Kein Folientitel - Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Analgetika
Prof. Dr. med. Amelie Lupp
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Universitätsklinikum Jena
Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena
Tel.: (9)325678 oder -88
e-Mail: [email protected]
Entstehung und Verarbeitung von
Schmerzen
aus: Aktories et al.:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
Entstehung und Verarbeitung von
Schmerzen
Nozizeption
• Erregung von Nozizeptoren auf C- und Aδ-Fasern durch verschiedene
Stimuli (Temperatur, Entzündungen, physikalische Einwirkungen)
• Freisetzung von sich gegenseitig verstärkenden Schmerzmediatoren:
Na+, K+, H+, TNFα, IL-1β, Substanz P, Bradykinin, Histamin,
Prostaglandine
• Depolarisation der Membran → Auslösung von Aktionspotentialen
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
Entstehung und Verarbeitung von
Schmerzen
Nozizeption - pharmakologische Angriffspunkte
• Cyclooxygenase (COX)-Hemmer inhibieren die PGE2-Synthese
• Lokalanästhetika hemmen Na+-Kanäle
• Capsaicin desensibilisiert den TRPVR1-/Vanilloid-Rezeptor
• Opioide hemmen die Sensibilisierung des Vanilloid-Rezeptors
PG-E-Rezeptor
D TRPVR1
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie
Entstehung und Verarbeitung von
Schmerzen
Verarbeitung im ZNS
• Aktionspotential → Öffnung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle
→ Freisetzung von Glutamat und Substanz P
• postsynaptisch Erregung von AMPA- und NMDA-Rezeptoren
• Verstärkung der NMDA-vermittelten
Erregungsübertragung durch Zytokine
(aus Mikroglia) und Prostaglandine
• Reduktion der Glutamat-/Substanz-PFreisetzung über absteigendes
antinozizeptives System
(präsynaptische Opioid- und α2Rezeptoren)
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
Entstehung und Verarbeitung von
Schmerzen
Verarbeitung im ZNS - pharmakologische Angriffspunkte
• Opioide über präsynaptische spinale und zentrale Opioid-Rezeptoren:
→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter
• Cyclooxygenase-Hemmer: Prostaglandinsynthese ↓ → Sensibilisierung
von NMDA-Rezeptoren ↓
• Ketamin: NMDA-Rezeptor-Blockade
• Lokalanästhetika: Na+-Kanal-Blockade
• Flupirtin: Öffnung von K+-Kanälen
• Ziconotid: Blockade präsynaptischer
Ca2+-Kanäle
→ Neurotransmitter-Freisetzung ↓
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
Nicht-Opioid-Analgetika
Nicht-Opioid-Analgetika
Geschichte (I)
• antikes Griechenland / antikes Rom: Verwendung von
Weidenrinde als Mittel gegen Fieber und Schmerzzustände.
Erwähnung z.B. im Corpus Hippocraticum (ca. 300 v. Chr.)
• 1828: Identifizierung von Salicin als wirksames Prinzip der Weidenrinde
durch Johann Andreas Buchner
(im Körper Umwandlung von Salicin in Salicylsäure)
• 1859: erstmalige Synthese der Salicylsäure
durch Hermann Kolbe
Nicht-Opioid-Analgetika
Geschichte (II)
•ab 1874: industrielle Salicylsäure-Herstellung
(Salicylsäurefabrik Dr. F. von Heyden in Radebeul)
• 1897: Synthese der Acetylsalicylsäure durch die Bayer-Chemiker Felix
Hoffmann / Arthur Eichengrün
im Vergleich zur Salicylsäure wirkt Acetylsalicylsäure
zusätzlich antiphlogistisch
• 1899: Einführung der Acetylsalicylsäure
in die Klinik durch Heinrich Dreser
Nicht-Opioid-Analgetika
Geschichte (III)
• 1884: Synthese von Antipyrin (= Phenazon)
durch Ludwig Knorr.
Einführung in die Klinik durch die Firma Hoechst.
Das basische Phenazon und seine Derivate (Propyphenazon, Metamizol)
wirken nur analgetisch und antipyretisch, nicht antiphlogistisch
• 1971: Identifizierung der COX als mögliche Zielstruktur
der Nicht-Opioid-Analgetika durch John Vane
(1982 Nobelpreis)
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Wirkungsmechanismus
• Hemmung der Cyclooxygenase (COX)
→ Prostaglandinsynthese ↓
• weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen
Phospholipide
Phospholipase A2
Arachidonsäure
COX
Prostaglandine
u.a. - Hyperalgesie
- Temperatur-Sollwert ↑
- Entzündungsreaktion
LOX
Leukotriene
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Wirkungsmechanismus
• Hemmung der Cyclooxygenase (COX)
→ Prostaglandinsynthese ↓
• weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen
Wirkungen
• analgetisch (alle Substanzen)
• antipyretisch (alle Substanzen)
• antiphlogistisch (nur ASS, NSAR)
• Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS)
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Wirkungsmechanismus
• Hemmung der Cyclooxygenase (COX)
→ Prostaglandinsynthese ↓
• weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen
Wirkungen
• analgetisch (alle Substanzen)
• antipyretisch (alle Substanzen)
• antiphlogistisch (nur ASS, NSAR)
• Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS)
Nicht-Opioid-Analgetika
Wirkungen
Analgesie
• Prostaglandine nicht selbst schmerzauslösend, sondern Steigerung der
Schmerz-Rezeptoren-Empfindlichkeit (= hyperalgetisch)
• durch PGE2 z.B. Potenzierung der Wirkung von Schmerzmediatoren wie
H+, Bradykinin etc.
→ Hemmung der COX: verminderte Prostaglandin-induzierte
Hyperalgesie
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Wirkungsmechanismus
• Hemmung der Cyclooxygenase (COX)
→ Prostaglandinsynthese ↓
• weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen
Wirkungen
• analgetisch (alle Substanzen)
• antipyretisch (alle Substanzen)
• antiphlogistisch (nur ASS, NSAR)
• Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS)
Nicht-Opioid-Analgetika
Wirkungen
Antipyretische Wirkung = fiebersenkende Wirkung
Noradrenalin
↓
Arachidonsäure
↓ COX
PGE2
nach: Silbernagl, Lang:
Taschenatlas der Pathophysiologie
COX-Hemmer
Nicht-Opioid-Analgetika
Wirkungen
Antipyretische Wirkung = fiebersenkende Wirkung
• fiebererzeugende Stoffe (Pyrogene) verursachen Sollwertverstellung
- exogene Pyrogene: Erregerbestandteile, z.B. Lipopolysaccharide
(Endotoxine) gramnegativer Bakterien
- Phagozytose dieser Pyrogene durch Makrophagen
(z.B. Kupfferzellen der Leber)
- Zytokinausschüttung (= endogene Pyrogene)
- Weiterleitung des pyrogenen Signals zum Gehirn
- dort mittels PGE2 Auslösung der Fieberreaktion
• COX-Hemmer: Verminderung der Pyrogen-induzierten ProstaglandinProduktion
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Wirkungsmechanismus
• Hemmung der Cyclooxygenase (COX)
→ Prostaglandinsynthese ↓
• weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen
Wirkungen
• analgetisch (alle Substanzen)
• antipyretisch (alle Substanzen)
• antiphlogistisch (nur ASS, NSAR)
• Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS)
Nicht-Opioid-Analgetika
Wirkungen
Antiphlogistische Wirkung
• neben Entzündungsmediatoren wie Histamin und Bradykinin auch
Prostaglandine und Leukotriene an Entzündungsreaktion beteiligt
⇒ COX-Hemmung: antientzündlicher Effekt
• Hypothesen, warum nur ASS und NSAR antiphlogistisch
und nicht auch neutrale/schwach basische Analgetika:
- nur sauere Substanzen können sich im sauren Entzündungsgewebe
anreichern
- mögliche andere, noch unbekannte (zentrale) Wirkmechanismen der
neutralen/schwach basischen Analgetika
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Wirkungsmechanismus
• Hemmung der Cyclooxygenase (COX)
→ Prostaglandinsynthese ↓
• weitere, noch unbekannte (zentrale) Mechanismen
Wirkungen
• analgetisch (alle Substanzen)
• antipyretisch (alle Substanzen)
• antiphlogistisch (nur ASS, NSAR)
• Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (nur ASS)
Nicht-Opioid-Analgetika
Wirkungen
Thrombozyten-Aggregationshemmung
Thrombozyten
Endothel
Thromboxan A2
Prostacyclin
- Thrombozyten-Aggregation ↑
- Thrombozyten-Aggregation ↓
- Vasokonstriktion
- Vasodilatation
• Acetylsalicylsäure hemmt COX irreversibel
⇒ zellkernlose Thrombozyten können im Gegensatz zum Endothel COX
während ihrer 8-11-tägigen Lebensdauer nicht mehr nachsynthetisieren
⇒ Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung Prostacyclin
• andere Nicht-Opioid-Analgetika: COX-Hemmung nur reversibel:
kein nennenswerter Effekt auf Thrombozytenaggregation
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Nebenwirkungen
Analgetika-Asthma
• „Aspirintrias“: Polyposis nasi + intrinsisches Asthma + durch ASS/NSAR
ausgelöstes Asthma
• häufig therapierefraktärer Verlauf
• Ursache: Hemmung COX
→ bronchiodilatatorische Prostaglandine ↓
→ bronchiokonstriktorische Leukotriene ↑
Phospholipide
Phospholipase A2
Arachidonsäure
COX
Prostaglandine
LOX
Leukotriene
u.a.:
Vasokonstriktion
Bronchiokonstriktion
Exsudation
Chemotaxis
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Nebenwirkungen
Agranulozytose (Metamizol)
• unabhängig von COX-Hemmung, Risisko: ca. 1: 1.000.000
• reversibel, Normalisierung 1-2 Wochen nach Absetzen
• Mortalität ca. 10%
• klinische Charakteristika:
- hohes Fieber
- anfangs lokale Infekte mit Halsschmerzen, Schleimhautulcera
bis hin zur systemischen Inflammation (Sepsis)
- Blutbild: Granulozyten stark erniedrigt bis fehlend;
Erythrozyten, Thrombozyten normal
• Therapie: Antibiotika
Granulozyten-Infusion, Granulozyten-stimulierender Faktor (G-CSF)
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Nebenwirkungen
ZNS-Störungen
• den durch COX-Hemmung induzierten NW zugerechnet
• Wirkmechanismus bislang ungeklärt
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Nebenwirkungen
Gastrointestinale Störungen
• häufigste NW (ca. 30-40% der Patienten)
• durch COX-Hemmung
- reduzierte PG-abhängige Bikarbonat- und Mucus-Produktion
- Motilitätsstörungen
• Symptome: Magenbeschwerden, Erosionen, Ulcera (auch Ösophagus,
unterer GI-Trakt), Blutungen, Durchfälle
• abhängig von Substanz: selektive COX-2-Hemmer < Meloxicam <
Ibuprofen < Diclofenac < Naproxen < Indometacin
• abhängig von der Dosis
• Prophylaxe: Protonenpumpen-Hemmer;
bei Helicobacter pylori: Eradikation
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Nebenwirkungen
Nierenfunktionsstörungen
• erhöhtes Risiko bei stimuliertem RAAS, erhöhter Katecholamin- oder
ADH-Freisetzung
bei z.B. Herzinsuffizienz, Volumenmangel, verminderte Nierenfunktion
→ Vasokonstriktion auch renal
→ Autoregulation der Niere
Aufrechterhaltung der Nierenperfusion
durch vermehrte PG-Freisetzung
• durch COX-Hemmung
Unterbrechung der Autoregulation
→ Verschlechterung der Nierenfunktion
aus: Karow, Lang-Roth:
Pharmakologie und Toxikologie
Nicht-Opioid-Analgetika
Nebenwirkungen
Analgetika-Niere
• ursprünglich als Phenacetin-Niere bezeichnet
durch alle Nicht-Opioid-Analgetika möglich
• nach jahrelanger Einnahme
• v.a. nach hohen Dosen
• begünstigend Kombinationspräparate mit psychotrop wirkenden
Analgetika-Nephropathie
Substanzen
(z.B. Codein, Coffein)
• häufig Frauen zwischen 40. und 50. Lebensjahr
• Einnahme wegen chronischer Schmerzen (Kopfschmerzen)
• Histologie: interstitielle Nephritis, Papillenspitzen-Nekrosen
als Spätkomplikation: Urothel-Karzinome
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Allgemeines
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, Agranulozytose [Metamizol])
• ZNS-Störungen (Kopfschmerz, Schwindel, Hör- und Sehstörungen)
• gastrointestinale Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
→ akutes Nierenversagen); Analgetika-Niere
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, Magen-Darm-Blutungen beim
Feten, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
Nicht-Opioid-Analgetika
Nebenwirkungen
Schwangerschaft
• Schwangerschaftsverlängerung durch Wehenhemmung
• verlängerte und verstärkte Blutungen nach der Geburt, da
- verminderter Uterustonus
- Thrombozytenaggregationshemmung (ASS!)
Ductus arteriosus Botalli
• PGE2, PGI2 an Offenhaltung beteiligt
→ COX-Hemmung: vorzeitiger Verschluss (v.a. in Spätschwangerschaft)
→ Verwendung von COX-Hemmern (Indometacin) zum Verschluss eines
nach der Geburt persistierenden Ductus arteriosus
Nicht-Opioid-Analgetika
aus:
Silbernagl, Lang:
Taschenatlas der
Pathophysiologie
Neutrale und schwach
basische Analgetika
Nicht-Opioid-Analgetika
Pyrazolone
Substanzen
• Phenazon, Propyphenazon
• Metamizol (höchste analgetische Potenz aller Nicht-Opioid-Analgetika)
Wirkungen
• analgetisch
• antipyretisch
Phenazon
Metamizol
• nicht antiphlogistisch (außer: gering, klinisch nicht relevant: Metamizol)
• Metamizol auch gering spasmolytisch
Nicht-Opioid-Analgetika
Pyrazolone
Nebenwirkungen
• allergische Reaktionen
• allergisch/toxische Knochenmarksschädigung
(Metamizol: Agranulozytose)
• Metamizol schnell i.v.: RR ↓, Kreislaufschock
• Interaktionen mit anderen Pharmaka: Plasmaproteinbindung,
Metabolisierung, tubuläre Sekretion
Indikationen
• keine Anwendung als Routine-Medikamente
• bei ischämischen Schmerzen, präfinalen Schmerzen, postoperativ,
insbesondere bei Schmerzen von Hohlorganen (Koliken)
Nicht-Opioid-Analgetika
Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate
Substanzen
• Paracetamol
• Phenacetin 1986 außer Handel aufgrund
- interstitieller Nephritis (Phenacetin-Niere)
- Methämoglobinbildung bei Säuglingen und Kleinkindern
Wirkungen
• analgetisch
• antipyretisch
• nicht antiphlogistisch!
Analgetika-Nephropathie
Nicht-Opioid-Analgetika
Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate
Nebenwirkungen
• kurzzeitige /akute Gabe, therapeutische Dosen: gut verträglich
- allergische Reaktionen
- Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel: hämolytische Anämien
• langdauernde Zufuhr (v.a. Kombinationspräparate, Abusus):
- Kopfschmerzen
- Anämie, schmutziggraublaue Zyanose
- interstitielle Nephritis, Nierenpapillennekrosen
- erhöhtes Risiko für Urothelkarzinome
Nicht-Opioid-Analgetika
Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate
Intoxikation
• 12-20 g; bei vorgeschädigter Leber teilweise jedoch schon ab 4 g
• Paracetamol-Inaktivierung in therapeutischen Dosen durch
Glucuronidierung (55%) und Sulfatierung (30%).
Reaktionen kapazitätslimitiert
• bei Intoxikation vermehrt Entstehung reaktiver Metabolite über das
CYP-System
- Entgiftung bis zur Erschöpfung der Reserven durch Konjugation mit
Glutathion
- nach Erschöpfung der Glutathion-Reserven → Leberzellschädigung,
sekundär Nierenversagen
• Therapie: N-Acetylcystein (ACC): Bereitstellung von -SH-Gruppen
Nicht-Opioid-Analgetika
Anilin-Derivate = p-Aminophenol-Derivate
Intoxikation
Saure Analgetika und
Säureantiphlogistika
Nicht-Opioid-Analgetika
Acetylsalicylsäure = ASS
Wirkungsmechanismus
• irreversible Hemmung der COX (Acetylierung)
Wirkungen
• Thrombozyten-Aggregations-Hemmung (ab 30 (100) mg)
• analgetisch, antipyretisch (0,5-3 g)
• antiphlogistisch (2-4 g)
Nicht-Opioid-Analgetika
Acetylsalicylsäure = ASS
Nebenwirkungen (I)
• allergische Reaktionen (Urtikaria, Asthma bronchiale etc.)
• ZNS-Störungen (Schwindel, Ohrensausen)
• GI-Störungen (Ulcera)
• Nierenfunktionsstörungen (Natrium/Wasser-Retention, Diurese ↓,
akutes Nierenversagen)
• Hepatotoxizität
• erhöhte Blutungsneigung: Thrombozyten-Aggregations-Hemmung;
in hohen Dosen Hemmung der Synthese von Gerinnungsfaktoren
Nicht-Opioid-Analgetika
Acetylsalicylsäure = ASS
Nebenwirkungen (II)
• in niedrigen Dosen Kompetition mit Harnsäure um Sekretionstransporter
→ Hyperurikämie
• in hohen Dosen Überwiegen der Hemmung der HarnsäureRückresorption → urikosurische Wirkung
• Schwangerschaft: Wehenschwäche, MD-Blutungen beim Feten,
vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli
• bei Kindern v.a. nach Influenza/Varizellen-Infektionen: Reye-Syndrom:
Enzephalopathie + fettige Leberzelldegeneration
• Intoxikation: > 8-10 g: zunächst Hyperventilation mit respiratorischer
Alkalose, dann metabolische Azidose
Nicht-Opioid-Analgetika
Acetylsalicylsäure = ASS
Indikationen
• bei Beachtung von NW und KI kann ASS als Analgetikum und
Antipyretikum empfohlen werden
• zur Thrombozyten-Aggregationshemmung Mittel der 1. Wahl
Nicht-Opioid-Analgetika
Säureantiphlogistika = Nichtsteroidale Antirheumatika =
NSAR = NSAID
Substanzen
• Anthranilsäure-Derivate: Mefenaminsäure
• Arylpropionsäure-Derivate: Ibuprofen, Dexibuprofen, Ketoprofen,
Dexketoprofen, Naproxen
• Arylessigsäure-Derivate: Indometacin, Diclofenac
• Oxicam-Derivate: Piroxicam, Meloxicam
Wirkungsmechanismus
• reversible (unselektive) Hemmung der COX
Nicht-Opioid-Analgetika
Säureantiphlogistika
Wirkungen
• analgetisch
• antipyretisch
• antiphlogistisch/antirheumatisch
Indikationen
• rheumatische Erkrankungen
• nicht-rheumatische Entzündungen und Schwellungen
• akuter Gichtanfall
• Ibuprofen in niedriger Dosierung auch als Analgetikum/Antipyretikum
zugelassen (rezeptfrei)
Nebenwirkungen
• wie ASS
Selektive COX-2Hemmer
Nicht-Opioid-Analgetika
Isoenzyme der Cyclooxygenase
COX-1
COX-2
konstitutiv exprimiert
Entzündungsstimulus
konstitutiv induzierbar
- TXA2 (Thrombozyten)
- Schmerz
- PGE2, PGI2 (Niere)
- Prostacyclin (Endothel)
- PGE2 (Niere, Magen)
- Entzündung
- Fieber
- Uterus (Ovulation)
- Wundheilung
• vorwiegend COX-1:
• COX-1/COX-2:
• eher COX-2:
ASS, Indometacin, Piroxicam
Ibuprofen, Diclofenac
Meloxicam
selektive COX-2-Hemmer
Nicht-Opioid-Analgetika
Substanzen
• Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib
Wirkungsmechanismus
• reversible, selektive Hemmung der COX-2
Wirkungen
• analgetisch, antipyretisch
• antiphlogistisch/antirheumatisch
• keine Thrombozyten-Aggregationshemmung
Nicht-Opioid-Analgetika
Indikationen
• rheumatische Erkrankungen
• nicht-rheumatische Entzündungen und Schwellungen
• postoperative Schmerzen
• akute Gichtarthritis
Nebenwirkungen
• im Vergleich zu konventionellen NSAR seltener GI-NW (Ulcera)
• Natrium/Wasser-Retention: RR ↑, Ödeme, Verschlechterung bestehende
Niereninsuffizienz
• erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (Myokardinfarkt, Apoplex)
(gilt aber auch für andere NSAR außer ASS und Naproxen)
Weitere Nicht-OpioidAnalgetika
Flupirtin
Wirkungen
• mittelstarkes Analgetikum
(Wirkstärke zwischen Codein und Morphin)
• muskelrelaxierende Wirkung
Wirkungsmechanismus
• SNEPCO:
selective neuronal potassium channel opener
→ Hemmung aufsteigender nozizeptiver Impulse
im Rückenmark durch
Aktivierung einwärts gerichteter K+-Kanäle
→ Stabilisierung Ruhemembranpotential
indirekte Hemmung NMDA-Rezeptoren
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
Flupirtin
Nebenwirkungen
• Müdigkeit, Schwindel,
verstärkte Wirkung von Alkohol und Sedativa
• gastrointestinale Nebenwirkungen: Sodbrennen, Übelkeit, Durchfälle
• selten Transaminasenanstieg, Grünfärbung des Harns
Indikationen
• schmerzhafte Muskelverspannungen
• Spannungskopfschmerzen
• Dysmenorrhoe
• Tumorschmerzen
• Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen
Nefopam
Wirkungen
• mittelstarkes Analgetikum wie Flupirtin
Wirkungsmechanismus
• evtl. Beeinflussung der absteigenden
antinozizeptiven noradrenergen
und serotonergen Bahnen
• Hemmung der Wiederaufnahme von
Noradrenalin, Dopamin, Serotonin
• anticholinerg
• antihistaminerg
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
(Abstammung von H1-Antagonist Diphenhydramin)
• Blockade spannungsabhängiger Na+-Kanäle
Nefopam
Nebenwirkungen
• RR ↑, Herzfrequenz ↑
• gastrointestinale Nebenwirkungen
• Schweißausbrüche
• Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Miktionsstörungen
• Schwindel, Konfusionen, Halluzinationen
Indikationen
• schwere (Tumor-) Schmerzen
• Schluckauf
Capsaicin
Eigenschaften
• Paprika-Inhaltsstoff
• lokale Gabe (als Pflaster)
Wirkungsmechanismus
• Agonist am TRPV1-/Vanilloid-Rezeptor
→ Ausschüttung von Substanz P,
Histamin, Prostaglandinen
→ kontinuierliche Stimulation bewirkt
Desensibilisierung der Rezeptoren
→ Schmerzreduktion
Indikation
• nicht-diabetische periphere Neuropathie
Ziconotid
Eigenschaften
• synthetisch hergestelltes zyklisches Peptid aus 25 Aminosäuren
• dem Gift der im Pazifik lebenden Kegelschnecke Conus magnus
(ω-Conotoxin) ähnlich
• analgetische Wirkstärke: 1000-fach höher als Morphin
Wirkungsmechanismus
• Hemmung präsynaptischer N-Typ-Ca2+-Kanäle
in primären nozizeptiven afferenten Neuronen
→ Hemmung Neurotransmitterfreisetzung
→ Unterbrechung Reizweiterleitung
aus: Karow, Lang-Roth:
Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxikologie
Ziconotid
Nebenwirkungen
• erhöhte Suizidgefahr
• psychiatrische und neurologische Nebenwirkungen
Indikationen
• intrathekale Gabe bei starken, chronischen Schmerzen
- neuropathische Schmerzen
- Schmerzen nach Nervenverletzungen, Querschnittslähmung,
Amputationen
- nach Bandscheibenoperationen
- bei Multipler Sklerose
- Tumorschmerzen
Koanalgetika
Koanalgetika
• analgetisch wirksam, aber primär nicht als Analgetika entwickelt
aus: Karow, Lang-Roth:
Pharmakologie und Toxikologie
Wirkungsmechanismus
• funktionell sehr heterogen
Angriffspunkte:
- Hemmung von Na+- oder Ca2+-Kanälen
→ Hemmung der Signalweiterleitung
- Hemmung der Wiederaufnahme von NA aus synaptischem Spalt
bzw. Hemmung präsynaptischer α2-Autorezeptoren
→ Verstärkung der noradrenergen Transmission
→ Verstärkung der absteigenden antinozizeptiven Bahnen
- Stimulation präsynaptischer α2-Rezeptoren
→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter
Antidepressiva
Koanalgetika
Antidepressiva
Wirkungsmechanismus
• Erhöhung der noradrenergen Transmission durch
- Hemmung der Wiederaufnahme von NA und 5-HT in die
Nervenendigung → Erhöhung von NA und 5-HT im synaptischen Spalt
- Hemmung präsynaptischer α2-Autorezeptoren
→ erhöhte NA-Freisetzung aus noradrenergem Nervenende
• Verstärkung der Transmission in absteigenden antinozizeptiven Bahnen
• für analgetische Effekte Beeinflussung der NA-Transmission wichtiger,
reine 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmer kaum analgetisch
• als Koanalgetika Dosierung deutlich niedriger als als Antidepressiva
→ bessere Verträglichkeit
• Einsetzen der Wirkung nach 3-5 Tagen
Koanalgetika
Antidepressiva
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen
Amitryptilin
• Mittel der 1. Wahl
• Hemmung der Wiederaufnahme von NA und 5-HT
• zusätzlich: Blockade axonaler Na+-Kanäle
→ Hemmung der Reizweiterleitung (= lokalanästhetische Wirkung)
Duloxetin
• Hemmung der Wiederaufnahme von NA und 5-HT
• belegte analgetische Wirksamkeit bei diabetischer Neuropathie
Koanalgetika
Antidepressiva
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen
Mirtazapin
• α2-Antagonist
→ Erhöhung der NA-Freisetzung durch Hemmung präsynaptischer
α2-Autorezeptoren
aus: Karow, Lang-Roth:
Pharmakologie und Toxikologie
α2-Agonisten
Koanalgetika
α2-Agonisten
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen
• Clonidin
• zusätzliche α2-agonistische Wirkung auch:
- Flupirtin (Nicht-Opioid-Analgetikum)
- Pethidin (Opioid)
Wirkungsmechanismus
• Stimulation präsynaptischer α2-Rezeptoren
→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer
Neurotransmitter aus der Nervenendigung
aus: Karow, Lang-Roth:
Pharmakologie und Toxikologie
Antikonvulsiva
= Antiepileptika
Koanalgetika
Antikonvulsiva
Wirkungsmechanismus
• Blockade von Na+-Kanälen
→ Hemmung der Signalweiterleitung
• Blockade von präsynaptischen Ca2+-Kanälen
→ Hemmung der Freisetzung exzitatorischer
Neurotransmitter aus der Nervenendigung
Als Koanalgetika eingesetzte Substanzen
• Carbamazepin (Na+-/Ca2+-Kanal-Blockade)
• Phenytoin (Na+-Kanal-Blockade)
• Valproinsäure (Na+-Kanal-Blockade)
• Lamotrigin (Na+-Kanal-Blockade)
• Gabapentin, Pregabalin (Ca2+-Kanal-Blockade)
aus: Karow, Lang-Roth:
Pharmakologie und Toxikologie