Strukturstörungen von Zahnschmelz und Dentin 3

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Roswitha Heinrich-Weltzien, Stefanie Baum, Sabine Bertzbach,
Jan Kühnisch, Julia Hentschel
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­
genesis imperfecta – Wie korreliert der
Phänotyp mit dem Genotyp?
Indizes
Amelogenesis imperfecta, Zahnschmelz, Schmelzbildung, Phänotyp, Genotyp, Gene,
Mutationen
Zusammenfassung
Die Bildung des menschlichen Zahnschmelzes ist ein komplexer Prozess, der auf
molekularer Ebene reguliert wird. Er schließt tausende Gene und ihre Produkte ein.
Bei der Amelogenesis imperfecta (AI) handelt es sich um eine erblich bedingte qualitative
und quantitative Störung der Schmelzbildung mit heterogener genetischer Genese.
Die Diagnose erfolgt anhand des klinischen Erscheinungsbildes. Phänotypisch imponieren
ein hypoplastischer, hypomaturierter und hypokalzifizierter Schmelz sowie klinische
Mischformen. Mutationen in den Genen Enamelin (ENAM), Amelogenin (AMELX),
Kallikrein 4 (KLK4), Enamelysin (Matrix Metalloproteinase 20, MMP20), Distal-less
Homeobox 3 (DLX3), WD Repeat-containing Protein 72 (WDR72) und Family with
sequence similarity, member H (FAM83H) verursachen eine isolierte AI mit unterschiedlichen Phänotypen. Dennoch lässt sich bei einer Reihe von Patienten mit klinisch
manifester AI keine Mutation in den o. g. Genen nachweisen. Es ist daher zu erwarten,
dass weitere AI verursachende Gene durch molekulargenetische Untersuchungen
identifiziert werden.
Definition und Epidemiologie
Stefanie Baum
Dr. med. dent.
Poliklinik für Präventive Zahnheilkunde und
Kinderzahnheilkunde
Universitätsklinikum Jena
Bachstraße 4
07743 Jena
E-Mail:
roswitha.heinrich-weltzien@med.uni-jena.de
Sabine Bertzbach
Zahnärztin
Zahnarztpraxis, Bremen
Jan Kühnisch
Priv.-Doz. Dr. med. dent.
Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie
Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität
München
Bei der Amelogenesis imperfecta (AI) handelt es sich
um eine klinisch und ätiologisch heterogene Gruppe
von genetisch bedingten Erkrankungen, die durch
qualitative und quantitative Störungen der Schmelz­
entwicklung charakterisiert sind, während die Dentin­
struktur unverändert ist13. Die AI kann entweder isoliert
oder in Kombination mit weiteren Krankheitszeichen
bei zahlreichen syndromalen Erkrankungen auftreten,
wobei die nicht syndromalen Formen am häufigsten
vorkommen3,4. Sie wird autosomal-dominant, auto­
somal-rezessiv oder X-gebunden vererbt, kann aber
auch sporadisch in einer Familie in Erscheinung tre­
ten.
Daten zum Vorkommen der AI sind sehr begrenzt.
Bei 3- bis 19-Jährigen in Nordschweden lag eine Präva­
Quintessenz 2015;66(4):1–14
Roswitha Heinrich-Weltzien
Prof. Dr. med. dent.
Julia Hentschel
Dr. rer. nat.
CF-Zentrum – Klink für Kinder- und
Jugendmedizin
Universitätsklinikum Jena
und
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Leipzig
1
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
lenz von 1,4:1.000 vor2. Die ermittelte Häufigkeit betrug
in einer großen israelischen Studiengruppe 1:8.0009
und in einer US-amerikanischen Population 1:14.00034.
Somit variieren die Angaben beträchtlich zwischen
den untersuchten Regionen. Für Deutschland sind im
Schrifttum keine epidemiologischen Daten verfügbar.
Klinisches Erscheinungsbild und
Diagnostik
Das klinische Erscheinungsbild der AI ist sehr vielfältig,
da sie durch unterschiedliche Störungen der Schmelz­
bildung verursacht wird (Tab. 1). Als dominierende
klinische Manifestation tritt bei 60 bis 73 % der Betrof­
fenen eine Schmelzhypoplasie auf8, wobei der korrekt
mineralisierte Zahnschmelz aufgrund des insuffizienten
appositionellen Wachstums in Verbindung mit einer
fehlenden Kristallitverlängerung pathologisch dünn
oder hypoplastisch ist16 (Abb. 1a bis d). Die schwerste
Form der hypoplastischen AI stellt die Schmelzagene­
sis dar, bei welcher klinisch und röntgenologisch kein
Schmelz erkennbar ist. In Abhängigkeit von der Schmelz­
­dicke gestaltet sich der Approximalkontakt; fehlende
Kontakte sind für kleine Zähne typisch. Die Zahnfarbe
ist gelblich bis bräunlich.
Die Störung einer adäquaten Entfernung der orga­
nischen Matrix und Reifung der Schmelzkristallite in
der Schmelzentwicklung führt zu einem pathologisch
Tab. 1 Klinische und genetische Charakteristika der phänotypischen vier AI-Hauptgruppen nach Wright35. AD = autosomaldominant, AR = autosomal-rezessiv
AI-Typen
Klinisches Erscheinungsbild
Schmelzdicke
Röntgenologisches
Erscheinungsbild
Genetik
Typ I:
Hypoplasie des
Schmelzes
• Größe der Kronen variiert in
Abhängigkeit von der Schmelzdicke
• Fehlender Approximalkontakt bei
kleinen Zähnen
• Zahnoberfläche ist rau
• Zahnfarbe variiert von normal bis
opak weiß oder gelblich-bräunlich
• Variiert in Dicke
von normal bis
dünn oder fehlend
• Es imponieren
Furchen, Rillen,
Grübchen
•S
chmelz hat normale
bis leicht reduzierte
Opazität
AD, AR oder
X-chromosomal
Typ II:
Hypomaturation
des Schmelzes
• Zahnoberfläche ist weich und rau
• Zahnfarbe variiert von cremig opak
bis gelb/braun
• Häufige dentale Hypersensitivität
• Häufig offener Biss
• Normale Dicke
•R
öntgenopazität
• Schmelz abradiert/
entspricht der von
attritiert sehr leicht Dentin oder ist nur
geringfügig stärker
•N
icht durchgebrochene
Zähne zeigen normale
Morphologie
AD, AR oder
X-chromosomal
Typ III:
Hypokalzifikation
des Schmelzes
• Zahnoberfläche ist weich und rau
• Zahnfarbe variiert von weiß bis
gelb/braun
• Häufige dentale Hypersensitivität
• Häufig offener Biss
• Häufig starke Zahnsteinablagerung
• Normale Dicke
•R
öntgenopazität
• Schmelz abradiert/
entspricht der von
attritiert sehr leicht Dentin oder ist nur
geringfügig schwächer
•N
icht durchgebrochene
Zähne zeigen normale
Morphologie
AD, AR
Typ IV:
Hypomaturation/
Hypoplasie/
Taurodontismus
• Größe der Kronen variiert in
Abhängigkeit von der Schmelzdicke
• Fehlender Approximalkontakt bei
kleinen Zähnen
• Zahnfarbe variiert von weiß bis
gelb/braun
• Reduzierte Dicke
• Hypomineralisier­
te Areale und
Grübchen
AD
2
• Normale Röntgenopazi­
tät bzw. geringfügig
stärker als die von
Dentin
• Große Pulpenkammern
Quintessenz 2015;66(4):1–14
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
a
b
c
d
Abb. 1a bis d Die hypoplastische AI (AI-Typ I) tritt phänotypisch äußerst variabel auf. Klinisch kann eine sehr raue (a) bis
weniger raue Zahnoberfläche (b) imponieren, wobei röntgenologisch in Abhängigkeit von der Stärke der Schmelzhypoplasie
fehlender Schmelz erkennbar ist (c und d). Die Patienten fühlen sich aufgrund des Aussehens ihrer Zähne ästhetisch stark
beeinträchtigt
weichen Schmelz oder zur Hypomaturationsform der
AI16. Die Zahnkronen sind von normaler Größe und
weisen Approximalkontakte auf. Der Schmelz ist
weich, rau und abradiert leicht; die Röntgendichte ent­
spricht der von Dentin. Die Patienten klagen häufig
über eine Hypersensitivität und weisen nicht selten
einen offenen Biss auf (Abb. 2a und b).
Eine Störung der Mineralisation geht mit der hypo­
kalzifizierten AI-Form einher16. Die Schmelzschicht ist
normal dick, rau sowie weich und zeigt schnelle Ab­
nutzungserscheinungen nach dem Zahndurchbruch.
Neben dem offenen Biss imponieren bei Patienten mit
dieser AI-Form auch ausgeprägte Zahnsteinablage­
rungen (Abb. 3a und b).
Quintessenz 2015;66(4):1–14
Da der Schmelz bei der hypomaturierten und der
hypokalzifizierten AI-Form nicht den Mineralisations­
grad von gesundem Schmelz erreicht, bezeichnet man
beide Formen auch als hypomineralisierte AI. Etwa 20
bis 40 % der AI-Fälle werden der Hypomaturation und
etwa 7 % der Hypokalzifikation zugeordnet8.
Als AI-Typ IV wird das Vorliegen einer Kombination
von Hypomaturation und Hypoplasie in Verbindung
mit einem Taurodontismus bezeichnet (Tab. 1).
Während der dominierende Erbgang für den jewei­
ligen klinischen Phänotyp der Tabelle 1 entnommen
werden kann, fasst Tabelle 2 die Charakteristika für
den autosomal-dominanten, den autosomal-rezessiven
und den X-gebundenen Erbgang der AI zusammen.
3
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
a
b
Abb. 2a und b Charakteristisch für die Hypomaturationsform der AI (AI-Typ II) ist ein Schmelz von normaler Dicke und Härte,
aber weißlicher Farbe (a). Differenzialdiagnostisch muss diese AI-Form von einer mittleren Dentalfluorose abgegrenzt werden
(b), insbesondere wenn nahezu alle Zähne betroffen sind. In der Regel erlaubt eine sorgfältige Anamnese die Erstellung der
Differenzialdiagnose
a
b
Abb. 3a und b Die hypokalzifizierte Form der AI (AI-Typ III) zeichnet sich durch eine normal dicke, aber weiche und raue
Oberfläche aus (a). Die Röntgenopazität des Schmelzes entspricht der von Dentin (b)
Tab. 2 Charakteristika der unterschiedlichen Erbgänge bei Vorliegen einer AI
Erbgang
Charakteristika
Autosomal- dominant
• Mögliche Übertragung von männlichen auf männliche Individuen
• Es liegt eine 50%ige Chance vor, dass ein Kind eines betroffenen Elternteils auch betroffen ist
• Betroffene männliche und weibliche Patienten zeigen ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild
Autosomal-rezessiv
• Nicht betroffene Eltern können betroffene Kinder haben
• Durchschnittlich ist eines von vier Kindern betroffen, wenn die Eltern Träger des Gendefektes sind
• Häufiger vorkommend, wenn Eltern blutsverwandt sind
X-chromosomal
• Keine Übertragung von männlichen auf männliche Individuen
• Alle Töchter eines betroffenen Mannes sind Trägerinnen des Gendefektes
• Die Hälfte der Söhne einer mütterlichen Trägerin des Gendefektes sind betroffen
• Betroffene männliche Individuen weisen schwerere Manifestationen als weibliche Individuen auf
• Mädchen/Frauen können aufgrund einer Lyonisation (zufällige Inaktivierung eines der beiden
X-Chromosomen) keine bis schwere Manifestationen aufweisen. Trägt die Frau auf einem der beiden
X-Chromosomen eine AI verursachende Mutation, kann es zur Ausprägung einer AI kommen. Der
Schweregrad hängt von dem aktiven Anteil des X-Chromosoms ab, welches die Mutation trägt
4
Quintessenz 2015;66(4):1–14
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
Weitere Leitsymptome einer AI sind Hypersensibili­
tät oder Schmerzen auf thermische und chemische
Reize sowie rasche Attrition der Zähne mit Verlust der
vertikalen Dimension (Bisshöhe). Pathologische Gingi­
vabefunde wie Gingivitis oder Gingivahyperplasie
werden häufig begleitend beobachtet11,17. Die Folgen
sind funktionelle und ästhetische Einschränkungen –
viele Patienten berichten von einem gestörten Sozial­
verhalten und psychischen Problemen25. Daher ist ein
vertrauensvolles Zahnarzt-Patienten-Verhältnis für die
im frühen Kindesalter beginnende und erst im jungen
Erwachsenenalter mit der definitiven Versorgung en­
dende zahnärztliche Betreuung erforderlich, welche
bei vielen Patienten von einer kieferorthopädischen
Behandlung flankiert werden muss32.
Die AI kann auch zusammen mit anderen dentofa­
­
zialen Störungen wie einer verzögerten Eruption,
Zahn­unterzahl, Dentikeln, pathologischen Kronen- und
Wurzelresorptionen sowie dem bereits erwähnten Tauro­
dontismus auftreten10,14. Des Weiteren besteht eine
a
b
erhöhte Tendenz zu impaktierten bleibenden Zähnen
und follikulären Zysten. Ein frontal offener Biss tritt,
abhängig vom AI-Typ, mit einer Prävalenz von 30 bis
60 % auf13,28.
Die Diagnose und die Klassifikation der AI basieren
traditionell auf dem klinischen Erscheinungsbild oder
dem Phänotyp. Die am weitesten verbreitete Klassifi­
kation der AI teilt die Erkrankung auf der Grundlage
der dominierenden Schmelzbildungsstörung in die ge­
nannten vier AI-Haupttypen (Tab. 1) ein, die aufgrund
des vielfältigen Phänotyps in weitere 14 unterschiedli­
che Subtypen unterteilt werden33.
Differenzialdiagnostik
Differenzialdiagnostisch muss die AI von den exogen
und endogen bedingten Strukturstörungen abgegrenzt
werden21,22. Charakteristikum einer exogen bedingten
Strukturstörung ist ihr solitäres Auftreten (Abb. 4a bis d).
Betroffen sind vor allem die bleibenden Frontzähne
c
d
Abb. 4a bis d Exogen bedingte Strukturstörungen imponieren als Schmelzbildungsstörungen von Einzelzähnen – in der
Regel sind die Frontzähne und Prämolaren betroffen. a: Hypoplasie und Opazität an der Labialfläche von Zahn 21 nach Frontzahntrauma im Alter von 3 Jahren. b: Hypoplasie an der Labialfläche von Zahn 41 nach Frontzahntrauma im Alter von 2 Jahren.
c und d: Ausgeprägte Hypoplasien an den Zähnen 35 und 45 nach apikalen Parodontitiden an den Zähnen 75 und 85
Quintessenz 2015;66(4):1–14
5
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
a
b
Abb. 5a und b Endogen bedingte Strukturstörungen imponieren als Schmelzbildungsstörungen von Zahngruppen, die in
der gleichen Zeit mineralisieren. a: Schmutzig gräulich-bräunliche Verfärbung der Zähne infolge einer Tetracyclin-Medikation.
b: Hypoplasien an den oberen und unteren Schneidezähnen nach häufiger Antibiotikagabe im Kleinkindalter
und Prämolaren. Zu den Ursachen gehören apikale
Parodontitiden als Folge unbehandelter Milchzahnkaries
oder von Milchzahntraumata im Fall der Frontzähne21.
Sie werden auch Turner-Zähne genannt.
Als Kennzeichen der endogen (oder systemisch) be­
dingten Strukturstörungen gelten das symmetrische
Auftreten und die anamnestisch mögliche zeitliche Zu­
ordnung zu einem Ameloblasten schädigenden In­
sult21,22. Am bekanntesten sind medikamentös beding­
te Störungen durchTetracyclin, Minocyclin, Ciprofloxacin
und Fluoride30. Je nach Entwicklungsphase werden
verschiedene Zahngruppen oder Zahnanteile betroffen,
die sich der Dauer des jeweiligen Insultes zeitlich zuord­
nen lassen (Abb. 5a und b). Systemerkrankungen (Dia­
betes, Zöliakie) oder strahlenbedingte Schäden können
sich ebenfalls an den Zähnen als Entwicklungsstörun­
6
gen manifestieren. Die häufigste Differenzialdiagnose
zu einer AI stellt die Dentalfluorose dar, insbesondere
wenn alle Zähne betroffen sind. Im Fall einer Fluoridauf­
nahme von mehr als 0,05 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht
ist das Risiko einer Dentalfluorose gegeben15. Hier
reicht das Spektrum von weißlichen, unregelmäßig be­
grenzten Flecken bei den milden Formen bis hin zu aus­
gedehnten schmutzig grauen oder bräunlichen Verfär­
bungen mit lochartigen Hypoplasien bei den schweren
Formen (Abb. 6a und b). Letztere finden sich nur bei
Patienten, die während der gesamten Zahnentwicklung
(über das 8. Lebensjahr hinaus) in Gebieten mit hohem
Fluoridgehalt im Trinkwasser gelebt haben.
Genetisch bedingte Strukturstörungen zeichnen
sich durch ihr Vorkommen an allen Zähnen im Milchwie auch im bleibenden Gebiss aus (Abb. 7a und b).
Quintessenz 2015;66(4):1–14
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
a
b
Abb. 6a und b Differenzialdiagnostische Abgrenzung unterschiedlicher Schwergrade der Dentalfluorose von der AI.
a: Mittlere Dentalfluorose mit Schmelzeinbruch an den Zähnen 11 und 21. b: Seitenzahngebiet eines Patienten mit einer
schweren Dentalfluorose. Die Zähne sind stark braun verfärbt und weisen zahlreiche lochfraßartige Schmelzdefekte auf.
Beide Patienten lebten während der gesamten Gebissentwicklungsphase in endemischen Fluorosegebieten
a
b
Abb. 7a und b Genetisch bedingte Strukturstörungen imponieren als Schmelzbildungsstörungen an allen Zähnen beider
Dentitionen. a: Hypoplastische AI mit rauer, gefurcht und erodiert erscheinender Oberfläche. b: Dentinogenesis imperfecta
Quintessenz 2015;66(4):1–14
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ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
Neben den unterschiedlichen Formen der AI ist noch
die Dentinogenesis imperfecta klinisch bedeutsam.
Vier einfache Fragen können bei der differenzialdia­
gnostischen Abgrenzung zu den endogen bedingten
Strukturstörungen hilfreich sein11:
1. Hat noch jemand in der Familie eine vergleichbare
Erkrankung der Zähne?
2. Sind alle Zähne in gleicher Weise betroffen?
3. Besteht ein chronologischer Zusammenhang zur
Zahnbildung?
4. Liegen Grundleiden, metabolische Erkrankungen
oder frühere Medikamenteneinnahmen vor, die ei­
nen Einfluss auf die Schmelzbildung haben?
Genetische Grundlagen der
Amelogenesis imperfecta
Obwohl seit den 1990er Jahren zahlreiche ursächlich für
eine AI verantwortliche Gendefekte identifiziert wurden,
sind die molekularen Grundlagen vieler AI-Formen
nach wie vor nicht bekannt. Für den Kliniker besteht
die Möglichkeit, sich in der Online-Datenbank „Online
Medelian Inheritance of Man“ (OMIM) über die geneti­
sche Heterogenität der AI zu informieren24.
Gegenwärtig sind 12 Gene bekannt, die eine iso­
lierte Form der AI verursachen können31,36,38. Tabelle 3
führt sie nach ihrem Erbgang, dem OMIM-Erkran­
Tab. 3 Identifiziert Kandidatengene, die eine nicht syndromale AI verursachen und in der genetischen Datenbank OMIM24
gelistet sind36
OMIM PhänotypErkrankungsnummer
Kandidatengene/
(Chromosomale
Lokalisation)
Beschreibung des Schmelz-Phänotyps
Autosomal-dominante Vererbung
104500
ENAM
(4q21)
Lokalisierte oder generalisierte hypoplastische AI, Taurodontismus ist
möglich
104510
DLX3
(17q21.3-q22)
Hypoplastischer und hypomaturierter Schmelz
130900
FAM83H
(8q24.3)
Lokalisierter oder generalisierter hypokalzifizierter Schmelz
Autosomal-rezessive Vererbung
204650
ENAM
(4q21)
Generalisierte hypoplastische AI
204700
KLK4
(19q13.4)
Normale hypomineralisierte Schmelzdicke von orange-brauner Färbung
612529
MMP20
(11q22.3-q23)
Normale hypomineralisierte Schmelzdicke von orange-brauner Färbung
613211
WDR72
(15.q21.3)
Hypomaturationsform der AI mit cremig opakem Schmelz beim Zahndurch­
bruch, Verfärbung und Verlust der Zahnhartsubstanz posteruptiv
614253
FAM20A
(17q24.2)
Generalisierte hypoplastische AI mit Störung der Zahneruption und Gingiva­
hypertrophie
614832
C4orf26
(4q21.1)
Hypomaturationsform der AI
615887
SLC24A4
(14q32)
Hypomaturationsform der AI
AMELX
(Xq22-q28)
Schmelzhypoplasie oder Schmelzhypomaturation
X-gebundene Vererbung
301201
8
Quintessenz 2015;66(4):1–14
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
kungscode und den jeweils betroffenen Genen bzw.
der chromosomalen Lokalisation auf. Der Erbgang ist
je nach dem betroffenen Gen variabel. Mutationen im
ENAM (Enamelin)-Gen (4q21) weisen in Abhängigkeit
von der Mutationsart einen autosomal-dominanten
(OMIM-Nr. 104500) oder autosomal-rezessiven Erb­
gang (OMIM-Nr. 204650) auf. Veränderungen in den
Genen DLX3 (Distal-less Homeobox 3; 17q21.3-q22;
OMIM-Nr. 104510) und FAM83H (Family with sequen­
ce similarity, member H; 8q24.3; OMIM-Nr. 130900)
bedingen eine autosomal-dominante AI-Form. Auto­
somal-rezessive AI-Formen werden durch Veränderun­
gen in den Genen KLK4 (Kallikrein 4; 19q13.4; OMIMNr. 204700), MMP20 (Matrix Metalloproteinase 20
Enamelysin; 11q22.3-q23; OMIM-Nr. 204700) und
WDR72 (WD Repeat-containing Protein 72; 15.q21.3;
OMIM-Nr. 613211) verursacht. Nach jüngsten Berich­
ten sind Mutationen der Gene C4orf26 (4q21.1; OMIMNr. 614832) und SLC24A4 (Solute carrier family 24
member 24/NCKX4; 14q32; OMIM-Nr. 615887) mit einer
Hypomaturationsform der AI vergesellschaftet26,27,36.
Die X-gebundene AI-Form ist ursächlich durch eine
Mutation im AMELX-Gen (Amelogenin; Xq22-q28;
OMIM-Nr. 301201) bedingt18,31.
In einer aktuellen Übersicht zu den molekularen
Grundlagen von genetischen Schmelzdefekten beim
Menschen, die auf der Basis der OMIM-Datenbank im
Jahr 2014 erstellt wurde, finden sich 93 phänotypisch
gelistete Schmelzbildungsstörungen36. Von ihnen sind
12 Schmelzfehlbildungen isolierte nicht syndromale
AI-Formen. Sowohl bei der isolierten als auch bei der
syndromassoziierten AI imponieren die Schmelzhypo­
plasien als der häufigste Phänotyp und die Hypomine­
ralisationsdefekte als die seltensten Formen einer AI36.
Kritisch wird von der Arbeitsgruppe um Wright ange­
merkt, dass die unterschiedlichen Beschreibungen des
klinischen Phänotyps verwirrend sind. So finden sich
Termini wie dysplastischer, hypomineralisierter und
hypokalzifizierter Schmelz neben dem Begriff der Hy­
pomaturation. Weiterhin stellen die Autoren fest, dass
selbst nach Sichtung der Originalarbeiten keine Grup­
pierung der verschiedenen Phänotypen möglich war.
Von insgesamt 93 phänotypisch beschriebenen Schmelz­
Quintessenz 2015;66(4):1–14
bildungsstörungen sind für 72 Schmelzdefekte die
molekulare Ätiologie oder die assoziierten Genloci in
der OMIM-Datenbank gelistet. Das heißt, dass die mo­
lekulare Basis für 23 % aller hereditären Schmelzde­
fekte bislang nicht bekannt ist oder nicht aufgeführt
wurde36.
Eine wichtige Schlussfolgerung aus dieser OMIMÜbersicht besteht darin, dass die Phänotyp-Charakte­
risierung der Schmelzdefekte noch immer zu lücken­
haft ist und zukünftige Studien notwendig sind, die
den Phänotyp von Schmelzfehlbildungen detaillierter
erfassen. Vor dem Hintergrund der selbst für den er­
fahrenen Kliniker schwierigen Differenzierung der ein­
zelnen AI-Formen sowie der alleinigen genetischen
Ursache der Erkrankung wurde die Klassifikation an­
hand des Genotyps favorisiert1. Demgegenüber wird
jedoch auch deutlich herausgestellt, dass detailliertere
Phänotyp-Beschreibungen bereits klare Hinweise bezüg­
lich der Rolle einzelner Gene, der von ihnen exprimier­
ten Proteine und möglicher Störungen in den unterschied­
lichen Phasen der Schmelzbildung liefern können36.
Insofern sollte eine zukünftige Klassifikation von here­
ditären Schmelzdefekten eine Phänotyp-Ordnung, den
Vererbungsmodus, den molekularen Defekt, Protein­
funktionen und ihre Rolle in der Schmelzbildung oder
pathologische Mechanismen beinhalten. Ein solches
Klassifikationssystem würde einen soliden Ordnungs­
ansatz liefern, der eine logische und informative Grup­
pierung der diversen genetischen Schmelzbildungs­
störungen erlaubt36.
Phänotyp-Genotyp-Vergleiche
Die jüngste und bislang größte multinationale Studie
zur Phänotyp-Genotyp-Beziehung von der Arbeits­
gruppe um Wright38 schloss 71 Familien ein. Davon
waren 224 Individuen von einer AI betroffen. In der
Untersuchung erfolgten die Genotypisierung der sie­
ben Gene ENAM, AMELX, KLK4, MMP20, DLX3,
WDR72 und FAM83H sowie die klinische und rönt­
genographische Phänotyp-Beschreibung und eine
Stammbaumerstellung. Im Ergebnis der Studie konnte
die molekulare Diagnose für 132 Individuen mit einer
9
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
AI (59 %) und 26 Familien (37 %) erstellt werden. Insge­
samt wurden in der Klientel 19 unterschiedliche Muta­
tionen der sechs Gene identifiziert. Am häufigsten lie­
ßen sich Mutationen im FAM83H-Gen nachweisen,
gefolgt von AMLEX- und ENAM-Mutationen. Seltener
konnten Mutationen in den Genen KLK4, MMP20 und
WDR72 nachgewiesen werden. Im Vergleich zu einer
früheren multinationalen Familienstudie aus dem Jahr
2006, in der lediglich für 25 % der AI-Fälle eine moleku­
lare Ätiologie festgestellt wurde20, resultiert der mole­
kulardiagnostische Zugewinn in der o. g. Studie von
2011 vorrangig aus der Identifikation der AI verursa­
chenden Kandidatengene FAM83H und WDR7212,19.
Während Mutationen des WDR72-Gens mit der
Hypomaturationsform der AI (OMIM-Nr. 613211, vgl.
Tab. 3) assoziiert sind, zeichnet sich der Phänotyp der
zahlreichen allelen Mutationen im FAM83H-Gen ent­
weder durch eine generalisierte Hypokalzifikation der
gesamten Dentition oder durch lokalisierte, vorrangig
in der zervikalen Region gelegene hypokalzifierte
Defekte aus37 (OMIM-Nr. 130900, vgl. Tab. 3). Wesent­
liches Fazit der Studie war, dass es weitere AI ver­
ursachende Gene gibt, die zukünftig zu identifizieren
sind.
Eigene Untersuchungen zu Phänotyp-Genotyp-Ver­
gleichen bestätigen die Schlussfolgerungen von
Baum5 sowie Wright et al.38. In der Studie wurden 44
Mitglieder von 17 Familien auf Schmelzdysplasien un­
tersucht. Für 32 Personen erfolgte eine molekular­
genetische Diagnostik, wobei 24 Patienten von einer
AI betroffen waren, während 8 Personen als nicht be­
troffen charakterisiert wurden. Die Betroffenen zeigten
das heterogene klinische Bild mit den bekannten
AI-Phänotypen einer Hypoplasie, Hypomaturation und
Hypokalzifikation sowie von unterschiedlichen Misch­
formen. Diese Phänotypen bildeten auch die Grund­
lage zur Klassifikation der AI (vgl. Tab. 1) und korrelie­
ren mit Störungen in den verschiedenen Stadien der
Amelogenese. Patienten, bei denen neben der AItypischen Schmelzanomalie weitere morphologische
Veränderungen oder syndromale Erkrankungen vor­
lagen, wurden nicht in die Untersuchung einge­
schlossen.
10
Zur Bestimmung des Genotyps diente den Patienten
entnommenes venöses Vollblut. Die Untersuchungen
wurden in einer Stufendiagnostik durchgeführt. Zuerst
erfolgte die Komplettsequenzierung des ENAM-Gens,
da in der Literatur ENAM-Mutationen als häufige Ursa­
che für eine isolierte AI beschrieben werden18. Im Fall
eines unauffälligen Befundes des ENAM-Gens wurden
die übrigen sechs Gene AMELX, KLK4, MMP20, DLX3,
WDR72 und FAM83H analysiert. Ein weiteres Studien­
ziel war die Bestimmung der unterschiedlichen Häufig­
keit betroffener Gene.
Mit der genetischen Untersuchung wurden in drei
von sieben Genen pathogene Mutationen detektiert. In
zwei Familien trat jeweils eine ENAM-Mutation bei Pati­
enten im homozygoten und heterozygoten Zustand
auf. Die Merkmalsausprägungen einer generalisierten
hypoplastischen AI waren bei unseren homozygoten
Mutationsträgern wie in der Literatur beschrieben nach­
weisbar (Abb. 8a bis d). Die Hälfte der Patienten wies
einen frontal offenen Biss auf. Demgegenüber wurde
bei dem heterozygoten Patienten mit einer ENAMMutation eine lokalisierte hypoplastische, also mildere
AI vorgefunden (Abb. 9a bis c). Klinisch sind für diese
AI-Form die hypoplastischen Grübchen auf den Labial­
flächen der Frontzähne sowie die grübchen- und furchen­
artigen Defekte an den Molaren charakteristisch13,29.
Die unterschiedlichen Phänotypen bestätigen somit
die variable Expressivität einer ENAM-Mutation13. Ei­
ne weitere Familie war von einer DLX3-Mutation be­
troffen. Beide Mutationen wurden bereits mehrfach
als krankheitsverursachend beschrieben6,7,13,29.
In einer konsanguinen türkischstämmigen Familie
konnte bei drei Geschwistern im WDR72-Gen eine
Mutation nachgewiesen werden (Abb. 10a bis c). Die
Patienten zeigten das klinische Erscheinungsbild einer
AI vom Hypomaturationstyp in allen Phasen der Gebiss­
entwicklung. Diese Veränderung wurde bislang noch
nicht im Zusammenhang mit einer AI beschrieben, sie
ist jedoch zweifelsfrei als pathogen einzuschätzen.
Im Ergebnis des Phänotyp-Genotyp-Vergleiches
unserer AI-Patienten war das ENAM-Gen am häufigsten
von einer Mutation betroffen, was mit den molekular­
genetischen Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen
Quintessenz 2015;66(4):1–14
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
a
b
c
d
Abb. 8a bis d Generalisierte hypoplastische AI im bleibenden Gebiss bei homozygoten Patientinnen mit einer ENAM-
Mutation. Die Eltern der Patientinnen sind gesund, so dass ein autosomal-rezessiver Erbgang vorlag. a und b: Der sehr dünne
Zahnschmelz der Patientin 1 ist eher glatt, röntgenologisch lässt sich kein Schmelz erkennen, und es bestehen keine
Approximalkontakte. Aufgrund des frontal offenen Bisses und eines rechtsseitigen Kreuzbisses wurde eine kieferorthopädische
Behandlung eingeleitet. c und d: Die Patientin 2 wurde prothetisch nur bis zu den Prämolaren mit Keramikkronen versorgt.
Die unversorgten Molaren sind stark hypoplastisch
a
b
c
Abb. 9a bis c Lokalisierte hypoplastische AI im bleibenden Gebiss einer heterozygoten Patientin mit einer ENAM-Mutation.
Hypoplastische Grübchen liegen an der Hälfte der Labialflächen der Schneidezähne (a) und der Molaren (b) vor. Die Eckzähne
(c) sind im inzisalen Drittel stark hypoplastisch
Quintessenz 2015;66(4):1–14
11
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
a
b
c
Abb. 10a bis c Gebisssituation dreier türkischstämmiger Geschwister von blutsverwandten Eltern mit generalisierter,
ausgeprägt hypoplastisch-hypomaturierter AI, bernsteinfarbener dünner bzw. fehlender Schmelzschicht und pathologischer
Kronenanatomie. Patient 1 (a) weist ein permanentes Gebiss auf, Patient 2 (b) befindet sich in der mittleren Wechselgebissphase, und Patient 3 (c) ist in der frühen Wechselgebissphase. 1. Reihe: Frontalansichten. Frontal offener Biss bei Patient 1
sowie frontal und seitlich offener Biss bei Patient 2. 2. Reihe: Oberkieferaufsichten. 3. Reihe: Unterkieferaufsichten. 4. Reihe:
In den Panoramaschichtaufnahmen der drei Geschwister wird die fehlende Schmelzschicht an allen Zähnen deutlich
12
Quintessenz 2015;66(4):1–14
ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
korrespondiert6,13,18,29. Dennoch zeichneten die identi­
fizierten Mutationen für weniger als die Hälfte der
AI-Fälle in unserer Studienpopulation ursächlich ver­
antwortlich. Aufgrund der hohen genetischen Hetero­
genität und des oftmals sporadischen Auftretens der
Erkrankung ist daher zukünftig mit der Identifizierung
von neuen Krankheitsgenen zu rechnen. Neueste Se­
quenziertechnologien („next-generation sequencing“,
NGS) machen es möglich, dass alle proteincodieren­
den Sequenzen, das sogenannte Exom, gleichzeitig
sequenziert werden können23. Der Begriff NGS um­
fasst verschiedene neue Sequenziermethoden. Da alle
einen höheren Durchsatz als die Standardmethode der
„Sanger-Sequenzierung“ aufweisen, sprechen die
Autoren von einer neuen Ära des Sequenzierens, die
zukünftig auch für die molekulare Diagnostik große
Bedeutung erlangen wird.
Fazit
Die molekulargenetische Untersuchung stellt eine wich­
tige diagnostische Ergänzung zur sicheren Identifizierung
von AI-Patienten dar. Das diagnostische Vorgehen wird
durch den vorherrschenden Phänotyp bestimmt, der
Rückschlüsse auf das am wahrscheinlichsten betroffene
Gen zulässt. Die zweifelsfrei pathogene neue Mutation im
WDR72-Gen von Patienten unseres Unter­suchungsgutes
sowie die im Schrifttum vorliegenden Phänotyp-GenotypVergleiche unterstützen die These, dass bislang iden­
tifizierte Mutationen nur etwa die Hälfte der AI-Fälle
bedingen. Die Existenz weiterer AI-Kandidatengene ist
daher sehr wahrscheinlich. Durch einen standardisierten
diagnostischen Ablauf bei AI-Patienten könnten zu­künf­
tig Versorgungsansprüche gegenüber der gesetzlichen
Krankenversicherung geltend gemacht werden.
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ZAHNERHALTUNG
Genetische Grundlagen der Amelo­genesis imperfecta – Wie korreliert der Phänotyp mit dem Genotyp?
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