabolit wurde nicht auf
sein genetisches Toxizitätspotenzial hin untersucht.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Sunitinibmalat durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche
Fruchtbarkeit beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden bei
klinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit in Form
von Follikelatresie, Degeneration der Corpora lutea, Veränderungen im Endometrium sowie ein
verringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien beobachtet. Bei Ratten wurde bei
Plasmakonzentrationen, die um das 18fache über den beim Menschen beobachteten lagen,
Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den Hoden,
Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata und den
Samenbläschen beobachtet.
Bei Ratten zeigte sich eine embryofetale Mortalität bei Plasmakonzentrationen, die um das 5,5fache
über den beim Menschen beobachteten lagen, in Form einer signifikanten Verringerung lebender
Feten, einer erhöhten Resorptionsrate, einem erhöhten Abgang nach Nidation und einem totalen
Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen. Bei Kaninchen waren die Gewichtsverluste der
trächtigen Uteri und die Verringerung lebender Feten bei Plasmakonzentrationen, die um das 3fache
über den beim Menschen beobachteten lagen, auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten
Abgang nach Nidation und einen totalen Verlust der Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen
zurückzuführen.
Bei Ratten zeigte die Behandlung mit Sunitinib während der Organogenese Auswirkungen auf die
Entwicklung in Form einer erhöhten Zahl von fetalen Skelettmissbildungen, die sich hauptsächlich als
verzögerte Ossifikation der thorakalen / lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich bei
Plasmakonzentrationen, die um das 6fache über den beim Menschen beobachteten lagen. Bei
Kaninchen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei Plasmakonzentrationen, die
etwa im Bereich der beim Menschen beobachteten lagen, in Form eines verstärkten Auftretens von
Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten und Gaumenspalten bei
Plasmakonzentrationen, die um das 2,7fache über den beim Menschen beobachteten lagen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
14
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Mannitol (Ph.Eur.)
Croscarmellose-Natrium
Povidon (K 25)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Kapselhülle
Gelatine
Eisen(III)-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Schellack
Propylenglycol
Natriumhydroxid
Povidon (K 25)
Titandioxid (E 171)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polypropylenverschluss mit 30 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
15
Datum der nächsten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
16
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SUTENT 25 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 25 mg Sunitinib.
Sonstige(r) Bestandteil(e): 39,663 mg Mannitol (Ph.Eur.).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Gelatine-Kapseln mit karamellfarbenem Oberteil und orangefarbenem Unterteil, wobei das Oberteil in
weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 25 mg“ bedruckt ist. Die Gelatine-Kapseln
enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
SUTENT wird zur Behandlung nicht reserzierbarer und / oder metastatisch maligner gastrointestinaler
Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinibmesylat wegen Resistenz oder
Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.
SUTENT wird zur Behandlung fortgeschrittener und / oder metastasierter Nierenzellkarzinome
(MRCC) eingesetzt, wenn eine Interferon-Alpha- oder Interleukin-2-Therapie fehlgeschlagen ist.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression und einer Verlängerung
des Überlebens festgestellt, bei MRCC anhand der objektiven Ansprechraten (siehe Abschnitt 5.1).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung muss von einem in der Behandlung von Nierenzellkarzinomen oder GIST erfahrenen
Arzt eingeleitet werden.
Die empfohlene Dosis von SUTENT beträgt 50 mg oral einmal täglich für 4 aufeinander folgende
Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause (4 / 2-Schema) und umfasst damit einen
kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosierung in 12,5-mgSchritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 87,5 mg überschreiten noch 37,5 mg
unterschreiten.
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,
muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es
erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5mg-Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag).
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,
muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es
erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu
einem Minimum von 37,5 mg täglich zu verringern.
Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4
induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.
17
Pädiatrische Anwendung: Bei pädiatrischen Patienten wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von
SUTENT nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten darf SUTENT bei pädiatrischen
Patienten nicht angewendet werden.
Anwendung bei älteren Patienten: Etwa 25 % der Patienten in klinischen Studien mit SUTENT waren
65 Jahre oder älter. Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede
bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
SUTENT kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er muss
die übliche, verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Sunitinibmalat oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.5
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei gleichzeitiger Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,
kann sich die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern. Eine Kombination mit Induktoren muss
daher vermieden werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von
SUTENT zu erhöhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Bei gleichzeitiger Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,
kann sich die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen. Es wird empfohlen, eine alternative
Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine Enzym-Hemmung auszuwählen.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von SUTENT zu verringern (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.5).
Haut und Unterhautgewebe
Eine Hautverfärbung, vermutlich durch die gelbe Farbe des Wirkstoffs, ist ein häufiges,
behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis und tritt bei ca. 30 % der Patienten auf. Die Patienten
müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit SUTENT auch eine
Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die
Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlicher
Ausschlag an der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.
Schmerzen bzw. Irritationen im Mundbereich wurden bei etwa 14 % der Patienten berichtet.
Dysgeusie (Beeinträchtigung des Geschmackssinns) wurde bei etwa 28 % der Patienten berichtet.
Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und
führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch.
Gastrointestinale Erscheinungen
Die am häufigsten berichteten, behandlungsbedingten gastrointestinalen Erscheinungen waren
Übelkeit, Diarrhoe, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen.
Unterstützende Maßnahmen bei gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen, die behandelt werden
müssen, können auch die Gabe eines Antiemetikums oder eines Antidiarrhoikums einschließen.
Hämorrhagie
18
Eine behandlungsbedingte Tumor-Hämorrhagie trat bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf. Diese
Erscheinung kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als schwere,
lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In einer klinischen Studie
bei Patienten mit metastasiertem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) kam es bei 2
Patienten, die SUTENT erhielten, zu einer pulmonalen Hämorrhagie mit tödlichem Ausgang. Beide
Patienten hatten histologisch ein Plattenepithelkarzinom. Für die Anwendung bei Patienten mit
NSCLC ist SUTENT nicht zugelassen. Die routinemäßige Kontrolle auf diese Erscheinung muss ein
Differenzialblutbild und eine körperliche Untersuchung mit einschließen.
Nasenbluten war das häufigste behandlungsbedingte hämorrhagische unerwünschte Ereignis und
betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Keines
dieser Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.
Gastrointestinaltrakt
Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit SUTENT behandelt wurden, traten selten
schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen, auf,
manchmal auch mit tödlichem Verlauf.
Hypertonie
Bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei ca. 16 % eine behandlungsbedingte Hypertonie
beobachtet. Bei etwa 2,7 % dieser Patientengruppe wurde die SUTENT-Dosis verringert oder
vorübergehend ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einem Abbruch der Behandlung mit
SUTENT. Zu einer schweren Hypertonie (über 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch)
kam es in dieser Patientengruppe bei 4,7 %. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens einer
Hypertonie überwacht und in geeigneter Weise geführt werden. Bei Patienten mit schwerer
Hypertonie, die nicht medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der
Behandlung empfohlen. Sobald die Hypertonie unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder
aufgenommen werden.
Blutbild
Eine Verminderung der Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei 13,1 % bzw. 0,9 % der
Patienten berichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei
4 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf,
waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch.
Bei Patienten, die mit SUTENT behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein
Differenzialblutbild erhoben werden.
Herz-Kreislauf
Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 20 % und unter den unteren
Normalwert trat bei ca. 2 % der mit SUTENT behandelten GIST-Patienten, bei 4 % der MRCCPatienten und bei 2 % der mit Plazebo behandelten Patienten auf. Diese LVEF-Verringerungen
scheinen nicht progressiv verlaufen zu sein und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wie „Herzinsuffizienz“, „dekompensierte
Herzinsuffizienz“ oder „Linksherzinsuffizienz“ wurden bei 0,7 % der Patienten mit soliden Tumoren
und 1 % der Plazebo-Patienten berichtet. Alle Patienten waren an GIST erkrankt. Soweit überhaupt
vorhanden, ist der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) und
der Herzfunktion unklar.
Von den klinischen Studien mit SUTENT ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen es während der
letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Herzinfarkt
(einschließlich schwerer / instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien
oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorischer
ischämischer Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob es bei Patienten mit diesen
Begleiterscheinungen möglicherweise zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer
therapiebedingten linksventrikulären Dysfunktion kommen kann. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses
Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Wenn diese Patienten SUTENT
erhalten, müssen sie bezüglich klinischer Symptome einer Herzinsuffizienz eng überwacht werden.
Während der Patient SUTENT erhält muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen
19
Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale
Risikofaktoren muss zu Behandlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogen werden.
Beim Auftreten klinischer Zeichen einer Herzinsuffizienz wird empfohlen SUTENT abzusetzen. Bei
Patienten ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz aber mit einer Ejektionsfraktion < 50 % und
einer Abnahme > 20 % unter den Ausgangswert, muss die SUTENT-Dosierung unterbrochen und /
oder reduziert werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20 bis 87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium
wurde die Verlängerung des QT-Intervalls untersucht. Bei etwa der doppelten therapeutischen
Konzentration führte SUTENT zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls (Friederica´s Correction).
Bei keinem Patienten kam es zu einer Verlängerung des QT / QTc-Intervalls größer als Grad 2
(CTCAE v3.0) und bei keinem Patienten wurde eine kardiale Arrhythmie beobachtet. Die klinische
Relevanz der beobachteten Effekte ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und
Anfälligkeiten des Patienten abhängen. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der
Anamnese, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen, oder bei Patienten mit gravierenden
Herzkrankheiten, Bradykardie oder Elektrolytstörungen, darf SUTENT nur mit Vorsicht angewendet
werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, die die
Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können, muss vorsichtig durchgeführt und die Dosierung
von SUTENT verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei vier Patienten (2 %) in den zwei MRCC-Studien wurden venöse thromboembolische Ereignisse
berichtet: zwei Patienten mit Lungenembolie (beide Grad 4) und zwei Patienten mit tiefen
Venenthrombosen (beide Grad 3). In einem dieser Fälle wurde die Therapie ausgesetzt. In der GISTHauptstudie kam es bei sieben Patienten unter SUTENT und bei keinem unter Plazebo zu venösen
thromboembolischen Ereignissen: fünf der sieben waren tiefe Venenthrombosen Grad 3 und zwei
waren Grad 1 oder 2. Vier dieser sieben GIST-Patienten brachen die Behandlung nach dem ersten
Auftreten tiefer Venenthrombosen ab.
Lungenembolie
Bei etwa 1,1 % der mit SUTENT behandelten Patienten mit soliden Tumoren wurde über das
Auftreten einer behandlungsbedingten Lungenembolie berichtet. Bei keinem Patienten führten diese
Ereignisse zu einem Abbruch der Behandlung mit SUTENT; in einigen Fällen kam es jedoch zu einer
Dosisreduktion oder einem vorübergehenden Absetzen der Therapie. Nach Wiederaufnahme der
Behandlung trat bei diesen Patienten keine weitere Lungenembolie mehr auf.
Hypothyreose
Bei sieben Patienten (4 %) in den zwei MRCC-Studien wurde Hypothyreose als unerwünschtes
Ereignis berichtet. Bei weiteren vier Patienten (2 %) wurde eine TSH-Erhöhung berichtet. Insgesamt
hatten 7 % der MRCC-Patienten entweder klinische oder blutchemische Hinweise auf eine
therapiebedingte Hypothyreose. Eine therapiebedingte Hypothyreose wurde bei acht GIST-Patienten
(4 %) unter SUTENT gegenüber einem Patienten (1 %) unter Plazebo beobachtet. Bei Patienten mit
Symptomen, die auf eine Hypothyreose hinweisen, müssen die Laborwerte zur Schilddrüsenfunktion
überwacht und eine Behandlung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden.
Funktion der Bauchspeicheldrüse
Bei mit SUTENT behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg der
Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patienten mit unterschiedlichen soliden
Tumoren waren die Erhöhungen der Lipase-Aktivität vorübergehend und verliefen generell ohne
Begleitsymptome einer Pankreatitis. Eine Pankreatitis wurde bei 0,4 % der Patienten mit soliden
Tumoren beobachtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis vorliegen, müssen die Patienten angemessen
medizinisch nachuntersucht werden.
20
Epileptische Anfälle
In klinischen Studien mit SUTENT wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen
Gehirnmetastasen epileptische Anfälle beobachtet. Weiterhin gab es seltene (< 1 %) Berichte von
epileptischen Anfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem
Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS). Bei keinem Patienten endeten diese Ereignisse tödlich.
Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z. B.
Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und
Verlust des Sehvermögens einschließlich Rindenblindheit), müssen medizinisch überwacht werden,
einschließlich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von SUTENT
wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden
Arztes wieder aufgenommen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können
Die gleichzeitige Gabe von Sunitinibmalat zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A4-Hemmer
Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden nach einer Einmalgabe von Sunitinibmalat die Cmax von
Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die AUC0-∞ um 51 %.
Die Gabe von SUTENT zusammen mit anderen stark wirksamen Inhibitoren der CYP3A4-Familie
(z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen
von Sunitinib möglicherweise erhöhen.
Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden werden oder eine alternative
Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen werden.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger
Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich zu verringern (siehe
Abschnitt 4.2).
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können
Die gleichzeitige Gabe von SUTENT zusammen mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin führte bei
gesunden Probanden nach einer Einmalgabe von Sunitinibmalat zu einer 23 %igen bzw. 46 %igen
Verringerung von Cmax bzw. AUC0-∞ von Sunitinib und seinem primären Metaboliten.
Die Gabe von SUTENT zusammen mit anderen stark wirksamen Induktoren der CYP3A4-Familie
(z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder dem als
Johanniskraut bekannten Hypericum perforatum) kann die Konzentrationen von Sunitinib
möglicherweise verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden werden
oder eine alternative Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4Induktion erwogen werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von
SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag
zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2). Um die Sunitinib-Zielkonzentration aufrechtzuerhalten, sollte eine
Komedikation mit geringerem Enzym-induzierendem Potenzial erwogen werden. Falls das nicht
möglich ist, kann eine Anpassung der Dosis von SUTENT notwendig werden (siehe Abschnitt 4.2).
Hämorrhagien wurden selten bei mit SUTENT behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt
4.4). Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin; Acenocoumarol) behandelt
werden, können regelmäßig durch ein komplettes Blutbild (Blutplättchen), Bestimmung der
Gerinnungsfaktoren (TPZ / INR) sowie eine körperliche Untersuchung überwacht werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien mit SUTENT bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben
eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
SUTENT darf nicht während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption
angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den
Fetus. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin
schwanger wird während sie dieses Arzneimittel einnimmt, muss die Patientin über das mögliche
21
Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden,
während der Behandlung mit SUTENT nicht schwanger zu werden.
Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche
Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit SUTENT beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Sunitinib und / oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht
bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilch
übergeht. Nachdem Arzneimittel häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des
Potenzials schwerer Nebenwirkungen beim Säugling, dürfen Frauen nicht stillen während sie
SUTENT einnehmen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von
Benommenheit unter der Behandlung mit SUTENT informiert werden.
4.8
Nebenwirkungen
Die wichtigsten behandlungsbedingten, schweren unerwünschten Ereignisse bei der SUTENTBehandlung von Patienten mit soliden Tumoren waren Lungenembolie (1 %), Thrombozytopenie (1
%), Tumor-Hämorrhagie (0,9 %), fiebrige Neutropenie (0,4 %), und Hypertonie (0,4 %). Die
häufigsten (bei mindestens 20 % der Patienten) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse aller
Schweregrade umfassen u. A. Erschöpfung; gastrointestinale Beschwerden wie etwa Durchfall,
Übelkeit, Stomatitis, Oberbauchbeschwerden und Erbrechen; Verfärbung der Haut; Dysgeusie und
Anorexie. Bei Patienten mit soliden Tumoren waren Erschöpfung, Hypertonie und Neutropenie die
häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Schweregrad 3 und eine erhöhte
Lipase das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis im Schweregrad 4.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patienten mit soliden Tumoren
berichtet wurden sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad
aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
Sehr häufig (> 1 / 10), häufig (> 1 / 100 bis < 1 / 10), gelegentlich (> 1 / 1.000 bis < 1 / 100), selten
(> 1 / 10.000 bis 1 / 1.000) und sehr selten (< 1 / 10.000).
Nebenwirkungen in GIST-Studien
Organklasse
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Endokrine
Erkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufigkeit
Nebenwirkung
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Anämie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Hypothyroidismus
Alle
Schweregrade
n (%)
33 (12,8 %)
24 (9,3 %)
23 (8,9 %)
15 (5,8 %)
Häufig
Appetitlosigkeit
44 (7,1 %)
22
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
13 (5,1 %)
15 (5,8 %)
6 (2,3 %)
0 (0,0 %)
n (%)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
Organklasse
Erkrankungen des
Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufigkeit
Sehr häufig
n (%)
0 (0,0 %)
n (%)
0 (0,0 %)
27 (10,5 %)
43 (16,7 %)
2 (0,8 %)
18 (7,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Häufig
Nasenbluten
17 (6,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Häufig
Chromaturie
13 (5,1 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Durchfall
Übelkeit
Stomatitis
Erbrechen
Oberbauchbeschwerden
Zungenschmerzen
Verstopfung
Bauchschmerzen*
Schmerzen im
Mundbereich
Blähungen
Mundtrockenheit
Gastroösophagealer
Reflux
Verfärbung der
Haut
Palmar-plantares
ErythrodysästhesieSyndrom
Hautausschlag***
Veränderung der
Haarfarbe
Trockene Haut
Schmerzen in den
Extremitäten
Gelenkschmerzen
Muskelschmerzen
Erschöpfung /
Kraftlosigkeit
Schleimhautentzündung
Ödeme**
Hämoglobin
erniedrigt
90 (35,0 %)
69 (26,8 %)
49 (19,1 %)
46 (17,9 %)
32 (12,5 %)
13 (5,1 %)
2 (0,8 %)
2 (0,8 %)
1 (0,4 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
17 (6,6 %)
13 (5,1 %)
30 (11,7 %)
16 (6,2 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
5 (1,9 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
15 (5,8 %)
15 (5,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
65 (25,3 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
55 (21,4 %)
14 (5,4 %)
0 (0,0 %)
39 (15,2 %)
22 (8,6 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
21 (8,2 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
13 (5,1 %)
135 (52,5 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
25 (9,7 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
30 (11,7 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
21 (8,2 %)
16 (6,2 %)
1 (0,4 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Untersuchungen
Schweregrad 4
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Schweregrad 3
Alle
Schweregrade
n (%)
48 (18,7 %)
Beeinträchtigung
des
Geschmackssinns
Kopfschmerzen
Hypertonie
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Nebenwirkung
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
23
Organklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Häufig
Alle
Schweregrade
n (%)
14 (5,4 %)
Schweregrad 3
n (%)
0 (0,0 %)
Schweregrad 4
n (%)
0 (0,0 %)
Kreatininphosphokinase
erhöht
Häufig
Ejektionsfraktion
13 (5,1 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
verringert
Häufig
Lipase erhöht
13 (5,1 %)
5 (1,9 %)
4 (1,6 %)
Häufig
Thrombozytenzahl 13 (5,1 %)
2 (0,8 %)
1 (0,4 %)
erniedrigt
Alle unerwünschten 222 (86,4 %) 88 (34,2 %) 24 (9,3 %)
Ereignisse
*Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
und Schmerzen im Unterbauch.
** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Ödeme und periphere Ödeme.
*** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Hautausschlag, erythematöser
Hautausschlag, makulärer Hautausschlag und schuppiger Hautausschlag.
Nebenwirkungen in MRCC-Studien
Organklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Alle
Schweregrade
n (%)
17 (10,1 %)
16 (9,5 %)
15 (8,9 %)
14 (8,3 %)
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
8 (4,7 %)
6 (3,6 %)
5 (3,0 %)
7 (4,1 %)
n (%)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Neutropenie
Anämie
Thrombozytopenie
Leukopenie
Augenerkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Verstärkter
Tränenfluss
Appetitlosigkeit
9 (5,3 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
47 (27,8 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
12 (7,1 %)
11 (6,5 %)
71 (42 %)
4 (2,4 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Dehydratation
Verringerter Appetit
Beeinträchtigung des
Geschmackssinns
Kopfschmerzen
Benommenheit
Parästhesien
Hypertonie
25 (14,8 %)
13 (7,7 %)
9 (5,3 %)
28 (16,6 %)
1 (0,6 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
7 (4,1 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Häufig
Häufig
Nasenbluten
Atemnot
16 (9.5%)
9 (5,3 %)
0 (0.0%)
0 (0,0 %)
0 (0.0%)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Durchfall
Übelkeit
Stomatitis
Oberbauchbeschwerden
83 (49,1 %)
84 (49,7 %)
70 (41,4 %)
69 (40,8 %)
5 (3,0 %)
2 (1,2 %)
6 (3,6 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Erkrankungen des
Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
24
Organklasse
Häufigkeit
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Verletzungen,
Vergiftungen und
durch Eingriffe
bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig
Nebenwirkung
Erbrechen
Verstopfung
Schmerzen in der
Zunge
Bauchschmerzen*
Blähungen
Abdominelles
Spannungsgefühl
Mundtrockenheit
Verfärbung der Haut
Hautausschlag **
Veränderung der
Haarfarbe
Palmar-plantares
ErythrodysästhesieSyndrome
Haarausfall
Exfoliative Dermatitis
Periorbitale Ödeme
Trockene Haut
Hautrötungen
Schmerzen in den
Extremitäten
Muskelschmerzen
Alle
Schweregrade
n (%)
52 (30,8 %)
34 (20,1 %)
25 (14,8 %)
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
n (%)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
17 (10,1 %)
16 (9,5 %)
9 (5,3 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
54 (32,0 %)
46 (27,2 %)
24 (14,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
21 (12,4 %)
6 (3,6 %)
0 (0,0 %)
13 (7,7 %)
10 (5,9 %)
9 (5,3 %)
22 (13,0 %)
20 (11,8 %)
21 (12,4 %)
0 (0,0 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (8,9 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0%)
108 (63,9 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
30 (17,8 %)
19 (11,2
%)
1 (0,6 %)
Sehr häufig
Erschöpfung /
Kraftlosigkeit
Schleimhautentzündung
Hautbläschen
7 (11,1 %)
2 (3,2 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Lipase erhöht
17 (10,1 %)
3 (1,8 %)
Häufig
Ejektionsfraktion
verändert
Amylase erhöht
Gewichtsverlust
Leukozytenzahl
verringert
Thrombozytenzahl
erniedsrigt
Alle unerwünschten
Ereignisse
16 (9,5 %)
12 (7,1
%)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
11 (6,5 %)
10 (5,9 %)
6 (3,6 %)
0 (0,0 %)
3 (1,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
3 (1,8 %)
2 (1, 2%)
166 (98,2 %)
77 (45,6
%)
14 (8,3 %)
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
*Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
und Schmerzen im Unterbauch.
25
** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag,
follikulärer Hautausschlag, genereller Hautausschlag, allgemeiner Hautausschlag und juckender
Hautausschlag.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen bei einer akuten Überdosierung mit SUTENT vor. Für eine
Überdosierung mit SUTENT gibt es kein spezifisches Antidot und die Behandlung der Überdosierung
muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann eine Entfernung
des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden.
5.
5.1
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe - Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitor,
ATC-Code: LO1XE04
Sunitinibmalat hemmt verschiedene Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum,
der pathologischen Angiogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in
Verbindung gebracht werden. Sunitinib ist ein Hemmer des PDGF(platelet-derived growth factor)Rezeptors α und β, des VEGF(vascular endothelial growth factor)-Rezeptors 1-3, des
KIT(Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT(Fms-like tyrosine kinase)3-Rezeptors, des
CSF(koloniestimulierenden Faktors)1-Rezeptors und des RET(rearranged during transfection)Rezeptors. Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären
Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.
KLINISCHE STUDIEN
Die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit von SUTENT wurde bei der Behandlung von Patienten
mit malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) untersucht, die gegen Imatinib resistent waren
(bei denen es z. B. während oder nach der Behandlung mit Imatinib zu einem Fortschreiten der
Krankheit kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (bei denen es unter der Behandlung mit Imatinib
beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitätserscheinungen gekommen war, die eine weitere
Behandlung ausschlossen) und bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem
Nierenzellkarzinom (MRCC), wenn eine zytokinbasierte Behandlung fehlgeschlagen war.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression und einer Verlängerung
des Überlebens festgestellt, bei MRCC anhand der objektiven Ansprechraten.
Gastrointestinale Stromatumoren
In einer initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen von
Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) durch Resistenz oder Unverträglichkeit,
untersucht. Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die
Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg entsprechend dem empfohlenen
Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4 / 2-Schema).
In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zur Progression 34,0 Wochen ( 95 % KI = 22,0 bis 46,0
Wochen).
Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-3-Studie
mit SUTENT durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder
nach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression gekommen war.
In dieser Studie erhielten 312 Patienten randomisiert (2 : 1) entweder 50 mg SUTENT oder Plazebo
(207 Patienten erhielten SUTENT und 105 Patienten Plazebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem
4 / 2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder einem Studienabbruch aus anderen Gründen. Der
primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit von
der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines objektiven Tumorwachstums. Unter SUTENT
betrug die mediane Zeit bis zur Progression 28,9 Wochen (95 % KI = 21,3 bis 34,1 Wochen) und war
26
damit signifikant länger als die 5,1 Wochen (95 % KI = 4,4 bis 10,1 Wochen) unter Plazebo. Der
Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens war statistisch signifikant zu Gunsten von SUTENT
[(hazard-ratio: 0,491 95 % (KI 0,290 bis 0,831)]; im Vergleich zum SUTENT-Arm war für die
Patienten im Plazebo-Arm das Risiko zu sterben doppelt so hoch. Der Anteil der Todesfälle betrug
14 % unter SUTENT gegenüber 25 % bei Plazebo. Zum Zeitpunkt dieser Auswertung war das
mediane Gesamtüberleben noch in keinem Behandlungsarm erreicht.
Zytokin-refraktäres metastasierendes Nierenzellkarzinom (MRCC)
Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder InterferonAlpha refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-2-Studie mit SUTENT durchgeführt. Für einen
kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über vier aufeinander folgende
Wochen eine orale Initialdosis von 50 mg SUTENT täglich gefolgt von einer zweiwöchigen Phase
ohne Medikation (4 / 2-Schema). Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive
Ansprechrate (ORR = objektive response rate) auf Basis der RECIST-Kriterien (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors).
In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5 % (95 % KI 24,7 % bis 49,6 %) und die
mediane Zeit bis zur Progression (TTP = time to progression) waren 37,7 Wochen (95 % KI 24,0 bis
46,4 Wochen).
Bei Patienten mit MRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesen
sind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige Multicenter-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit
und Verträglichkeit von SUTENT durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem 4 / 2-Schema
mindestens eine 50-mg-Dosis von SUTENT.
Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR). Die sekundären
Endpunkte schlossen TTP, Dauer des Ansprechens (DR = duration of response) und das
Gesamtüberleben (OS = overall survival) ein.
In dieser Studie betrug die ORR 38 % (95 % KI 26,8 % bis 47,5 %). Der Median von Ansprechdauer
und Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht.
Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden, speziell zum Einfluss von SUTENT auf
das progressionsfreie Überleben von Patienten mit MRCC. Um dies abzuklären wird eine Studie
durchgeführt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Sunitinib und Sunitinibmalat wurde an 135 gesunden Probanden und 266
Patienten mit soliden Tumoren untersucht.
Resorption
Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden (Tmax) nach der Einnahme
maximale Konzentrationen (Cmax).
Nahrung beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit von Sunitinib nicht.
Verteilung
Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären, aktiven
Metaboliten an humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit 95 %
bzw. 90 %. Sunitinib hat mit 2230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung in das
Gewebe hinweist.
Metabolisierung
Die berechneten In-vitro-Ki-Werte für alle untersuchten CYP-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 und CYP4A9/11) weisen
27
darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolismus von Arzneimitteln,
die über diese Enzyme metabolisiert werden können, in klinisch signifikantem Ausmaß hemmen. Invitro-Studien weisen darauf hin, dass SUTENT die bedeutendsten CYP-Enzyme, einschließlich
CYP3A4, weder induziert noch hemmt.
Biotransformation
Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, das Cytochrom-P450-Enzym, metabolisiert, wobei ein
erster aktiver Metabolit entsteht, der dann weiter durch CYP3A4 abgebaut wird.
Nach einer Einmalgabe von SUTENT an gesunde Probanden bewirkte die gleichzeitige Gabe des stark
wirksamen CYP3A4-Induktors Rifampicin, eine etwa 56 %ige Verringerung der Cmax und eine 78
%ige Verringerung der AUC0-∞ von Sunitinib. Die gleichzeitige Anwendung von SUTENT mit
anderen Induktoren der CYP3A4-Familie (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin,
Phenobarbital oder das als Johanniskraut bekannte Hypericum perforatum) kann die Konzentrationen
von Sunitinib vermindern.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %) während die renale Elimination von
Wirkstoff und Metaboliten 16 % einer verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib und sein primärer,
aktiver Metabolit waren dabei die häufigsten Substanzen, die in Plasma, Urin und Faeces gefunden
wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der Radioaktivität
verantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten gefunden, im Plasma
jedoch nicht. Die orale Gesamt-Clearance betrug 34 bis 62 l / Stunde.
Eingeschränkte Organfunktion
Leberinsuffizienz: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
durchgeführt.
Von den Studien wurden Patienten mit einem ALT oder AST > 2,5fache des oberen Normalwerts,
bzw. > 5fache des oberen Normalwerts, wenn dies auf die zugrunde liegende Erkrankung
zurückzuführen war, ausgeschlossen.
Niereninsuffizienz: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
durchgeführt.
Von den Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 2fache des oberen Normalwerts
ausgeschlossen. Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL / F)
von Sunitinib durch eine Kreatinin-Clearance im untersuchten Bereich (42 bis 347 ml / min) nicht
beeinflusst wird.
Pharmakokinetik im Plasma
Nach oraler Gabe an gesunde Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Sunitinib und
seinem primären, aktiven Desethyl-Metaboliten ca. 40 bis 60 Stunden bzw. 80 bis 110 Stunden. In
einem Dosierungsbereich von 25 mg bis 100 mg nimmt die Fläche unter der Kurve (AUC) und die
Cmax dosisproportional zu. Nach wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib 3- bis 4fach und sein
primärer aktiver Metabolit 7- bis 10fach. Steady-State-Konzentrationen werden von Sunitinib und
seinem primären, aktiven Metaboliten innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. Nach 14 Tagen liegen
die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten zwischen 62,9
und 101 ng / ml was nach präklinischen Daten die Zielkonzentration darstellt, um in vitro die
Rezeptor-Phosphorylierung zu hemmen mit dem Ergebnis einer Tumor-Wachstumshemmung in vivo.
Der primäre, aktive Metabolit macht 23 bis 37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten
Dosierungsregimen wurden weder bei wiederholter täglicher Gabe noch bei wiederholten
Behandlungszyklen eine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Sunitinib oder seinem
primären, aktiven Metaboliten beobachtet. Bei allen untersuchten Patienten mit soliden Tumoren und
den gesunden Probanden war die Pharmakokinetik ähnlich.
Eine populationspharmakokinetische Analyse demographischer Daten lässt vermuten, dass keine
Dosisanpassungen in Bezug auf das Körpergewicht oder den ECOG-Score notwendig sind.
Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um ca. 30 % niedrigerer Clearance
(CL / F) als Männer haben können. Dieser Unterschied erfordert jedoch keine Dosisanpassung.
28
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten, wurden
die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: dem Gastrointestinaltrakt
(Emesis und Diarrhoe bei Affen), der Nebenniere (Stauung und / oder Blutung in der
Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten), dem
hämolymphopoetischen System (Knochenmark-Hypozellularität und lymphoider Depletion von
Thymus, Milz und den Lymphknoten), der Bauchspeicheldrüse (azinöse Zelldegeneration mit
Einzelzellnekrose), der Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen (Verdickung
der Epiphysenfuge), dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte Follikelreifung). Alle
Erscheinungen traten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Sunitinib auf. Weitere
Auswirkungen, die in anderen Studien festgestellt wurden, schlossen eine Verlängerung des QTcIntervalls, eine Verminderung der LVEF, Hypertrophie der Hypophyse, Tubulusatrophie an den
Hoden, Zunahme der mesangialen Zellen in den Nieren, Blutungen im Gastrointestinaltrakt und der
Mundschleimhaut und eine Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen ein. Bei den
Veränderungen am Uterus (Endometriumatrophie) und der Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder
Dyplasie des Knorpels) geht man davon aus, dass sie mit der pharmakologischen Wirkung des
Sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6 behandlungsfreien
Wochen reversibel.
Genotoxizität
Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Nach metabolischer
Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bakterien nicht mutagen. In humanen Lymphozyten
aus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde in vitro in humanen Lymphozytenzellen
aus dem peripheren Blut sowohl mit, als auch ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vivo war
Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen. Der primäre, aktive Metabolit wurde nicht auf
sein genetisches Toxizitätspotenzial hin untersucht.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Sunitinibmalat durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche
Fruchtbarkeit beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden bei
klinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit in Form
von Follikelatresie, Degeneration der Corpora lutea, Veränderungen im Endometrium sowie ein
verringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien beobachtet. Bei Ratten wurde bei
Plasmakonzentrationen, die um das 18fache über den beim Menschen beobachteten lagen,
Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den Hoden,
Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata und den
Samenbläschen beobachtet.
Bei Ratten zeigte sich eine embryofetale Mortalität bei Plasmakonzentrationen, die um das 5,5fache
über den beim Menschen beobachteten lagen, in Form einer signifikanten Verringerung lebender
Feten, einer erhöhten Resorptionsrate, einem erhöhten Abgang nach Nidation und einem totalen
Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen. Bei Kaninchen waren die Gewichtsverluste der
trächtigen Uteri und die Verringerung lebender Feten bei Plasmakonzentrationen, die um das 3fache
über den beim Menschen beobachteten lagen, auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten
Abgang nach Nidation und einen totalen Verlust der Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen
zurückzuführen.
Bei Ratten zeigte die Behandlung mit Sunitinib während der Organogenese Auswirkungen auf die
Entwicklung in Form einer erhöhten Zahl von fetalen Skelettmissbildungen, die sich hauptsächlich als
verzögerte Ossifikation der thorakalen / lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich bei
Plasmakonzentrationen, die um das 6fache über den beim Menschen beobachteten lagen. Bei
29
Kaninchen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei Plasmakonzentrationen, die
etwa im Bereich der beim Menschen beobachteten lagen, in Form eines verstärkten Auftretens von
Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten und Gaumenspalten bei
Plasmakonzentrationen, die um das 2,7fache über den beim Menschen beobachteten lagen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.2
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Mannitol (Ph.Eur.)
Croscarmellose-Natrium
Povidon (K 25)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Orangefarbene Kapselhülle
Gelatine
Eisen(III)-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Karamellfarbene Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Drucktinte
Schellack
Propylenglycol
Natriumhydroxid
Povidon (K 25)
Titandioxid (E 171)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polypropylenverschluss mit 30 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
30
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
Datum der nächsten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
31
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SUTENT 50 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 50 mg Sunitinib.
Sonstige(r) Bestandteil(e): 79,326 mg Mannitol (Ph.Eur.).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Gelatine-Kapseln mit karamellfarbenem Oberteil und karamellfarbenem Unterteil, wobei das Oberteil
in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 50 mg“ bedruckt ist. Die Gelatine-Kapseln
enthalten ein gelbes bis orangefarbenes Granulat.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
SUTENT wird zur Behandlung nicht reserzierbarer und / oder metastatisch maligner gastrointestinaler
Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinibmesylat wegen Resistenz oder
Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.
SUTENT wird zur Behandlung fortgeschrittener und / oder metastasierter Nierenzellkarzinome
(MRCC) eingesetzt, wenn eine Interferon-Alpha- oder Interleukin-2-Therapie fehlgeschlagen ist.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression und einer Verlängerung
des Überlebens festgestellt, bei MRCC anhand der objektiven Ansprechraten (siehe Abschnitt 5.1).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung muss von einem in der Behandlung von Nierenzellkarzinomen oder GIST erfahrenen
Arzt eingeleitet werden.
Die empfohlene Dosis von SUTENT beträgt 50 mg oral einmal täglich für 4 aufeinander folgende
Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause (4 / 2-Schema) und umfasst damit einen
kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosierung in 12,5-mgSchritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 87,5 mg überschreiten noch 37,5 mg
unterschreiten.
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,
muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es
erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5mg-Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag).
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,
muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es
erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu
einem Minimum von 37,5 mg täglich zu verringern.
32
Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4
induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.
Pädiatrische Anwendung: Bei pädiatrischen Patienten wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von
SUTENT nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten darf SUTENT bei pädiatrischen
Patienten nicht angewendet werden.
Anwendung bei älteren Patienten: Etwa 25 % der Patienten in klinischen Studien mit SUTENT waren
65 Jahre oder älter. Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede
bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
SUTENT kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er muss
die übliche, verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Sunitinibmalat oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.6
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei gleichzeitiger Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin,
kann sich die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern. Eine Kombination mit Induktoren muss
daher vermieden werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von
SUTENT zu erhöhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Bei gleichzeitiger Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol,
kann sich die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen. Es wird empfohlen, eine alternative
Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine Enzym-Hemmung auszuwählen.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von SUTENT zu verringern (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.5).
Haut und Unterhautgewebe
Eine Hautverfärbung, vermutlich durch die gelbe Farbe des Wirkstoffs, ist ein häufiges,
behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis und tritt bei ca. 30 % der Patienten auf. Die Patienten
müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit SUTENT auch eine
Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die
Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlicher
Ausschlag an der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.
Schmerzen bzw. Irritationen im Mundbereich wurden bei etwa 14 % der Patienten berichtet.
Dysgeusie (Beeinträchtigung des Geschmackssinns) wurde bei etwa 28 % der Patienten berichtet.
Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und
führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch.
Gastrointestinale Erscheinungen
Die am häufigsten berichteten, behandlungsbedingten gastrointestinalen Erscheinungen waren
Übelkeit, Diarrhoe, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen.
Unterstützende Maßnahmen bei gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen, die behandelt werden
müssen, können auch die Gabe eines Antiemetikums oder eines Antidiarrhoikums einschließen.
33
Hämorrhagie
Eine behandlungsbedingte Tumor-Hämorrhagie trat bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf. Diese
Erscheinung kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als schwere,
lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In einer klinischen Studie
bei Patienten mit metastasiertem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) kam es bei 2
Patienten, die SUTENT erhielten, zu einer pulmonalen Hämorrhagie mit tödlichem Ausgang. Beide
Patienten hatten histologisch ein Plattenepithelkarzinom. Für die Anwendung bei Patienten mit
NSCLC ist SUTENT nicht zugelassen. Die routinemäßige Kontrolle auf diese Erscheinung muss ein
Differenzialblutbild und eine körperliche Untersuchung mit einschließen.
Nasenbluten war das häufigste behandlungsbedingte hämorrhagische unerwünschte Ereignis und
betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Keines
dieser Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.
Gastrointestinaltrakt
Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit SUTENT behandelt wurden, traten selten
schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen, auf,
manchmal auch mit tödlichem Verlauf.
Hypertonie
Bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei ca. 16 % eine behandlungsbedingte Hypertonie
beobachtet. Bei etwa 2,7 % dieser Patientengruppe wurde die SUTENT-Dosis verringert oder
vorübergehend ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einem Abbruch der Behandlung mit
SUTENT. Zu einer schweren Hypertonie (über 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch)
kam es in dieser Patientengruppe bei 4,7 %. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens einer
Hypertonie überwacht und in geeigneter Weise geführt werden. Bei Patienten mit schwerer
Hypertonie, die nicht medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der
Behandlung empfohlen. Sobald die Hypertonie unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder
aufgenommen werden.
Blutbild
Eine Verminderung der Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei 13,1 % bzw. 0,9 % der
Patienten berichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei
4 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf,
waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch.
Bei Patienten, die mit SUTENT behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein
Differenzialblutbild erhoben werden.
Herz-Kreislauf
Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 20 % und unter den unteren
Normalwert trat bei ca. 2 % der mit SUTENT behandelten GIST-Patienten, bei 4 % der MRCCPatienten und bei 2 % der mit Plazebo behandelten Patienten auf. Diese LVEF-Verringerungen
scheinen nicht progressiv verlaufen zu sein und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wie „Herzinsuffizienz“, „dekompensierte
Herzinsuffizienz“ oder „Linksherzinsuffizienz“ wurden bei 0,7 % der Patienten mit soliden Tumoren
und 1 % der Plazebo-Patienten berichtet. Alle Patienten waren an GIST erkrankt. Soweit überhaupt
vorhanden, ist der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) und
der Herzfunktion unklar.
Von den klinischen Studien mit SUTENT ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen es während der
letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Herzinfarkt
(einschließlich schwerer / instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien
oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorischer
ischämischer Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob es bei Patienten mit diesen
Begleiterscheinungen möglicherweise zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer
therapiebedingten linksventrikulären Dysfunktion kommen kann. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses
Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Wenn diese Patienten SUTENT
erhalten, müssen sie bezüglich klinischer Symptome einer Herzinsuffizienz eng überwacht werden.
Während der Patient SUTENT erhält muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen
34
Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale
Risikofaktoren muss zu Behandlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogen werden.
Beim Auftreten klinischer Zeichen einer Herzinsuffizienz wird empfohlen SUTENT abzusetzen. Bei
Patienten ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz aber mit einer Ejektionsfraktion < 50 % und
einer Abnahme > 20 % unter den Ausgangswert, muss die SUTENT-Dosierung unterbrochen und /
oder reduziert werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20 bis 87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium
wurde die Verlängerung des QT-Intervalls untersucht. Bei etwa der doppelten therapeutischen
Konzentration führte SUTENT zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls (Friederica´s Correction).
Bei keinem Patienten kam es zu einer Verlängerung des QT / QTc-Intervalls größer als Grad 2
(CTCAE v3.0) und bei keinem Patienten wurde eine kardiale Arrhythmie beobachtet. Die klinische
Relevanz der beobachteten Effekte ist unklar und dürfte von den individuellen Risikofaktoren und
Anfälligkeiten des Patienten abhängen. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der
Anamnese, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen, oder bei Patienten mit gravierenden
Herzkrankheiten, Bradykardie oder Elektrolytstörungen, darf SUTENT nur mit Vorsicht angewendet
werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, die die
Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können, muss vorsichtig durchgeführt und die Dosierung
von SUTENT verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei vier Patienten (2 %) in den zwei MRCC-Studien wurden venöse thromboembolische Ereignisse
berichtet: zwei Patienten mit Lungenembolie (beide Grad 4) und zwei Patienten mit tiefen
Venenthrombosen (beide Grad 3). In einem dieser Fälle wurde die Therapie ausgesetzt. In der GISTHauptstudie kam es bei sieben Patienten unter SUTENT und bei keinem unter Plazebo zu venösen
thromboembolischen Ereignissen: fünf der sieben waren tiefe Venenthrombosen Grad 3 und zwei
waren Grad 1 oder 2. Vier dieser sieben GIST-Patienten brachen die Behandlung nach dem ersten
Auftreten tiefer Venenthrombosen ab.
Lungenembolie
Bei etwa 1,1 % der mit SUTENT behandelten Patienten mit soliden Tumoren wurde über das
Auftreten einer behandlungsbedingten Lungenembolie berichtet. Bei keinem Patienten führten diese
Ereignisse zu einem Abbruch der Behandlung mit SUTENT; in einigen Fällen kam es jedoch zu einer
Dosisreduktion oder einem vorübergehenden Absetzen der Therapie. Nach Wiederaufnahme der
Behandlung trat bei diesen Patienten keine weitere Lungenembolie mehr auf.
Hypothyreose
Bei sieben Patienten (4 %) in den zwei MRCC-Studien wurde Hypothyreose als unerwünschtes
Ereignis berichtet. Bei weiteren vier Patienten (2 %) wurde eine TSH-Erhöhung berichtet. Insgesamt
hatten 7 % der MRCC-Patienten entweder klinische oder blutchemische Hinweise auf eine
therapiebedingte Hypothyreose. Eine therapiebedingte Hypothyreose wurde bei acht GIST-Patienten
(4 %) unter SUTENT gegenüber einem Patienten (1 %) unter Plazebo beobachtet. Bei Patienten mit
Symptomen, die auf eine Hypothyreose hinweisen, müssen die Laborwerte zur Schilddrüsenfunktion
überwacht und eine Behandlung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden.
Funktion der Bauchspeicheldrüse
Bei mit SUTENT behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg der
Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patienten mit unterschiedlichen soliden
Tumoren waren die Erhöhungen der Lipase-Aktivität vorübergehend und verliefen generell ohne
Begleitsymptome einer Pankreatitis. Eine Pankreatitis wurde bei 0,4 % der Patienten mit soliden
Tumoren beobachtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis vorliegen, müssen die Patienten angemessen
medizinisch nachuntersucht werden.
35
Epileptische Anfälle
In klinischen Studien mit SUTENT wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen
Gehirnmetastasen epileptische Anfälle beobachtet. Weiterhin gab es seltene (< 1 %) Berichte von
epileptischen Anfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem
Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS). Bei keinem Patienten endeten diese Ereignisse tödlich.
Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z. B.
Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und
Verlust des Sehvermögens einschließlich Rindenblindheit), müssen medizinisch überwacht werden,
einschließlich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von SUTENT
wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden
Arztes wieder aufgenommen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können
Die gleichzeitige Gabe von Sunitinibmalat zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A4-Hemmer
Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden nach einer Einmalgabe von Sunitinibmalat die Cmax von
Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die AUC0-∞ um 51 %.
Die Gabe von SUTENT zusammen mit anderen stark wirksamen Inhibitoren der CYP3A4-Familie
(z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen
von Sunitinib möglicherweise erhöhen.
Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden werden oder eine alternative
Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen werden.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von SUTENT unter sorgfältiger
Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich zu verringern (siehe
Abschnitt 4.2).
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können
Die gleichzeitige Gabe von SUTENT zusammen mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin führte bei
gesunden Probanden nach einer Einmalgabe von Sunitinibmalat zu einer 23 %igen bzw. 46 %igen
Verringerung von Cmax bzw. AUC0-∞ von Sunitinib und seinem primären Metaboliten.
Die Gabe von SUTENT zusammen mit anderen stark wirksamen Induktoren der CYP3A4-Familie
(z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder dem als
Johanniskraut bekannten Hypericum perforatum) kann die Konzentrationen von Sunitinib
möglicherweise verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden werden
oder eine alternative Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4Induktion erwogen werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von
SUTENT unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag
zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2). Um die Sunitinib-Zielkonzentration aufrechtzuerhalten, sollte eine
Komedikation mit geringerem Enzym-induzierendem Potenzial erwogen werden. Falls das nicht
möglich ist, kann eine Anpassung der Dosis von SUTENT notwendig werden (siehe Abschnitt 4.2).
Hämorrhagien wurden selten bei mit SUTENT behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt
4.4). Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin; Acenocoumarol) behandelt
werden, können regelmäßig durch ein komplettes Blutbild (Blutplättchen), Bestimmung der
Gerinnungsfaktoren (TPZ / INR) sowie eine körperliche Untersuchung überwacht werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien mit SUTENT bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben
eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
SUTENT darf nicht während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption
angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den
Fetus. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin
schwanger wird während sie dieses Arzneimittel einnimmt, muss die Patientin über das mögliche
36
Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden,
während der Behandlung mit SUTENT nicht schwanger zu werden.
Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche
Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit SUTENT beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Sunitinib und / oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht
bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilch
übergeht. Nachdem Arzneimittel häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des
Potenzials schwerer Nebenwirkungen beim Säugling, dürfen Frauen nicht stillen während sie
SUTENT einnehmen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von
Benommenheit unter der Behandlung mit SUTENT informiert werden.
4.8
Nebenwirkungen
Die wichtigsten behandlungsbedingten, schweren unerwünschten Ereignisse bei der SUTENTBehandlung von Patienten mit soliden Tumoren waren Lungenembolie (1 %), Thrombozytopenie (1
%), Tumor-Hämorrhagie (0,9 %), fiebrige Neutropenie (0,4 %), und Hypertonie (0,4 %). Die
häufigsten (bei mindestens 20 % der Patienten) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse aller
Schweregrade umfassen u. A. Erschöpfung; gastrointestinale Beschwerden wie etwa Durchfall,
Übelkeit, Stomatitis, Oberbauchbeschwerden und Erbrechen; Verfärbung der Haut; Dysgeusie und
Anorexie. Bei Patienten mit soliden Tumoren waren Erschöpfung, Hypertonie und Neutropenie die
häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse im Schweregrad 3 und eine erhöhte
Lipase das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis im Schweregrad 4.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patienten mit soliden Tumoren
berichtet wurden sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad
aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
Sehr häufig (> 1 / 10), häufig (> 1 / 100 bis < 1 / 10), gelegentlich (> 1 / 1.000 bis < 1 / 100), selten
(> 1 / 10.000 bis 1 / 1.000) und sehr selten (< 1 / 10.000).
Nebenwirkungen in GIST-Studien
Organklasse
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Endokrine
Erkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufigkeit
Nebenwirkung
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Anämie
Neutropenie
Thrombozytopenie
Hypothyroidismus
Alle
Schweregrade
n (%)
33 (12,8 %)
24 (9,3 %)
23 (8,9 %)
15 (5,8 %)
Häufig
Appetitlosigkeit
44 (7,1 %)
37
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
13 (5,1 %)
15 (5,8 %)
6 (2,3 %)
0 (0,0 %)
n (%)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
Organklasse
Erkrankungen des
Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufigkeit
Sehr häufig
n (%)
0 (0,0 %)
n (%)
0 (0,0 %)
27 (10,5 %)
43 (16,7 %)
2 (0,8 %)
18 (7,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Häufig
Nasenbluten
17 (6,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Häufig
Chromaturie
13 (5,1 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Durchfall
Übelkeit
Stomatitis
Erbrechen
Oberbauchbeschwerden
Zungenschmerzen
Verstopfung
Bauchschmerzen*
Schmerzen im
Mundbereich
Blähungen
Mundtrockenheit
Gastroösophagealer
Reflux
Verfärbung der
Haut
Palmar-plantares
ErythrodysästhesieSyndrom
Hautausschlag***
Veränderung der
Haarfarbe
Trockene Haut
Schmerzen in den
Extremitäten
Gelenkschmerzen
Muskelschmerzen
Erschöpfung /
Kraftlosigkeit
Schleimhautentzündung
Ödeme**
Hämoglobin
erniedrigt
90 (35,0 %)
69 (26,8 %)
49 (19,1 %)
46 (17,9 %)
32 (12,5 %)
13 (5,1 %)
2 (0,8 %)
2 (0,8 %)
1 (0,4 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
17 (6,6 %)
13 (5,1 %)
30 (11,7 %)
16 (6,2 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
5 (1,9 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
15 (5,8 %)
15 (5,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
65 (25,3 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
55 (21,4 %)
14 (5,4 %)
0 (0,0 %)
39 (15,2 %)
22 (8,6 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
21 (8,2 %)
0 (0,0 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (5,8 %)
13 (5,1 %)
135 (52,5 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
25 (9,7 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
30 (11,7 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
21 (8,2 %)
16 (6,2 %)
1 (0,4 %)
2 (0,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Untersuchungen
Schweregrad 4
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Schweregrad 3
Alle
Schweregrade
n (%)
48 (18,7 %)
Beeinträchtigung
des
Geschmackssinns
Kopfschmerzen
Hypertonie
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Nebenwirkung
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
38
Organklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Häufig
Alle
Schweregrade
n (%)
14 (5,4 %)
Schweregrad 3
n (%)
0 (0,0 %)
Schweregrad 4
n (%)
0 (0,0 %)
Kreatininphosphokinase
erhöht
Häufig
Ejektionsfraktion
13 (5,1 %)
1 (0,4 %)
0 (0,0 %)
verringert
Häufig
Lipase erhöht
13 (5,1 %)
5 (1,9 %)
4 (1,6 %)
Häufig
Thrombozytenzahl 13 (5,1 %)
2 (0,8 %)
1 (0,4 %)
erniedrigt
Alle unerwünschten 222 (86,4 %) 88 (34,2 %) 24 (9,3 %)
Ereignisse
*Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
und Schmerzen im Unterbauch.
** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Ödeme und periphere Ödeme.
*** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Hautausschlag, erythematöser
Hautausschlag, makulärer Hautausschlag und schuppiger Hautausschlag.
Nebenwirkungen in MRCC-Studien
Organklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Alle
Schweregrade
n (%)
17 (10,1 %)
16 (9,5 %)
15 (8,9 %)
14 (8,3 %)
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
8 (4,7 %)
6 (3,6 %)
5 (3,0 %)
7 (4,1 %)
n (%)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Neutropenie
Anämie
Thrombozytopenie
Leukopenie
Augenerkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Verstärkter
Tränenfluss
Appetitlosigkeit
9 (5,3 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
47 (27,8 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
12 (7,1 %)
11 (6,5 %)
71 (42 %)
4 (2,4 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Dehydratation
Verringerter Appetit
Beeinträchtigung des
Geschmackssinns
Kopfschmerzen
Benommenheit
Parästhesien
Hypertonie
25 (14,8 %)
13 (7,7 %)
9 (5,3 %)
28 (16,6 %)
1 (0,6 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
7 (4,1 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Häufig
Häufig
Nasenbluten
Atemnot
16 (9.5%)
9 (5,3 %)
0 (0.0%)
0 (0,0 %)
0 (0.0%)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Durchfall
Übelkeit
Stomatitis
Oberbauchbeschwerden
83 (49,1 %)
84 (49,7 %)
70 (41,4 %)
69 (40,8 %)
5 (3,0 %)
2 (1,2 %)
6 (3,6 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
Erkrankungen des
Nervensystems
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
39
Organklasse
Häufigkeit
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Verletzungen,
Vergiftungen und
durch Eingriffe
bedingte
Komplikationen
Untersuchungen
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig
Nebenwirkung
Erbrechen
Verstopfung
Schmerzen in der
Zunge
Bauchschmerzen*
Blähungen
Abdominelles
Spannungsgefühl
Mundtrockenheit
Verfärbung der Haut
Hautausschlag **
Veränderung der
Haarfarbe
Palmar-plantares
ErythrodysästhesieSyndrome
Haarausfall
Exfoliative Dermatitis
Periorbitale Ödeme
Trockene Haut
Hautrötungen
Schmerzen in den
Extremitäten
Muskelschmerzen
Alle
Schweregrade
n (%)
52 (30,8 %)
34 (20,1 %)
25 (14,8 %)
Schweregrad 3
Schweregrad 4
n (%)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
n (%)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
17 (10,1 %)
16 (9,5 %)
9 (5,3 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
54 (32,0 %)
46 (27,2 %)
24 (14,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
21 (12,4 %)
6 (3,6 %)
0 (0,0 %)
13 (7,7 %)
10 (5,9 %)
9 (5,3 %)
22 (13,0 %)
20 (11,8 %)
21 (12,4 %)
0 (0,0 %)
2 (1,2 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
15 (8,9 %)
1 (0,6 %)
0 (0,0%)
108 (63,9 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
30 (17,8 %)
19 (11,2
%)
1 (0,6 %)
Sehr häufig
Erschöpfung /
Kraftlosigkeit
Schleimhautentzündung
Hautbläschen
7 (11,1 %)
2 (3,2 %)
0 (0,0 %)
Sehr häufig
Lipase erhöht
17 (10,1 %)
3 (1,8 %)
Häufig
Ejektionsfraktion
verändert
Amylase erhöht
Gewichtsverlust
Leukozytenzahl
verringert
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Alle unerwünschten
Ereignisse
16 (9,5 %)
12 (7,1
%)
1 (0,6 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
11 (6,5 %)
10 (5,9 %)
6 (3,6 %)
0 (0,0 %)
3 (1,8 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
0 (0,0 %)
9 (5,3 %)
3 (1,8 %)
2 (1, 2%)
166 (98,2 %)
77 (45,6
%)
14 (8,3 %)
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
*Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
und Schmerzen im Unterbauch.
40
** Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst: Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag,
follikulärer Hautausschlag, genereller Hautausschlag, allgemeiner Hautausschlag und juckender
Hautausschlag.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen bei einer akuten Überdosierung mit SUTENT vor. Für eine
Überdosierung mit SUTENT gibt es kein spezifisches Antidot und die Behandlung der Überdosierung
muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann eine Entfernung
des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden.
5.
5.1
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe - Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitor,
ATC-Code: LO1XE04
Sunitinibmalat hemmt verschiedene Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum,
der pathologischen Angiogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in
Verbindung gebracht werden. Sunitinib ist ein Hemmer des PDGF(platelet-derived growth factor)Rezeptors α und β, des VEGF(vascular endothelial growth factor)-Rezeptors 1-3, des
KIT(Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT(Fms-like tyrosine kinase)3-Rezeptors, des
CSF(koloniestimulierenden Faktors)1-Rezeptors und des RET(rearranged during transfection)Rezeptors. Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären
Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.
KLINISCHE STUDIEN
Die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit von SUTENT wurde bei der Behandlung von Patienten
mit malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) untersucht, die gegen Imatinib resistent waren
(bei denen es z. B. während oder nach der Behandlung mit Imatinib zu einem Fortschreiten der
Krankheit kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (bei denen es unter der Behandlung mit Imatinib
beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitätserscheinungen gekommen war, die eine weitere
Behandlung ausschlossen) und bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem
Nierenzellkarzinom (MRCC), wenn eine zytokinbasierte Behandlung fehlgeschlagen war.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression und einer Verlängerung
des Überlebens festgestellt, bei MRCC anhand der objektiven Ansprechraten.
Gastrointestinale Stromatumoren
In einer initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen von
Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) durch Resistenz oder Unverträglichkeit,
untersucht. Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die
Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg entsprechend dem empfohlenen
Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4 / 2-Schema).
In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zur Progression 34,0 Wochen ( 95 % KI = 22,0 bis 46,0
Wochen).
Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-3-Studie
mit SUTENT durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder
nach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression gekommen war.
In dieser Studie erhielten 312 Patienten randomisiert (2 : 1) entweder 50 mg SUTENT oder Plazebo
(207 Patienten erhielten SUTENT und 105 Patienten Plazebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem
4 / 2-Schema bis zur Progression der Krankheit oder einem Studienabbruch aus anderen Gründen. Der
primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit von
der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines objektiven Tumorwachstums. Unter SUTENT
betrug die mediane Zeit bis zur Progression 28,9 Wochen (95 % KI = 21,3 bis 34,1 Wochen) und war
41
damit signifikant länger als die 5,1 Wochen (95 % KI = 4,4 bis 10,1 Wochen) unter Plazebo. Der
Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens war statistisch signifikant zu Gunsten von SUTENT
[(hazard-ratio: 0,491 95 % (KI 0,290 bis 0,831)]; im Vergleich zum SUTENT-Arm war für die
Patienten im Plazebo-Arm das Risiko zu sterben doppelt so hoch. Der Anteil der Todesfälle betrug
14 % unter SUTENT gegenüber 25 % bei Plazebo. Zum Zeitpunkt dieser Auswertung war das
mediane Gesamtüberleben noch in keinem Behandlungsarm erreicht.
Zytokin-refraktäres metastasierendes Nierenzellkarzinom (MRCC)
Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2 oder InterferonAlpha refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-2-Studie mit SUTENT durchgeführt. Für einen
kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patienten über vier aufeinander folgende
Wochen eine orale Initialdosis von 50 mg SUTENT täglich gefolgt von einer zweiwöchigen Phase
ohne Medikation (4 / 2-Schema). Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive
Ansprechrate (ORR = objektive response rate) auf Basis der RECIST-Kriterien (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors).
In dieser Studie betrug die objektive Ansprechrate 36,5 % (95 % KI 24,7 % bis 49,6 %) und die
mediane Zeit bis zur Progression (TTP = time to progression) waren 37,7 Wochen (95 % KI 24,0 bis
46,4 Wochen).
Bei Patienten mit MRCC, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie refraktär gewesen
sind, wurde zur Bestätigung eine offene, einarmige Multicenter-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit
und Verträglichkeit von SUTENT durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem 4 / 2-Schema
mindestens eine 50-mg-Dosis von SUTENT.
Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR). Die sekundären
Endpunkte schlossen TTP, Dauer des Ansprechens (DR = duration of response) und das
Gesamtüberleben (OS = overall survival) ein.
In dieser Studie betrug die ORR 38 % (95 % KI 26,8 % bis 47,5 %). Der Median von Ansprechdauer
und Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht.
Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden, speziell zum Einfluss von SUTENT auf
das progressionsfreie Überleben von Patienten mit MRCC. Um dies abzuklären wird eine Studie
durchgeführt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Sunitinib und Sunitinibmalat wurde an 135 gesunden Probanden und 266
Patienten mit soliden Tumoren untersucht.
Resorption
Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden (Tmax) nach der Einnahme
maximale Konzentrationen (Cmax).
Nahrung beeinträchtigt die Bioverfügbarkeit von Sunitinib nicht.
Verteilung
Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären, aktiven
Metaboliten an humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit 95 %
bzw. 90 %. Sunitinib hat mit 2230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung in das
Gewebe hinweist.
Metabolisierung
Die berechneten In-vitro-Ki-Werte für alle untersuchten CYP-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 und CYP4A9/11) weisen
42
darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolismus von Arzneimitteln,
die über diese Enzyme metabolisiert werden können, in klinisch signifikantem Ausmaß hemmen. Invitro-Studien weisen darauf hin, dass SUTENT die bedeutendsten CYP-Enzyme, einschließlich
CYP3A4, weder induziert noch hemmt.
Biotransformation
Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, das Cytochrom-P450-Enzym, metabolisiert, wobei ein
erster aktiver Metabolit entsteht, der dann weiter durch CYP3A4 abgebaut wird.
Nach einer Einmalgabe von SUTENT an gesunde Probanden bewirkte die gleichzeitige Gabe des stark
wirksamen CYP3A4-Induktors Rifampicin, eine etwa 56 %ige Verringerung der Cmax und eine 78
%ige Verringerung der AUC0-∞ von Sunitinib. Die gleichzeitige Anwendung von SUTENT mit
anderen Induktoren der CYP3A4-Familie (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin,
Phenobarbital oder das als Johanniskraut bekannte Hypericum perforatum) kann die Konzentrationen
von Sunitinib vermindern.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %) während die renale Elimination von
Wirkstoff und Metaboliten 16 % einer verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib und sein primärer,
aktiver Metabolit waren dabei die häufigsten Substanzen, die in Plasma, Urin und Faeces gefunden
wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der Radioaktivität
verantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten gefunden, im Plasma
jedoch nicht. Die orale Gesamt-Clearance betrug 34 bis 62 l / Stunde.
Eingeschränkte Organfunktion
Leberinsuffizienz: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
durchgeführt.
Von den Studien wurden Patienten mit einem ALT oder AST > 2,5fache des oberen Normalwerts,
bzw. > 5fache des oberen Normalwerts, wenn dies auf die zugrunde liegende Erkrankung
zurückzuführen war, ausgeschlossen.
Niereninsuffizienz: Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
durchgeführt.
Von den Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 2fache des oberen Normalwerts
ausgeschlossen. Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL / F)
von Sunitinib durch eine Kreatinin-Clearance im untersuchten Bereich (42 bis 347 ml / min) nicht
beeinflusst wird.
Pharmakokinetik im Plasma
Nach oraler Gabe an gesunde Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Sunitinib und
seinem primären, aktiven Desethyl-Metaboliten ca. 40 bis 60 Stunden bzw. 80 bis 110 Stunden. In
einem Dosierungsbereich von 25 mg bis 100 mg nimmt die Fläche unter der Kurve (AUC) und die
Cmax dosisproportional zu. Nach wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib 3- bis 4fach und sein
primärer aktiver Metabolit 7- bis 10fach. Steady-State-Konzentrationen werden von Sunitinib und
seinem primären, aktiven Metaboliten innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. Nach 14 Tagen liegen
die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten zwischen 62,9
und 101 ng / ml was nach präklinischen Daten die Zielkonzentration darstellt, um in vitro die
Rezeptor-Phosphorylierung zu hemmen mit dem Ergebnis einer Tumor-Wachstumshemmung in vivo.
Der primäre, aktive Metabolit macht 23 bis 37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten
Dosierungsregimen wurden weder bei wiederholter täglicher Gabe noch bei wiederholten
Behandlungszyklen eine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Sunitinib oder seinem
primären, aktiven Metaboliten beobachtet. Bei allen untersuchten Patienten mit soliden Tumoren und
den gesunden Probanden war die Pharmakokinetik ähnlich.
Eine populationspharmakokinetische Analyse demographischer Daten lässt vermuten, dass keine
Dosisanpassungen in Bezug auf das Körpergewicht oder den ECOG-Score notwendig sind.
Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um ca. 30 % niedrigerer Clearance
(CL / F) als Männer haben können. Dieser Unterschied erfordert jedoch keine Dosisanpassung.
43
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Ratten und Affen, die bis zu 9 Monaten dauerten, wurden
die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: dem Gastrointestinaltrakt
(Emesis und Diarrhoe bei Affen), der Nebenniere (Stauung und / oder Blutung in der
Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten), dem
hämolymphopoetischen System (Knochenmark-Hypozellularität und lymphoider Depletion von
Thymus, Milz und den Lymphknoten), der Bauchspeicheldrüse (azinöse Zelldegeneration mit
Einzelzellnekrose), der Speicheldrüse (azinöse Hypertrophie), knöchernen Verbindungen (Verdickung
der Epiphysenfuge), dem Uterus (Atrophie) und den Ovarien (verminderte Follikelreifung). Alle
Erscheinungen traten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Sunitinib auf. Weitere
Auswirkungen, die in anderen Studien festgestellt wurden, schlossen eine Verlängerung des QTcIntervalls, eine Verminderung der LVEF, Hypertrophie der Hypophyse, Tubulusatrophie an den
Hoden, Zunahme der mesangialen Zellen in den Nieren, Blutungen im Gastrointestinaltrakt und der
Mundschleimhaut und eine Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen ein. Bei den
Veränderungen am Uterus (Endometriumatrophie) und der Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder
Dyplasie des Knorpels) geht man davon aus, dass sie mit der pharmakologischen Wirkung des
Sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6 behandlungsfreien
Wochen reversibel.
Genotoxizität
Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Nach metabolischer
Aktivierung in der Rattenleber war Sunitinib bei Bakterien nicht mutagen. In humanen Lymphozyten
aus dem peripheren Blut induzierte Sunitinib in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurde in vitro in humanen Lymphozytenzellen
aus dem peripheren Blut sowohl mit, als auch ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vivo war
Sunitinib im Knochenmark von Ratten nicht klastogen. Der primäre, aktive Metabolit wurde nicht auf
sein genetisches Toxizitätspotenzial hin untersucht.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Sunitinibmalat durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche
Fruchtbarkeit beobachtet. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden bei
klinisch relevanten systemischen Expositionen Auswirkungen auf die weibliche Fruchtbarkeit in Form
von Follikelatresie, Degeneration der Corpora lutea, Veränderungen im Endometrium sowie ein
verringertes Gewicht des Uterus und der Ovarien beobachtet. Bei Ratten wurde bei
Plasmakonzentrationen, die um das 18fache über den beim Menschen beobachteten lagen,
Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit in Form von Tubulusatrophie in den Hoden,
Verringerung der Spermatozoen in den Nebenhoden und kolloider Depletion in der Prostata und den
Samenbläschen beobachtet.
Bei Ratten zeigte sich eine embryo-fetale Mortalität bei Plasmakonzentrationen, die um das 5,5fache
über den beim Menschen beobachteten lagen, in Form einer signifikanten Verringerung lebender
Feten, einer erhöhten Resorptionsrate, einem erhöhten Abgang nach Nidation und einem totalen
Verlust der Feten bei 8 von 28 trächtigen Weibchen. Bei Kaninchen waren die Gewichtsverluste der
trächtigen Uteri und die Verringerung lebender Feten bei Plasmakonzentrationen, die um das 3fache
über den beim Menschen beobachteten lagen, auf eine erhöhte Resorptionsrate, einen erhöhten
Abgang nach Nidation und einen totalen Verlust der Feten bei 4 von 6 trächtigen Weibchen
zurückzuführen.
Bei Ratten zeigte die Behandlung mit Sunitinib während der Organogenese Auswirkungen auf die
Entwicklung in Form einer erhöhten Zahl von fetalen Skelettmissbildungen, die sich hauptsächlich als
verzögerte Ossifikation der thorakalen / lumbalen Wirbelkörper manifestierten, und zeigten sich bei
Plasmakonzentrationen, die um das 6fache über den beim Menschen beobachteten lagen. Bei
44
Kaninchen manifestierten sich die Auswirkungen auf die Entwicklung bei Plasmakonzentrationen, die
etwa im Bereich der beim Menschen beobachteten lagen, in Form eines verstärkten Auftretens von
Lippenspalten sowie durch ein verstärktes Auftreten von Lippenspalten und Gaumenspalten bei
Plasmakonzentrationen, die um das 2,7fache über den beim Menschen beobachteten lagen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.3
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Mannitol (Ph.Eur.)
Croscarmellose-Natrium
Povidon (K 25)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Drucktinte
Schellack
Propylenglycol
Natriumhydroxid
Povidon (K 25)
Titandioxid (E 171)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polypropylenverschluss mit 30 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
45
8.
ZULASSUNGSNUMMER
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
Datum der nächsten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
46
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU
ERFÜLLEN SIND
47
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
PFIZER Italia S.r.l
Via del Commercio
Zona Industriale
IT-63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)
Italien
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Risk Management Plan
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im PharmakovigilanzPlan festgelegten Studien und anderen Aktivitäten zur Pharmakovigilanz durchzuführen.
Ein aktualisierter Risk Management Plan, entsprechend der CHMP Guideline on Risk Management
Systems for medicinal products for human use, muss zusammen mit den PSURs eingereicht werden,
innerhalb von 60 Tagen nach Erreichen eines wichtigen (die Pharmakovigilanz oder
Risikoverminderung betreffenden) Meilensteins einer Studie bzw. wenn Studienergebnisse verfügbar
werden oder nach Aufforderung durch die zuständige Behörde.
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das
folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse in die Nutzen-Risiko-Bewertung im
Rahmen der Bearbeitung eines Antrags auf Zulassungsverlängerung einfließen müssen.
Klinische Aspekte:
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, bis September 2006 die
Ergebnisse einer laufenden Studie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die keine
Zytokin-Therapie erhalten hatten, vorzulegen.
48
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
49
A. ETIKETTIERUNG
50
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel - 12,5 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SUTENT 12,5 mg Hartkapseln
Sunitinib
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 12,5 mg Sunitinib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Mannitol und Propylenglycol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR METHODE UND ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Nur nach Anweisung eines Arztes anwenden.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
51
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
SUTENT 12,5 mg
52
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
HDPE-Flasche - 12,5 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG
SUTENT 12,5 mg Hartkapseln
Sunitinib
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
30 Kapseln
53
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel - 25 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SUTENT 25 mg Hartkapseln
Sunitinib
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 25 mg Sunitinib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Mannitol und Propylenglycol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR METHODE UND ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Nur nach Anweisung eines Arztes anwenden.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
54
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
SUTENT 25 mg
55
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
HDPE-Flasche – 25 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG
SUTENT 25 mg Hartkapseln
Sunitinib
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
30 Kapseln
56
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel - 50 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
SUTENT 50 mg Hartkapseln
Sunitinib
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält Sunitinibmalat, entsprechend 50 mg Sunitinib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Mannitol und Propylenglycol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR METHODE UND ART DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Nur nach Anweisung eines Arztes anwenden.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
57
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
SUTENT 50 mg
58
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
HDPE-Flasche - 50 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART DER ANWENDUNG
SUTENT 50 mg Hartkapseln
Sunitinib
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
30 Kapseln
59
B. PACKUNGSBEILAGE
60
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
SUTENT 12,5 mg Hartkapseln
Sunitinib
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist SUTENT und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von SUTENT beachten?
3.
Wie ist SUTENT einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist SUTENT aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST SUTENT UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
SUTENT ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen. Es verhindert die Wirkung
einer bestimmten Gruppe von Eiweißstoffen, von denen man weiß, dass sie am Wachstum und der
Ausbreitung von Krebszellen beteiligt sind.
SUTENT wird Ihnen nur von einem Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit Arzneimitteln zur
Behandlung von Krebs der Nierenzellen oder Weichteiltumoren des Verdauungstrakts hat.
SUTENT ist ein Arzneimittel zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms, einer Form von Nierenkrebs
mit krebsartigen Veränderungen in den Zellen der Nierenkanälchen.
SUTENT wird auch zur Behandlung von bösartigen Weichteiltumoren des Verdauungstrakts (GIST)
eingesetzt. GIST ist eine Krebserkrankung des Magens und des Darms. Sie entsteht durch ein
unkontrolliertes Wachstum von Bindegewebszellen dieser Organe. SUTENT hemmt das Wachstum
dieser Zellen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Fragen haben wie SUTENT wirkt oder warum
Ihnen dieses Arzneimittel verordnet wurde.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON SUTENT BEACHTEN?
Befolgen Sie stets genau die Anweisungen Ihres Arztes, selbst wenn diese von den allgemeinen
Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.
SUTENT darf nicht eingenommen werden:
Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Sunitinib oder einen der sonstigen Bestandteile von
SUTENT sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von SUTENT ist erforderlich:
61
Wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber oder den Nieren haben oder hatten.
Wenn Sie Bluthochdruck haben.
Wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein (Einzelheiten siehe unten).
Wenn Sie stillen (Einzelheiten siehe unten).
Falls etwas davon auf Sie zutrifft, sprechen Sie vor der Einnahme von SUTENT mit Ihrem Arzt.
Bei Einnahme von SUTENT mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel,
einschließlich pflanzliche Mittel handelt (alle Arzneimittel, die die Konzentration von SUTENT
erhöhen können, wie z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder
alle Arzneimittel, die die Konzentration von SUTENT erniedrigen können, wie z. B. Dexamethson,
Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum bekannt als
Johanniskraut).
Bei Einnahme von SUTENT zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
SUTENT kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden; nehmen Sie SUTENT jedoch
nicht zusammen mit Grapefruitsaft ein.
Schwangerschaft und Stillzeit
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein.
SUTENT darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Ihr
Arzt wird mit Ihnen das mögliche Risiko einer Einnahme von SUTENT während der Schwangerschaft
erörtern.
Frauen, die schwanger werden können, wird empfohlen, während der Behandlung mit SUTENT für
eine wirksame Empfängnisverhütung zu sorgen.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie stillen. Stillen Sie nicht während der Behandlung mit
SUTENT.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich benommen oder ungewöhnlich müde fühlen, müssen Sie beim Autofahren oder
Bedienen von Maschinen aufpassen.
3.
WIE IST SUTENT EINZUNEHMEN?
Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie richtige Dosierung verordnen. Es wird empfohlen SUTENT über 28
Tage (4 Wochen) einzunehmen, gefolgt von einer 14-tägigen (2 Wochen) Behandlungspause (kein
Arzneimittel), in einem 6-Wochen-Zyklus.
Ihr Arzt wird entscheiden, wie viele dieser Behandlungszyklen Sie benötigen.
Wenn Sie eine größere Menge von SUTENT eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, besprechen Sie dies umgehend mit
Ihrem Arzt. Möglicherweise brauchen Sie medizinische Betreuung.
Wenn Sie die Einnahme von SUTENT vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann SUTENT Nebenwirkungen haben, die jedoch nicht bei jedem auftreten
müssen.
Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen, die bei mehr als 10 von 100 Personen auftreten können
62
•
•
•
•
Schmerzen / Irritationen im Mund, Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen,
Magenverstimmung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen,
Appetitlosigkeit
Verfärbung der Haut, Veränderung der Haarfarbe, Ausschlag auf den Handinnenflächen und
den Fußsohlen, Blasenbildung, Hauttrockenheit
Müdigkeit, Bluthochdruck, Migräne
Verringerung der Anzahl roter und / oder weißer Blutkörperchen
Andere mögliche Nebenwirkungen, die bei 1 bis 10 von 100 Personen auftreten können
•
•
•
•
•
Verringerung der Aktivität der Schilddrüse, Verringerung der Blutmenge im Herzen
Nasenbluten, Verfärbung des Urins, ungewöhnlich starker Tränenfluss
Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, starke Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe
einschließlich der Umgebung der Augen
Empfindungsstörungen der Haut, Kurzatmigkeit
Haarausfall, Gewichtsverlust
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich
beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation
angegeben sind.
5.
WIE IST SUTENT AUFZUBEWAHREN?
-
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett angegebenen
Verfallsdatum (Verwendbar bis) nicht mehr verwenden.
Verwenden Sie keine Packung, die beschädigt ist oder an der manipuliert wurde.
-
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was SUTENT enthält
-
Der Wirkstoff ist Sunitinib (als Malat-Salz).
Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K 25) und
Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Die Kapselhülle besteht aus Gelatine, Eisen(III)-oxid (E 172) und
Titandioxid (E 171). Die Drucktinte enthält Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon
(K 25) und Titandioxid (E 171).
Wie SUTENT aussieht und Inhalt der Packung
SUTENT sind Gelatine-Hartkapseln mit orangefarbenem Oberteil und orangefarbenem Unterteil,
wobei das Oberteil in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 12.5 mg“ bedruckt ist. Es
ist in Flaschen mit 30 Kapseln erhältlich.
Pharmazeutischer Unternehmer
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
63
Hersteller
Pfizer Italia S.r.l.
Via del Commercio – Zona Industriale –
63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)
Italien
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique / België / Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg / Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-151
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel. +356 212201
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)721 61 01 90 00
Nederland
Pfizer BV
Tel: +31 (0)10 406 42 00
Eesti
Pfizer H.C.P. Corporation Eesti
Tel.: +372 6 405 328
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 7517981-3
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Pfizer S.A.
Tél: +34 91 490 99 00
Polska
Pfizer Polska Sp.zo.o
Tel.:+ 48 22 335 61 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +353 1800 633 363
Slovenija
Pfizer H.C.P. Corporation, Podružnica Ljubljana
Tel.: + 386 1 52 11 400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.:+ 421 2 5941 8500
Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος
Geo. Pavlides & Araouzos Ltd.
Tηλ.:+ 357 22 818087
Suomi / Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550-52000
64
Latvija
Pfizer H.C.P. Corporation
Tel.: + 371 70 35 775
United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1737 331111
Lietuva
Pfizer H.C.P. Corporation Representative Office
Tel. + 370 52 51 4000
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels, speziell zur Behandlung von Nierenkrebs, erwartet
werden. Es hat sich gezeigt, dass SUTENT die Tumorgröße verringert. Zur Dauer dieser Wirkung
werden aber noch weitere Informationen erwartet.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://emea.eu.int verfügbar. Es gibt auch Links zu anderen Websites
über seltene Erkrankungen und Behandlungen.
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
SUTENT 25 mg Hartkapseln
Sunitinib
65
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist SUTENT und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von SUTENT beachten?
3.
Wie ist SUTENT einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist SUTENT aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST SUTENT UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
SUTENT ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen. Es verhindert die Wirkung
einer bestimmten Gruppe von Eiweißstoffen, von denen man weiß, dass sie am Wachstum und der
Ausbreitung von Krebszellen beteiligt sind.
SUTENT wird Ihnen nur von einem Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit Arzneimitteln zur
Behandlung von Krebs der Nierenzellen oder Weichteiltumoren des Verdauungstrakts hat.
SUTENT ist ein Arzneimittel zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms, einer Form von Nierenkrebs
mit krebsartigen Veränderungen in den Zellen der Nierenkanälchen.
SUTENT wird auch zur Behandlung von bösartigen Weichteiltumoren des Verdauungstrakts (GIST)
eingesetzt. GIST ist eine Krebserkrankung des Magens und des Darms. Sie entsteht durch ein
unkontrolliertes Wachstum von Bindegewebszellen dieser Organe. SUTENT hemmt das Wachstum
dieser Zellen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Fragen haben wie SUTENT wirkt oder warum
Ihnen dieses Arzneimittel verordnet wurde.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON SUTENT BEACHTEN?
Befolgen Sie stets genau die Anweisungen Ihres Arztes, selbst wenn diese von den allgemeinen
Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.
SUTENT darf nicht eingenommen werden:
Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Sunitinib oder einen der sonstigen Bestandteile von
SUTENT sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von SUTENT ist erforderlich:
Wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber oder den Nieren haben oder hatten.
Wenn Sie Bluthochdruck haben.
Wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein (Einzelheiten siehe unten).
Wenn Sie stillen (Einzelheiten siehe unten).
Falls etwas davon auf Sie zutrifft, sprechen Sie vor der Einnahme von SUTENT mit Ihrem Arzt.
66
Bei Einnahme von SUTENT mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel,
einschließlich pflanzliche Mittel handelt (alle Arzneimittel, die die Konzentration von SUTENT
erhöhen können, wie z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder
alle Arzneimittel, die die Konzentration von SUTENT erniedrigen können, wie z. B. Dexamethson,
Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum bekannt als
Johanniskraut).
Bei Einnahme von SUTENT zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
SUTENT kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden; nehmen Sie SUTENT jedoch
nicht zusammen mit Grapefruitsaft ein.
Schwangerschaft und Stillzeit
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein.
SUTENT darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Ihr
Arzt wird mit Ihnen das mögliche Risiko einer Einnahme von SUTENT während der Schwangerschaft
erörtern.
Frauen, die schwanger werden können, wird empfohlen, während der Behandlung mit SUTENT für
eine wirksame Empfängnisverhütung zu sorgen.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie stillen. Stillen Sie nicht während der Behandlung mit
SUTENT.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich benommen oder ungewöhnlich müde fühlen, müssen Sie beim Autofahren oder
Bedienen von Maschinen aufpassen.
3.
WIE IST SUTENT EINZUNEHMEN?
Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie richtige Dosierung verordnen. Es wird empfohlen SUTENT über 28
Tage (4 Wochen) einzunehmen, gefolgt von einer 14-tägigen (2 Wochen) Behandlungspause (kein
Arzneimittel), in einem 6-Wochen-Zyklus.
Ihr Arzt wird entscheiden, wie viele dieser Behandlungszyklen Sie benötigen.
Wenn Sie eine größere Menge von SUTENT eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, besprechen Sie dies umgehend mit
Ihrem Arzt. Möglicherweise brauchen Sie medizinische Betreuung.
Wenn Sie die Einnahme von SUTENT vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann SUTENT Nebenwirkungen haben, die jedoch nicht bei jedem auftreten
müssen.
Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen, diebei mehr als 10 von 100 Personen auftreten können
•
•
•
•
Schmerzen / Irritationen im Mund, Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen,
Magenverstimmung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen,
Appetitlosigkeit
Verfärbung der Haut, Veränderung der Haarfarbe, Ausschlag auf den Handinnenflächen und
den Fußsohlen, Blasenbildung, Hauttrockenheit
Müdigkeit, Bluthochdruck, Migräne
Verringerung der Anzahl roter und / oder weißer Blutkörperchen
67
Andere mögliche Nebenwirkungen, die bei 1 bis 10 von 100 Personen auftreten können
•
•
•
•
•
Verringerung der Aktivität der Schilddrüse, Verringerung der Blutmenge im Herzen
Nasenbluten, Verfärbung des Urins, ungewöhnlich starker Tränenfluss
Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, starke Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe
einschließlich der Umgebung der Augen
Empfindungsstörungen der Haut, Kurzatmigkeit
Haarausfall, Gewichtsverlust
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich
beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation
angegeben sind.
5.
WIE IST SUTENT AUFZUBEWAHREN?
-
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett angegebenen
Verfallsdatum (Verwendbar bis) nicht mehr verwenden.
Verwenden Sie keine Packung, die beschädigt ist oder an der manipuliert wurde.
-
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was SUTENT enthält
-
Der Wirkstoff ist Sunitinib (als Malat-Salz).
Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K 25) und
Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Die Kapselhülle besteht aus Gelatine, Eisen(III)-hydroxid-oxid x
H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172) und Titandioxid (E 171). Die
Drucktinte enthält Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon (K 25) und Titandioxid
(E 171).
Wie SUTENT aussieht und Inhalt der Packung
SUTENT sind Gelatine-Hartkapseln mit karamellfarbenem Oberteil und orangefarbenem Unterteil,
wobei das Oberteil in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 25 mg“ bedruckt ist.
Es ist in Flaschen mit 30 Kapseln erhältlich.
Pharmazeutischer Unternehmer
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Pfizer Italia S.r.l.
Via del Commercio – Zona Industriale –
63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)
Italien
68
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique / België / Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg / Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-151
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel. +356 212201
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)721 61 01 90 00
Nederland
Pfizer BV
Tel: +31 (0)10 406 42 00
Eesti
Pfizer H.C.P. Corporation Eesti
Tel.: +372 6 405 328
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 7517981-3
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Pfizer S.A.
Tél: +34 91 490 99 00
Polska
Pfizer Polska Sp.zo.o
Tel.:+ 48 22 335 61 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +353 1800 633 363
Slovenija
Pfizer H.C.P. Corporation, Podružnica Ljubljana
Tel.: + 386 1 52 11 400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.:+ 421 2 5941 8500
Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi / Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
69
Kύπρος
Geo. Pavlides & Araouzos Ltd.
Tηλ.:+ 357 22 818087
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550-52000
Latvija
Pfizer H.C.P. Corporation
Tel.: + 371 70 35 775
United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1737 331111
Lietuva
Pfizer H.C.P. Corporation Representative Office
Tel. + 370 52 51 4000
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels, speziell zur Behandlung von Nierenkrebs, erwartet
werden. Es hat sich gezeigt, dass SUTENT die Tumorgröße verringert. Zur Dauer dieser Wirkung
werden aber noch weitere Informationen erwartet.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://emea.eu.int verfügbar. Es gibt auch Links zu anderen Websites
über seltene Erkrankungen und Behandlungen.
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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
SUTENT 50 mg Hartkapseln
Sunitinib
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist SUTENT und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von SUTENT beachten?
3.
Wie ist SUTENT einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist SUTENT aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST SUTENT UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
SUTENT ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen. Es verhindert die Wirkung
einer bestimmten Gruppe von Eiweißstoffen, von denen man weiß, dass sie am Wachstum und der
Ausbreitung von Krebszellen beteiligt sind.
SUTENT wird Ihnen nur von einem Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit Arzneimitteln zur
Behandlung von Krebs der Nierenzellen oder Weichteiltumoren des Verdauungstrakts hat.
SUTENT ist ein Arzneimittel zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms, einer Form von Nierenkrebs
mit krebsartigen Veränderungen in den Zellen der Nierenkanälchen.
SUTENT wird auch zur Behandlung von bösartigen Weichteiltumoren des Verdauungstrakts (GIST)
eingesetzt. GIST ist eine Krebserkrankung des Magens und des Darms. Sie entsteht durch ein
unkontrolliertes Wachstum von Bindegewebszellen dieser Organe. SUTENT hemmt das Wachstum
dieser Zellen.
Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Fragen haben wie SUTENT wirkt oder warum
Ihnen dieses Arzneimittel verordnet wurde.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON SUTENT BEACHTEN?
Befolgen Sie stets genau die Anweisungen Ihres Arztes, selbst wenn diese von den allgemeinen
Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.
SUTENT darf nicht eingenommen werden:
Wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Sunitinib oder einen der sonstigen Bestandteile von
SUTENT sind.
71
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von SUTENT ist erforderlich:
Wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber oder den Nieren haben oder hatten.
Wenn Sie Bluthochdruck haben.
Wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein (Einzelheiten siehe unten).
Wenn Sie stillen (Einzelheiten siehe unten).
Falls etwas davon auf Sie zutrifft, sprechen Sie vor der Einnahme von SUTENT mit Ihrem Arzt.
Bei Einnahme von SUTENT mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel,
einschließlich pflanzliche Mittel handelt (alle Arzneimittel, die die Konzentration von SUTENT
erhöhen können, wie z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder
alle Arzneimittel, die die Konzentration von SUTENT erniedrigen können, wie z. B. Dexamethson,
Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum bekannt als
Johanniskraut).
Bei Einnahme von SUTENT zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
SUTENT kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden; nehmen Sie SUTENT jedoch
nicht zusammen mit Grapefruitsaft ein.
Schwangerschaft und Stillzeit
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein.
SUTENT darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Ihr
Arzt wird mit Ihnen das mögliche Risiko einer Einnahme von SUTENT während der Schwangerschaft
erörtern.
Frauen, die schwanger werden können, wird empfohlen, während der Behandlung mit SUTENT für
eine wirksame Empfängnisverhütung zu sorgen.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie stillen. Stillen Sie nicht während der Behandlung mit
SUTENT.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich benommen oder ungewöhnlich müde fühlen, müssen Sie beim Autofahren oder
Bedienen von Maschinen aufpassen.
3.
WIE IST SUTENT EINZUNEHMEN?
Ihr Arzt wird Ihnen die für Sie richtige Dosierung verordnen. Es wird empfohlen SUTENT über 28
Tage (4 Wochen) einzunehmen, gefolgt von einer 14-tägigen (2 Wochen) Behandlungspause (kein
Arzneimittel), in einem 6-Wochen-Zyklus.
Ihr Arzt wird entscheiden, wie viele dieser Behandlungszyklen Sie benötigen.
Wenn Sie eine größere Menge von SUTENT eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben, besprechen Sie dies umgehend mit
Ihrem Arzt. Möglicherweise brauchen Sie medizinische Betreuung.
Wenn Sie die Einnahme von SUTENT vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann SUTENT Nebenwirkungen haben, die jedoch nicht bei jedem auftreten
müssen.
Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen, die bei mehr als 10 von 100 Personen auftreten können
72
•
•
•
•
Schmerzen / Irritationen im Mund, Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen,
Magenverstimmung, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen,
Appetitlosigkeit
Verfärbung der Haut, Veränderung der Haarfarbe, Ausschlag auf den Handinnenflächen und
den Fußsohlen, Blasenbildung, Hauttrockenheit
Müdigkeit, Bluthochdruck, Migräne
Verringerung der Anzahl roter und / oder weißer Blutkörperchen
Andere mögliche Nebenwirkungen, die bei 1 bis 10 von 100 Personen auftreten können
•
•
•
•
•
Verringerung der Aktivität der Schilddrüse, Verringerung der Blutmenge im Herzen
Nasenbluten, Verfärbung des Urins, ungewöhnlich starker Tränenfluss
Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, starke Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe
einschließlich der Umgebung der Augen
Empfindungsstörungen der Haut, Kurzatmigkeit
Haarausfall, Gewichtsverlust
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich
beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation
angegeben sind.
5.
WIE IST SUTENT AUFZUBEWAHREN?
-
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett angegebenen
Verfallsdatum (Verwendbar bis) nicht mehr verwenden.
Verwenden Sie keine Packung, die beschädigt ist oder an der manipuliert wurde.
-
Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was SUTENT enthält
-
Der Wirkstoff ist Sunitinib (als Malat-Salz).
Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.), Croscarmellose-Natrium, Povidon (K 25) und
Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Die Kapselhülle besteht aus Gelatine, Eisen(III)-hydroxid-oxid x
H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172) und Titandioxid (E 171). Die
Drucktinte enthält Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon (K 25) und Titandioxid
(E 171).
Wie SUTENT aussieht und Inhalt der Packung
SUTENT sind Gelatine-Hartkapseln mit karamellfarbenem Oberteil und karamellfarbenem Unterteil,
wobei das Oberteil in weißer Farbe mit „Pfizer“ und das Unterteil mit „STN 50 mg“ bedruckt ist.
Es ist in Flaschen mit 30 Kapseln erhältlich.
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Pharmazeutischer Unternehmer
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Pfizer Italia S.r.l.
Via del Commercio – Zona Industriale –
63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno)
Italien
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique / België / Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg / Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-151
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd.
Tel. +356 212201
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)721 61 01 90 00
Nederland
Pfizer BV
Tel: +31 (0)10 406 42 00
Eesti
Pfizer H.C.P. Corporation Eesti
Tel.: +372 6 405 328
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 7517981-3
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Pfizer S.A.
Tél: +34 91 490 99 00
Polska
Pfizer Polska Sp.zo.o
Tel.:+ 48 22 335 61 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +353 1800 633 363
Slovenija
Pfizer H.C.P. Corporation, Podružnica Ljubljana
Tel.: + 386 1 52 11 400
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Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.:+ 421 2 5941 8500
Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi / Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Kύπρος
Geo. Pavlides & Araouzos Ltd.
Tηλ.:+ 357 22 818087
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550-52000
Latvija
Pfizer H.C.P. Corporation
Tel.: + 371 70 35 775
United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1737 331111
Lietuva
Pfizer H.C.P. Corporation Representative Office
Tel. + 370 52 51 4000
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
Dieses Arzneimittel wurde unter besonderen Bedingungen zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels, speziell zur Behandlung von Nierenkrebs, erwartet
werden. Es hat sich gezeigt, dass SUTENT die Tumorgröße verringert. Zur Dauer dieser Wirkung
werden aber noch weitere Informationen erwartet.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird neue Informationen zum Arzneimittel jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://emea.eu.int verfügbar. Es gibt auch Links zu anderen Websites
über seltene Erkrankungen und Behandlungen.
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