Kein Folientitel - Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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Analgetika I apl. Prof. Dr. med. A. Lupp Institut für Pharmakologie und Toxikologie Universitätsklinikum Jena Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena Tel.: (9)325678 oder -88 e-Mail: [email protected] Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen aus: Aktories et al.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen Nozizeption • Erregung von Nozizeptoren auf C- und Aδ-Fasern durch verschiedene Stimuli (Temperatur, Entzündungen, physikalische Einwirkungen) • Freisetzung von sich gegenseitig verstärkenden Schmerzmediatoren: Na+, K+, H+, TNFα, IL-1β, Substanz P, Bradykinin, Histamin, Prostaglandine • Depolarisation der Membran → Auslösung von Aktionspotentialen aus: Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen Nozizeption - pharmakologische Angriffspunkte • Capsaicin desensibilisiert den TRPVR1-/Vanilloid-Rezeptor • Cyclooxygenase (COX)-Hemmer inhibieren die PGE2-Synthese • Opioide hemmen die Sensibilisierung des Vanilloid-Rezeptors • Lokalanästhetika hemmen Na+-Kanäle PG-E-Rezeptor D TRPVR1 aus: Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen Verarbeitung im ZNS • Aktionspotential → Öffnung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle → Freisetzung von Glutamat und Substanz P • postsynaptisch Erregung von AMPA- und NMDA-Rezeptoren • Verstärkung der NMDA-vermittelten Erregungsübertragung durch Zytokine (aus Mikroglia) und Prostaglandine • Reduktion der Glutamat-/Substanz-PFreisetzung über absteigendes antinozizeptives System (präsynaptische Opioid-, α2- und 5-HTRezeptoren) aus: Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen Verarbeitung im ZNS - pharmakologische Angriffspunkte • Opioide über präsynaptische spinale und zentrale Opioid-Rezeptoren: → Hemmung der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter • Cyclooxygenase-Hemmer: Prostaglandinsynthese ↓ → Sensibilisierung von NMDA-Rezeptoren ↓ • Ketamin: NMDA-Rezeptor-Blockade • Lokalanästhetika: Na+-Kanal-Blockade • Flupirtin: Öffnung von K+-Kanälen • Ziconotid: Blockade präsynaptischer Ca2+-Kanäle → Neurotransmitter-Freisetzung ↓ aus: Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie Nicht-Opioid-Analgetika Nicht-Opioid-Analgetika Geschichte (I) • antikes Griechenland / antikes Rom: Verwendung von Weidenrinde als Mittel gegen Fieber und Schmerzzustände. Erwähnung z.B. im Corpus Hippocraticum (ca. 300 v. Chr.) • 1828: Identifizierung von Salicin als wirksames Prinzip der Weidenrinde durch Johann Andreas Buchner (im Körper Umwandlung von Salicin in Salicylsäure) • 1859: erstmalige Synthese der Salicylsäure durch Hermann Kolbe Nicht-Opioid-Analgetika Geschichte (II) •ab 1874: industrielle Salicylsäure-Herstellung (Salicylsäurefabrik Dr. F. von Heyden in Radebeul) • 1897: Synthese der Acetylsalicylsäure durch die Bayer-Chemiker Felix Hoffmann / Arthur Eichengrün im Vergleich zur Salicylsäure wirkt Acetylsalicylsäure zusätzlich antiphlogistisch • 1899: Einführung der Acetylsalicylsäure in die Klinik durch Heinrich Dreser Nicht-Opioid-Analgetika Geschichte (III) • 1884: Synthese von Antipyrin (= Phenazon) durch Ludwig Knorr. Einführung in die Klinik durch die Firma Hoechst. Das basische Phenazon und seine Derivate (Propyphenazon, Metamizol) wirken nur analgetisch und antipyretisch, nicht antiphlogistisch • 1971: Identifizierung der COX als mögliche Zielstruktur der Nicht-Opioid-Analgetika durch John Vane (1982 Nobelpreis) Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Wirkungsmechanismus • Hemmung der Cyclooxygenase (COX) → Prostaglandinsynthese ↓ • weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen Phospholipide Phospholipase A2 Arachidonsäure COX Prostaglandine u.a. - Hyperalgesie - Temperatur-Sollwert ↑ - Entzündungsraektion LOX Leukotriene Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Wirkungsmechanismus • Hemmung der Cyclooxygenase (COX) → Prostaglandinsynthese ↓ • weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen Wirkungen • analgetisch (alle Substanzen) • antipyretisch (alle Substanzen) • antiphlogistisch (nur ASS, NSAR) • Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS) Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Wirkungsmechanismus • Hemmung der Cyclooxygenase (COX) → Prostaglandinsynthese ↓ • weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen Wirkungen • analgetisch (alle Substanzen) • antipyretisch (alle Substanzen) • antiphlogistisch (nur ASS, NSAR) • Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS) Nicht-Opioid-Analgetika Wirkungen Analgesie • Prostaglandine nicht selbst schmerzauslösend, sondern Steigerung der Schmerz-Rezeptoren-Empfindlichkeit (= hyperalgetisch) • durch PGE2 z.B. Potenzierung der Wirkung von Schmerzmediatoren wie H+, Bradykinin etc. → Hemmung der COX: verminderte Prostaglandin-induzierte Hyperalgesie aus: Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Wirkungsmechanismus • Hemmung der Cyclooxygenase (COX) → Prostaglandinsynthese ↓ • weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen Wirkungen • analgetisch (alle Substanzen) • antipyretisch (alle Substanzen) • antiphlogistisch (nur ASS, NSAR) • Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS) Nicht-Opioid-Analgetika Wirkungen Antipyretische Wirkung = fiebersenkende Wirkung Noradrenalin ↓ Arachidonsäure ↓ COX PGE2 nach: Silbernagl, Lang: Taschenatlas der Pathophysiologie COX-Hemmer Nicht-Opioid-Analgetika Wirkungen Antipyretische Wirkung = fiebersenkende Wirkung • fiebererzeugende Stoffe (Pyrogene) verursachen Sollwertverstellung - exogene Pyrogene: Erregerbestandteile, z.B. Lipopolysaccharide (Endotoxine) gramnegativer Bakterien - Phagozytose dieser Pyrogene durch Makrophagen (z.B. Kupfferzellen der Leber) - Zytokinausschüttung (= endogene Pyrogene) - Weiterleitung des pyrogenen Signals zum Gehirn - dort mittels PGE2 Auslösung der Fieberreaktion • COX-Hemmer: Verminderung der Pyrogen-induzierten ProstaglandinProduktion Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Wirkungsmechanismus • Hemmung der Cyclooxygenase (COX) → Prostaglandinsynthese ↓ • weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen Wirkungen • analgetisch (alle Substanzen) • antipyretisch (alle Substanzen) • antiphlogistisch (nur ASS, NSAR) • Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS) Nicht-Opioid-Analgetika Wirkungen Antiphlogistische Wirkung • neben Entzündungsmediatoren wie Histamin und Bradykinin auch Prostaglandine und Leukotriene an Entzündungsreaktion beteiligt ⇒ COX-Hemmung: antientzündlicher Effekt • Hypothesen, warum nur ASS und NSAR antiphlogistisch und nicht auch neutrale/schwach basische Analgetika: - nur sauere Substanzen können sich im sauren Entzündungsgewebe anreichern - mögliche andere, noch unbekannte (zentrale) Wirkmechanismen der neutralen/schwach basischen Analgetika Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Wirkungsmechanismus • Hemmung der Cyclooxygenase (COX) → Prostaglandinsynthese ↓ • weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen Wirkungen • analgetisch (alle Substanzen) • antipyretisch (alle Substanzen) • antiphlogistisch (nur ASS, NSAR) • Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS) Nicht-Opioid-Analgetika Wirkungen Thrombozyten-Aggregationshemmung Thrombozyten Endothel Thromboxan A2 Prostacyclin - Thrombozyten-Aggregation ↑ - Thrombozyten-Aggregation ↓ - Vasokonstriktion - Vasodilatation • Acetylsalicylsäure hemmt COX irreversibel ⇒ zellkernlose Thrombozyten können im Gegensatz zum Endothel COX während ihrer 8-11-tägigen Lebensdauer nicht mehr nachsynthetisieren ⇒ Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung Prostacyclin • andere Nicht-Opioid-Analgetika: COX-Hemmung nur reversibel: kein nennenswerter Effekt auf Thrombozytenaggregation Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Nebenwirkungen Analgetika-Asthma • „Aspirintrias“: Polyposis nasi + intrinsisches Asthma + durch ASS/NSAR ausgelöstes Asthma • häufig therapierefraktärer Verlauf • Ursache: Hemmung COX → bronchiodilatatorische Prostaglandine ↓ → bronchiokonstriktorische Leukotriene ↑ Phospholipide Phospholipase A2 Arachidonsäure COX Prostaglandine LOX Leukotriene u.a.: Vasokonstriktion Bronchiokonstriktion Exsudation Chemotaxis Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Nebenwirkungen Agranulozytose (Metamizol) • unabhängig von COX-Hemmung, Risisko: ca. 1: 1.000.000 • reversibel, Normalisierung 1-2 Wochen nach Absetzen • Mortalität ca. 10% • klinische Charakteristika: - hohes Fieber - anfangs lokale Infekte mit Halsschmerzen, Schleimhautulcera bis hin zur systemischen Inflammation (Sepsis) - Blutbild: Granulozyten stark erniedrigt bis fehlend; Erythrozyten, Thrombozyten normal • Therapie: Antibiotika Granulozyten-Infusion, Granulozyten-stimulierender Faktor (G-CSF) Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Nebenwirkungen ZNS-Störungen • den durch COX-Hemmung induzierten NW zugerechnet • Wirkmechanismus bislang ungeklärt Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Nebenwirkungen Gastrointestinale Störungen • häufigste NW (ca. 30-40% der Patienten) • durch COX-Hemmung - reduzierte PG-abhängige Bikarbonat- und Mucus-Produktion - Motilitätsstörungen • Symptome: Magenbeschwerden, Erosionen, Ulcera (auch Ösophagus, unterer GI-Trakt), Blutungen, Durchfälle • abhängig von Substanz: selektive COX-2-Hemmer < Meloxicam < Ibuprofen < Diclofenac < Naproxen < Indometacin • abhängig von der Dosis • Prophylaxe: Protonenpumpen-Hemmer; bei Helicobacter pylori: Eradikation Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Nebenwirkungen Nierenfunktionsstörungen • erhöhtes Risiko bei stimuliertem RAAS, erhöhter Katecholamin- oder ADH-Freisetzung bei z.B. Herzinsuffizienz, Volumenmangel, verminderte Nierenfunktion → Vasokonstriktion auch renal → Autoregulation der Niere Aufrechterhaltung der Nierenperfusion durch vermehrte PGI2-Freisetzung • durch COX-Hemmung Unterbrechung der Autoregulation → Verschlechterung der Nierenfunktion aus: Karow, Lang-Roth: Pharmakologie und Toxikologie Nicht-Opioid-Analgetika Nebenwirkungen Analgetika-Niere • ursprünglich als Phenacetin-Niere bezeichnet durch alle Nicht-Opioid-Analgetika möglich • nach jahrelanger Einnahme • v.a. nach hohen Dosen • begünstigend Kombinationspräparate mit psychotrop wirkenden Analgetika-Nephropathie Substanzen (z.B. Codein, Coffein) • häufig Frauen zwischen 40. und 50. Lebensjahr • Einnahme wegen chronischer Schmerzen (Kopfschmerzen) • Histologie: interstitielle Nephritis, Papillenspitzen-Nekrosen als Spätkomplikation: Urothel-Karzinome Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Allgemeines Nebenwirkungen • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol]) • ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen) • gastrointestinale Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, → akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli Nicht-Opioid-Analgetika Nebenwirkungen Schwangerschaft • durch Prostaglandine • Schwangerschaftsverlängerung durch Wehenhemmung • verlängerte und verstärkte Blutungen nach der Geburt, da - verminderter Uterustonus - Thrombozytenaggregationshemmung (ASS!) Ductus arteriosus Botalli • PGE2, PGI2 an Offenhaltung beteiligt → COX-Hemmung: vorzeitiger Verschluss (v.a. in Spätschwangerschaft) → Verwendung von COX-Hemmern (Indometacin) zum Verschluss eines nach der Geburt persistierenden Ductus arteriosus Nicht-Opioid-Analgetika aus: Silbernagl, Lang: Taschenatlas der Pathophysiologie Neutrale und schwach basische Analgetika Nicht-Opioid-Analgetika Pyrazolone Substanzen • Phenazon, Propyphenazon • Metamizol (höchste analgetische Potenz aller Nicht-Opioid-Analgetika) Wirkungen • analgetisch • antipyretisch Phenazon Metamizol • nicht antiphlogistisch (außer: gering, klinisch nicht relevant: Metamizol) • Metamizol auch gering spasmolytisch Nicht-Opioid-Analgetika Pyrazolone Nebenwirkungen • allergische Reaktionen • allergisch/toxische Knochenmarksschädigung (Metamizol: Agranulozytose) • Metamizol schnell i.v.: RR ↓, Kreislaufschock • Interaktionen mit anderen Pharmaka: Plasmaproteinbindung, Metabolisierung, tubuläre Sekretion Indikationen • keine Anwendung als Routine-Medikamente • bei ischämischen Schmerzen, präfinalen Schmerzen, postoperativ, insbesondere von Hohlorganen Nicht-Opioid-Analgetika Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate Substanzen • Paracetamol • Phenacetin 1986 außer Handel aufgrund - interstitieller Nephritis (Phenacetin-Niere) - Methämoglobinbildung bei Säuglingen und Kleinkindern Wirkungen • analgetisch • antipyretisch • nicht antiphlogistisch! Analgetika-Nephropathie Nicht-Opioid-Analgetika Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate Nebenwirkungen • kurzzeitige /akute Gabe, therapeutische Dosen: gut verträglich - allergische Reaktionen - Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel: hämolytische Anämien • langdauernde Zufuhr (v.a. Kombinationspräparate, Abusus): - Kopfschmerzen - Anämie, schmutziggraublaue Zyanose - interstitielle Nephritis, Nierenpapillennekrosen - erhöhtes Risiko für Urothelkarzinome Nicht-Opioid-Analgetika Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate Intoxikation • 12-20g; bei vorgeschädigter Leber teilweise jedoch schon ab 4g • Paracetamol-Inaktivierung in therapeutischen Dosen durch Glucuronidierung (55%) und Sulfatierung (30%). Reaktionen kapazitätslimitiert • bei Intoxikation vermehrt Entstehung reaktiver Metabolite über das CYP-System - Entgiftung bis zur Erschöpfung der Reserven durch Konjugation mit Glutathion - nach Erschöpfung der Glutathion-Reserven → Leberzellschädigung, sekundär Nierenversagen • Therapie: N-Acetylcystein (ACC): Bereitstellung von -SH-Gruppen Nicht-Opioid-Analgetika Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate Intoxikation Saure Analgetika und Säureantiphlogistika Nicht-Opioid-Analgetika Acetylsalicylsäure = ASS Wirkungsmechanismus • irreversible Hemmung der COX (Acetylierung) Wirkungen • Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (ab 30 (100) mg) • analgetisch, antipyretisch (0,5-3 g) • antiphlogistisch (2-4 g) Nicht-Opioid-Analgetika Acetylsalicylsäure = ASS Nebenwirkungen (I) • allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.) • ZNS-Störungen (Schwindel, Ohrensausen) • GI-Störungen (Ulcera) • Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓, akutes Nierenversagen) • Hepatotoxizität • erhöhte Blutungsneigung: Thrombozyten-Aggregations-Hemmung; in hohen Dosen Hemmung der Synthese von Gerinnungsfaktoren Nicht-Opioid-Analgetika Acetylsalicylsäure = ASS Nebenwirkungen (II) • in niedrigen Dosen Kompetition mit Harnsäure um Sekretionstransporter → Hyperurikämie • in hohen Dosen Überwiegen der Hemmung der HarnsäureRückresorption → urikosurische Wirkung • Schwangerschaft: Wehenschwäche, MD-Blutungen beim Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli • bei Kindern v.a. nach Influenza/Varizellen-Infektionen: Reye-Syndrom: Enzephalopathie + fettige Leberzelldegeneration • Intoxikation: > 8-10g: zunächst Hyperventilation mit respiratorischer Alkalose, dann metabolische Azidose Nicht-Opioid-Analgetika Acetylsalicylsäure = ASS Indikationen • bei Beachtung von NW und KI kann ASS als Analgetikum und Antipyretikum empfohlen werden • zur Thrombozyten-Aggregationshemmung Mittel der 1. Wahl Nicht-Opioid-Analgetika Säureantiphlogistika = Nichtsteroidale Antirheumatika = NSAR = NSAID Substanzen • Anthranilsäure-Derivate: Mefenaminsäure • Arylpropionsäure-Derivate: Ibuprofen, Dexibuprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen, Naproxen • Arylessigsäure-Derivate: Indometacin, Diclofenac • Oxicam-Derivate: Piroxicam, Meloxicam • Enolat-Anionen: Phenylbutazon Wirkungsmechanismus • reversible (unselektive) Hemmung der COX Nicht-Opioid-Analgetika Säureantiphlogistika Wirkungen • analgetisch • antipyretisch • antiphlogistisch/antirheumatisch Indikationen • rheumatische Erkrankungen • nicht-rheumatische Entzündungen und Schwellungen • akuter Gichtanfall • Ibuprofen in niedriger Dosierung auch als Analgetikum/Antipyretikum zugelassen (rezeptfrei) Nebenwirkungen • wie ASS Selektive COX-2Hemmer Nicht-Opioid-Analgetika Isoenzyme der Cyclooxygenase COX-1 COX-2 konstitutiv exprimiert Entzündungsstimulus konstitutiv induzierbar - TXA2 (Thrombozyten) - Schmerz - PGE2, PGI2 (Niere) - Prostacyclin (Endothel) - PGE2 (Niere, Magen) - Entzündung - Fieber - Uterus (Ovulation) - Wundheilung • vorwiegend COX-1: • COX-1/COX-2: • eher COX-2: ASS, Indometacin, Piroxicam Ibuprofen, Diclofenac Meloxicam selektive COX-2-Hemmer Nicht-Opioid-Analgetika Substanzen • Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib Wirkungsmechanismus • reversible, selektive Hemmung der COX 2 Wirkungen • analgetisch, antipyretisch • antiphlogistisch/antirheumatisch • keine Thrombozyten-Aggregationshemmung Nicht-Opioid-Analgetika Indikationen • rheumatische Erkrankungen • nicht-rheumatische Entzündungen und Schwellungen • postoperative Schmerzen • akute Gichtarthritis Nebenwirkungen • im Vergleich zu konventionellen NSAR seltener GI-NW (Ulcera) • Natrium/Wasser-Retention: RR ↑, Ödeme, Verschlechterung bestehende Niereninsuffizienz • erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (Myokardinfarkt, Apoplex) (gilt aber auch für andere NSAR außer ASS und Naproxen)
