Fludarabin Labatec® iv

Information Professionnelle
Fludarabin Labatec®
Fludarabin Labatec® i.v.
Zusammensetzung
Wirkstoff: Fludarabinphosphat.
Hilfsstoffe: Mannitol.
Galenische Form und Wirkstoffmenge
pro Einheit
Bei Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin
Lymphom wird ebenfalls eine Behandlung mit
Fludarabin Labatec bis zum Erreichen der besten
Wirkung (komplette oder partielle Remission)
empfohlen. Danach sollten zur Konsolidierung der
Wirkung zwei Behandlungszyklen in Betracht
gezogen werden. In klinischen Studien wurde die
Mehrzahl der Patienten mit niedrig malignem NonHodgkin Lymphom nicht länger als über 8 Zyklen
behandelt.
Durchstechflaschen mit Lyophilisat zu 50 mg für
Injektions-/ Infusionslösung.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Indikationen/Anwendungsmöglichkeite
n
Bei Patienten über 70 Jahren sollte besonders
vorsichtig dosiert werden.
Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie
(CLL) vom B-Zell-Typ. Die Firstline-Therapie mit
Fludarabin Labatec sollte nur bei Patienten mit
fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h.
im Binet-Stadium B oder C, einhergehend mit
krankheitsbedingten Symptomen oder Zeichen einer
Krankheitsprogression.
Behandlung des niedrig malignen Non-Hodgkin
Lymphoms im Stadium 3 bis 4 bei Patienten, die auf
eine Standardtherapie mit mindestens einer
alkylierenden Substanz nicht angesprochen haben,
oder bei denen die Krankheit während oder nach
der Standardtherapie fortgeschritten ist.
Dosierung/Anwendung
Fludarabin Labatec soll nur unter Aufsicht eines in
der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet
werden.
Fludarabin Labatec wird als intravenöse
Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30
Minuten verabreicht. Zubereitung der Lösungen:
siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die
Handhabung».
Über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) sind
begrenzte Daten verfügbar. Deshalb muss bei
Patienten mit klinischem Verdacht auf
eingeschränkte Nierenfunktion und bei Patienten
über 70 Jahren die Kreatinin-Clearance bestimmt
werden. Bei einem Wert zwischen 30 und 70 ml/min
muss die Dosis um bis zu 50% reduziert werden
und eine strenge hämatologische Überwachung
erfolgen, um die Toxizität der Therapie zu
beurteilen. Fludarabin Labatec ist kontraindiziert,
wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt.
Über die Verwendung von Fludarabin Labatec bei
Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion
liegen keine Daten vor.
Bei diesen Patienten sollte Fludarabin Labatec mit
Vorsicht und nur angewendet werden, wenn der
erwartete Nutzen das potentielle Risiko übersteigt.
Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit
bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht
durchgeführt.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil
des Präparates;
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg
Fludarabinphosphat pro Quadratmeter
Körperoberfläche. Sie wird in Abständen von 28
Tagen jeweils 5 Tage hintereinander verabreicht.
Die Behandlungsdauer ist vom Behandlungserfolg
und von der Verträglichkeit des Arzneimittels
abhängig.
Bei CLL Patienten sollten nach Erreichen der
maximalen Wirkung (komplette oder partielle
Remission, normalerweise 6 Behandlungszyklen) 3
weitere Behandlungszyklen mit Fludarabin Labatec
durchgeführt werden. Danach sollte das Präparat
abgesetzt werden.
Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance unter 30
ml/min.;
dekompensierte hämolytische Anämie;
Schwangerschaft, Stillzeit.
Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen
Neurotoxizität
In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter
Leukämie führte Fludarabinphosphat in hohen
Dosen zu schweren neurologischen Wirkungen, bis
hin zu Blindheit, Koma und Tod. Diese starke
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toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem
trat bei 36% der Patienten auf, die mit etwa der
vierfachen für die Therapie der CLL und des niedrig
malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen
Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7
Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie
der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin
Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden,
kamen schwere Wirkungen auf das ZNS selten
(Koma und Erregung) oder gelegentlich
(Verwirrung) vor. Patienten sind sorgfältig auf
Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu
überwachen.
Transfusion von Blutprodukten
Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine
chronische Anwendung von Fludarabin Labatec auf
das zentrale Nervensystem hat. Allerdings wurde
die empfohlene Dosis von den Patienten in einigen
Studien mit relativ langer Behandlungsdauer (bis zu
26 Zyklen) ertragen.
Hautkrebs
Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut
ausgelöste Graft versus host Reaktion (Reaktion
der transfundierten (immunkompetenten)
Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus)
wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten
Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen
tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit
berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während
oder nach einer Behandlung mit
Fludarabinphosphat Bluttransfusionen benötigen,
nur bestrahltes Blut erhalten.
Während oder nach einer Behandlung mit
Fludarabinphosphat wurde bei Patienten über eine
Verschlimmerung oder ein Rezidiv vorbestehender
Hautkrebserkrankungen sowie ein neues Auftreten
berichtet.
Beeinträchtigter Gesundheitszustand
Tumor-Zerfall-Syndrom
An Patienten mit einem beeinträchtigten
Gesundheitszustand sollte Fludarabin Labatec nur
mit Vorsicht und nach sorgfältigem Abwägen des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden.
Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren
Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion
(Thrombozytopenie, Anämie und/oder
Granulozytopenie), mit einem geschwächten
Immunsystem oder mit vorausgegangenen
opportunistischen Infektionen. Bei Patienten mit
erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist
eine vorbeugende Behandlung in Betracht zu
ziehen.
Knochenmarksuppression
Schwere Knochenmarksuppression, insbesondere
Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde
bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten
berichtet (Nadir der Granulozyten nach
durchschnittlich 13 Tagen [Streubreite: 3–25 Tage],
der Thrombozyten
nach durchschnittlich 16 Tagen [Streubreite: 2–32
Tage]).
Es wurden mehrere schwere Fälle von
Panzytopenie mit einer Dauer von 2 Monaten bis zu
einem Jahr, mit zum Teil letalem Ausgang,
beobachtet.
Es wird empfohlen, regelmässige Kontrollen des
peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich
entwickelnde Anämie, Neutropenie und
Thrombozytopenie zu entdecken.
Bei Patienten mit grossen Tumorzellmassen wurde
unter Fludarabinphosphat ein Tumor-ZerfallSyndrom beobachtet. Bei Patienten, bei denen das
Risiko einer solchen Komplikation besteht, sind
entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
Autoimmune Phänomene
Es wurde über lebensbedrohliche und manchmal
tödliche autoimmune Ereignisse berichtet (z.B.
autoimmun-hämolytische Anämie,
Immunthrombozytopenie, Pemphigus, EvansSyndrom), die während und nach der Behandlung
mit Fludarabinphosphat auftraten, unabhängig
davon, ob der Patient in der Vorgeschichte eine
autoimmune Erkrankung oder einen positiven
Coombs-Test aufwies. Die meisten der behandelten
Patienten, die bereits früher eine hämolytische
Anämie entwickelt hatten, reagierten nach
wiederholter Verabreichung von
Fludarabinphosphat erneut mit einer Hämolyse.
Während der Therapie mit Fludarabin Labatec
sollten daher engmaschige Kontrollen auf Zeichen
einer autoimmun-hämolytischen Anämie (Abfall des
Hämoglobins in Verbindung mit einer Hämolyse und
einem positiven Coombs-Test) erfolgen.
Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse
die Therapie mit Fludarabin Labatec zu
unterbrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe
oben) und die Behandlung mit Kortikosteroiden sind
die häufigsten Therapiemassnahmen bei
autoimmunhämolytischer Anämie.
Krankheitsprogression
Schwangerschaft
Über Krankheitsprogression und Transformation
(z.B. Richter-Syndrom) wurde in CLL-Patienten
häufig berichtet.
Fludarabin Labatec sollte während der
Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei
denn, es ist eindeutig erforderlich (z.B.
lebensbedrohliche Situation, keine alternative
sichere Behandlung vorhanden, ohne den
therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung
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kann nicht vermieden werden). Es könnte dem
Fetus schaden (siehe die Rubriken
«Schwangerschaft/Stillzeit», «Präklinische Daten»).
Die verordnende Person sollte dessen Einsatz nur
in Betracht ziehen, wenn der potentielle Nutzen den
potentiellen Schaden für den Fetus rechtfertigt.
Frauen sollten während der Therapie mit Fludarabin
Labatec eine Schwangerschaft vermeiden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die
potentielle Gefahr für den Fetus informiert werden
(siehe Rubriken «Schwangerschaft/ Stillzeit»,
«Präklinische Daten»).
Verhütung
die Plazentaschranke in den Fetus gelangen (siehe
Rubrik «Präklinische Daten»).
Es liegen sehr begrenzte Daten über den Einsatz
von Fludarabinphosphat bei Schwangeren im ersten
Trimenon vor: es wurde über ein Neugeborenes mit
beidseitig fehlenden Radii und normalen Daumen,
Thrombozytopenie, einem Aneurysma der Fossa
ovalis und einem kleinen offenen Ductus arteriosus
berichtet. Kindsverlust in der Frühschwangerschaft
wurde sowohl bei der Monotherapie mit
Fludarabinphosphat als auch bei
Kombinationstherapien beobachtet. Es wurde über
Frühgeburten berichtet.
Fludarabin Labatec darf während der
Schwangerschaft nicht verwendet werden.
Frauen im gebärfähigen Alter oder fruchtbare
Männer müssen wirksame Kontrazeptiva während
der Therapie und für mindestens 6 Monate danach
anwenden (siehe Rubrik
«Schwangerschaft/Stillzeit»).
Stillzeit
Stillen sollte während der Behandlung mit
Fludarabin Labatec nicht begonnen werden.
Stillende Frauen sollten abstillen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die
potentielle Gefahr für den Fetus informiert werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame
Kontrazeptiva während der Therapie und für
mindestens 6 Monate danach anwenden (siehe
Rubriken «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen», «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Impfungen
Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften
von Fludarabin Labatec ist der Impferfolg
beeinträchtigt und die Aussagekraft von Kutantests
reduziert. Wegen der Gefahr einer Infektion soll
während und nach der Behandlung mit Fludarabin
Labatec keine Impfung mit Lebendvakzinen
durchgeführt werden.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die
Milch ausgeschieden wird. Präklinische Daten
deuten jedoch darauf hin, dass Fludarabinphosphat
und/oder die Metaboliten vom Blut in die Milch
übertreten.
Deshalb sollte Stillen nicht während der Behandlung
mit Fludarabin Labatec begonnen werden. Stillende
Frauen sollten abstillen (siehe auch Rubrik
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktionen
Bei einer klinischen Untersuchung, in der
Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin
(Deoxycoformycin) zur Behandlung
therapierefraktärer CLL angewendet wurde, kam es
zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer
Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die
Anwendung von Fludarabin Labatec in Kombination
mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.
Die therapeutische Wirkung von Fludarabin Labatec
kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der
Adenosinaufnahme reduziert werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Die Resultate von intravenösen
Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen
zeigten bei therapeutischen Dosen ein
embryoletales und teratogenes Potential.
Präklinische Daten bei Ratten wiesen darauf hin,
dass Fludarabinphosphat und/oder die Metaboliten
über
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf
das Bedienen von Maschinen
Fludarabin Labatec kann die Fahrtüchtigkeit und
das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da
z.B. Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen,
Verwirrung, Erregung und Anfälle beobachtet
wurden.
Unerwünschte Wirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören
Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie
und Anämie), Infektionen (einschliesslich
Pneumonie), Husten, Fieber, Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhö, Müdigkeit und Schwächegefühl. Weitere
häufige Nebenwirkungen sind Stomatitis,
Unwohlsein, Ödeme, Schüttelfrost, periphere
Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis
und Hautausschlag. Schwere opportunistische
Infektionen traten während der Therapie mit
Fludarabinphosphat auf. Es wurde über Todesfälle
als Folge schwerer Nebenwirkungen berichtet.
Die nachfolgende tabellarische Darstellung nach
MedDRA ordnet unerwünschte Wirkungen von
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Fludarabinphosphat nach Häufigkeiten. Diese
Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien
unabhängig eines Kausalzusammenhanges mit
Fludarabinphosphat. Die seltenen unerwünschten
Wirkungen stammen hauptsächlich aus PostMarketing-Erfahrung.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Husten (20%).
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der
Lunge (Lungeninfiltrate, Pneumonitis und
Lungenfibrose) begleitet von Dyspnoe und Husten.
Infektionen
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Pneumonien (bis zu 22%),
opportunistische Infektionen (20,1%) inkl.
Reaktivierung latenter viraler Infektionen, z.B.
Herpes zoster, Epstein-Barr-Virus-Infektionen und
progressive multifokale Leukoenzephalopathie.
Neoplasmen
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (23,4%),
Diarrhö (14,1%).
Häufig: Stomatitis.
Gelegentlich: Veränderungen der
Pankreasenzymwerte; gastrointestinale Blutungen.
Häufig: Myelodysplastisches Syndrom und akute
myeloische Leukämie (meistens in Zusammenhang
mit vorausgegangener, gleichzeitiger oder
nachfolgender Behandlung mit alkylierenden
Substanzen, Topoisomerase-Inhibitoren oder
Bestrahlung).
Leber und Galle
Gelegentlich: Veränderungen der
Leberenzymwerte.
Haut
Selten: Hautkrebs.
Häufig: Hautausschläge.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (62,6%),
Thrombozytopenie (56,4%) und Anämie (bis zu
60%).
Selten: Toxischepidermale Nekrolyse (LyellSyndrom), Stevens-Johnsons-Syndrom,
Pemphigus.
Nieren und Harnwege
Die Myelosuppression kann schwerwiegend und
kumulativ sein.
Immunsystem
Selten: Hämorrhagische Zystitis, akute
Harnsäurenephropathie mit akutem Nierenversagen
(siehe Tumor-Lyse-Syndrom).
Gelegentlich: Autoimmunhämolytische Anämie,
Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie,
Immuntrombozythopenie.
Allgemeine Störungen
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Schüttelfrost, Unwohlsein, Ödeme.
Häufig: Anorexie.
Gelegentlich: Verwirrung.
Gelegentlich: Tumor-Zerfall-Syndrom
(einschliesslich Nierenversagen, Hyperkaliämie,
metabolische Azidose, Hämaturie, Ausscheiden von
Harnsäurekristallen, Hyperurikämie,
Hyperphosphatämie und Hypokalzämie).
Selten: Erregung.
Überdosierung
Psychiatrische Störungen
Nervensystem
Häufig: Periphere Neuropathie.
Selten: Krampfanfälle, Koma.
Augen
Häufig: Sehstörungen.
Selten: Optikusneuritis, Optikusneuropathie,
Blindheit.
Herz, Gefässe
Sehr häufig: Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl.
Hohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine
irreversible toxische Wirkung auf das ZNS
zugeschrieben, die sich in verzögert auftretender
Blindheit, Koma und Tod äussern kann. Hohe
Dosen können auch zu Thrombozytopenie und
Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression,
führen.
Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung
von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die
Behandlung sollte in einem solchen Fall abgesetzt
und unterstützende Massnahmen eingeleitet
werden.
Selten: Herzversagen, Arrhythmien.
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Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BB05
Wirkmechanismus, Pharmakodynamik
Fludarabin Labatec enthält Fludarabinphosphat, ein
fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums
Vidarabin ([Ara-A, 9-(β-D-Arabinofuranosyl]
adenin]), das relativ stabil gegenüber der
Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.
Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird rasch zu
Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert. Dieses wird
in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär
durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat
2F-Ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit
verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der
Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α, δ
und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die
Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls
partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese
reduziert.
Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-AraATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon
ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die
DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des
Zellwachstums beitragen, wobei die DNASynthesehemmung als dominierender Faktor
hervorzuheben ist. In-vitro Untersuchungen haben
ausserdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2FAra-A auf Lymphozyten eine Apoptose auslöst.
Infolgedessen werden lymphatische Malignome und
auch normale Lymphozyten zerstört.
Eine eindeutige Korrelation zwischen der
Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit
der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht
gefunden. Das Auftreten von Neutropenie und
Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die
zytotoxische Wirkung
von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen
Hemmung der Hämatopoese führt.
Klinische Wirksamkeit
Nach einmaliger Infusion der Dosis von 25 mg 2FAra-AMP pro Quadratmeter Körperoberfläche an
Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie
über 30 Minuten wurden mittlere
Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5–3,7 μM
am Ende der Infusion
gemessen. Die entsprechenden maximalen 2F-AraA-Plasmaskonzentrationen am Ende der letzten
Infusion bei einer fünftägigen Behandlung zeigten
mit 4,4–4,8 μM eine mässige Kumulation. Während
einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die
Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A im Plasma ca.
um den Faktor 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A
über mehrere Behandlungszyklen kann
ausgeschlossen werden.
Distribution
Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigten
ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 l/m²
(2,4 l/kg). Es besteht eine ausgeprägte
interindividuelle Variabilität.
In-vitro Untersuchungen mit menschlichen
Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte
Eiweissbindung von 2F-Ara-A.
Metabolismus
Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird im
menschlichen Organismus innerhalb kürzester Zeit
vollständig in seinen Hauptmetaboliten 2F-Ara-A
umgewandelt. 2F-Ara-A wird aktiv in leukämische
Zellen aufgenommen und dort zum cytotoxischen
Metaboliten 2F-Ara-ATP umgewandelt.
2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim
Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem
Umfang nachgewiesen.
Elimination
Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Phasen
mit Dispositionshalbwertszeiten von ca. 5 Minuten,
1–2 Stunden sowie mit einer terminalen
Halbwertszeit von ca. 20 Stunden. Die mittlere
Gesamtplasmaclearance beträgt 79 ml/min/m² (2,2
ml/min/kg).
In einer vergleichenden multizentrischen Studie bei
938 bisher unbehandelten Patienten mit
fortgeschrittenem Stadium der CLL (Binet-Stadium
B oder C) wurde entweder mit Fludarabinphosphat
oder CAP (Cyclophosphamid, Adriamycin,
Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid,
Adriamycin, Vincristin, Prednisolon) über 6 Monate
behandelt. Die Remissionsraten waren bei
Fludarabinphosphat 71,1%, CAP 58,2% und CHOP
71,5%, das mediane Überleben war mit 69,67 und
70 Monaten nicht unterschiedlich.
2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren
ausgeschieden. 40–60% einer applizierten i.v.Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden.
Über das Schicksal des verbleibenden Anteils ist
nichts bekannt. Studien zur Massenbilanz an
Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine
vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten
Substanzen mit dem Urin. 2F-Ara-Hypoxanthin, ein
Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen
Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.
Pharmakokinetik
Pharmakokinetik in besonderen klinischen
Situationen
Nach Verabreichung von 2F-Ara-AMP verläuft die
Pharmakokinetik des Metaboliten 2F-Ara- A
dosislinear.
Niereninsuffizienz
Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2FAra-A im Plasma korreliert mit der KreatininClearance. Bei Patienten mit eingeschränkter
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Nierenfunktion wurde eine erhöhte
Wirkstoffexposition mit 2F-Ara-A (AUC) und eine
verminderte Clearance für 2F-Ara-A nachgewiesen.
Daher ist eine Dosisreduktion angezeigt (siehe
«Dosierung/Anwendung»).
Leberinsuffizienz
Es sind keine pharmakokinetischen Studien bei
Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.
Geriatrie
Pharmakokinetische Studien bei älteren Patienten
liegen nicht vor.
Pädiatrie
Pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen
Patienten liegen nicht vor.
erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikronukleustest
in vivo, dagegen verliefen die
Genmutationsuntersuchungen und die
Dominanzletaluntersuchungen bei männlichen
Mäusen negativ. Die mutagenen Eigenschaften
wurden also in somatischen Zellen gezeigt, wurden
aber in Keimzellen nicht gefunden.
Die Vermutung, dass die Substanz
tumorinduzierende Eigenschaften hat, basiert auf
der bekannten Aktivität von Fludarabinphosphat auf
die DNA und den Ergebnissen der
Mutagenitätsuntersuchungen. Spezielle
tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden
nicht durchgeführt, da die bestehenden
Verdachtsmomente hinsichtlich des durch
Fludarabinphosphat erhöhten Risikos für die
sekundäre Entstehung von Tumoren nur mit Hilfe
epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.
Lokale Verträglichkeit
Präklinische Daten
Embryotoxitzität
Aus den Ergebnissen der intravenösen
Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen
lässt sich ein embryoletales und teratogenes
Potential von Fludarabinphosphat ableiten, das sich
in Skelettmissbildungen, fetalem Gewichtsverlust
und Postimplantationsverlust äussert. Angesichts
des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den
teratogenen Dosierungen im Tierexperiment und
der therapeutischen Dosis sowie in Analogie zu
anderen Substanzen der Gruppe der
Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit
dem Differenzierungsprozess vermutet wird, ist
davon auszugehen, dass die therapeutische
Anwendung von Fludarabin Labatec mit einem
bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim
Menschen behaftet ist (vgl.
«Schwangerschaft/Stillzeit»).
Präklinische Daten bei Ratten weisen darauf hin,
dass Fludarabinphosphat und/oder die Metaboliten
nach intravenöser Gabe vom Blut der Mutter in die
Milch übertreten. In einer peri-/postnatalen
Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten wurde
Fludarabinphosphat in der
späten Tragzeit und während der Stillzeit intravenös
in Dosen zu 1, 10 und 40 mg/kg/Tag verabreicht.
Der Wurf der Hochdosisgruppe zeigte eine
reduzierte Zunahme des Körpergewichts und eine
verminderte Lebensfähigkeit sowie eine verzögerte
Knochenreifung
am Tag 4 nach der Geburt. Es sollte jedoch
berücksichtigt werden, dass die
Verabreichungsperiode auch die späte pränatale
Entwicklungsphase umfasste (siehe Rubrik
«Schwangerschaft/Stillzeit»).
Gemäss den tierexperimentellen Ergebnissen aus
Versuchen mit intravenöser Verabreichung von
Fludarabinphosphat sind keine bedeutsamen
lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu
erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach
paravenöser,
intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung
einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml
Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen
Reizerscheinungen beobachtet.
Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im
Verdauungstrakt nach intravenöser oder
intragastrischer Gabe im Tierexperiment spricht für
die Annahme, dass die durch Fludarabinphosphat
induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Fludarabin Labatec darf nur mit den unter
«Hinweise für die Handhabung» aufgeführten
Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der
Packung mit «EXP» bezeichneten Datum
verwendet werden.
Genotoxizitäts-Potential, Tumorigenität
Die rekonstituierte Lösung (siehe unten, «Hinweise
für die Handhabung») enthält kein
Konservierungsmittel. Sie bleibt 8 Stunden bei
Raumtemperatur (15–25 °C) und 7 Tage im
Kühlschrank (2–8 °C, vor Licht geschützt)
physikalisch und chemisch stabil.
Die rekonstituierte Lösung sollte aus
mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung
verwendet werden.
Fludarabinphosphat induzierte
Chromosomenaberrationen in einem
zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNASchäden im Schwesterchromatidaustauschtest und
Die mit 0,9%iger Kochsalzlösung
verdünnte Lösung für die Bolusinjektion
resp. für die Infusion (siehe unten,
«Hinweise für die Handhabung») ist 8
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Std. bei Raumtemperatur (15–25 °C)
und 24 Std. im Kühlschrank (2–8 °C, vor
Licht geschützt) physikalisch und
chemisch stabil. Aus mikrobiologischer
Sicht sollten die verdünnten Lösungen
sofort nach Zubereitung verwendet
werden. Falls dies nicht möglich ist,
liegen Aufbrauchsfristen und
Lagerbedingungen in der Verantwortung
des Anwenders und sollten
normalerweise nicht länger als 24 Std.
bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die
Verdünnung/ Rekonstitution unter
kontrollierten validierten aseptischen
Bedingungen erfolgte.
Zulassungsnummer
60124 (Swissmedic).
Packungen
Fludarabin Labatec Lyophilisat 50 mg:
Durchstechflaschen 1,5 [A].
Zulassungsinhaberin
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Stand der Information
Besondere Lagerungshinweise
Januar 2010.
Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank
aufbewahren und nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Lösung und Verabreichung
Das Lyophilisat wird mit 2 ml Wasser für
Injektionszwecke rekonstituiert. Es sollte sich
innerhalb von höchstens 15 Sekunden vollständig
auflösen. Das so erhaltene Konzentrat enthält 25
mg/ml Fludarabinphosphat.
Die Verabreichung von Fludarabin Labatec erfolgt
als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse
Infusion über 30 Minuten.
Für die Bolusinjektion wird die erforderliche Menge
des Konzentrates mit 10 ml 0,9%iger
Kochsalzlösung verdünnt.
Für die Infusion wird die erforderliche Menge des
Konzentrates mit 100 oder 125 ml 0,9%iger
Kochsalzlösung verdünnt.
Fludarabin Labatec soll ausschliesslich intravenös
verabreicht werden. Bislang wurden nach
paravenöser Gabe keine schwerwiegenden lokalen
Nebenwirkungen gemeldet. Dennoch ist die
versehentliche paravenöse Gabe von Fludarabin
Labatec strikt zu vermeiden.
Hinweis betreffend Zytostatika
Bei der Handhabung von Fludarabin Labatec, der
Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind
die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.
Labatec Pharma SA
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