Therapie von Patienten über 65 Jahren mit fortgeschrittener

CLL5-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
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Therapie von Patienten über 65 Jahren mit fortgeschrittener
chronischer lymphatischer Leukämie mit Fludarabin versus
Chlorambucil
- CLL5-Protokoll der Deutschen CLL-Studien-Gruppe Studiendesign und Studienziele
Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie, in der zwei
Therapiemodalitäten bei Patienten > 65 Jahren mit fortgeschrittener chronischer
lymphatischer Leukämie (CLL) hinsichtlich Überlebensdauer, Remissionsqualität,
Lebensqualität und Infektionsrate verglichen werden. Randomisiert werden:
1. eine Fludarabin-Monotherapie i.v. (F) vs.
2. eine intermittierende Chlorambucil-Monotherapie p.o. (CLB)
Einschlußkriterien
· Patienten mit gesicherter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL;
CD5/CD19-positiv) im Stadium Binet C oder Binet B mit Therapiebedürftigkeit, definiert als:
· B-Symptomatik und/oder
· rasch progredienter Krankheitsverlauf (2-fache Größenzunahme der
Lymphome, Verdopplung der Lymphozytenzahlen, schmerzhafte
Splenomegalie, Hypersplenismus, nicht durch Autoimmunphänomene
bedingte Abnahme des Hb-Wertes bzw. der Thrombozyten auf 50%,
jeweils innerhalb von 3 Monaten) und/oder
· Gefahr der Organkomplikationen durch große Lymphome (z.B.
Gefäßkompression)
· Keine Vortherapie
· Alter > 65 Jahre; < 80 Jahre
· Lebenserwartung > 6 Monate
· Allgemeinzustand nach ECOG Kriterien 0-3
· keine Einschränkung wesentlicher Organfunktionen
· schriftliches Einverständnis des Patienten zur Studienteilnahme
· Durchführung einer Kontrazeption (männliche Patienten) für die Dauer der
Therapie
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Ausschlußkriterien
· Patienten mit einer Vortherapie der CLL
· Alter < 65 Jahre oder > 80 Jahre
· Allgemeinzustand nach ECOG-Kriterien > 3
· manifeste Immun-Hämolyse, die durch Steroide allein behandelbar ist
· manifeste Immun-Thrombozytopenie, die durch Steroide allein behandelbar ist
· Richter-Syndrom
· folgende Begleiterkrankungen:
· manifeste Herzinsuffizienz
· Kardiomyopathie mit Auswurffraktion (”fraction shortening", FS < 37%)
· Herzinfarkt innerhalb der vorausgegangenen sechs Monate
· chronische Lungenerkrankung mit schwerer Hypoxämie
· schwerer, nicht einstellbarer Diabetes mellitus (HbA1c > 8,5%)
· schwerer, nicht einstellbarer arterieller Hypertonus
· nicht kontrollierte Infektion
· Einschränkung der Leberfunktion mit Bilirubin > 2,0 mg/dl und/oder
Transaminasen über dem 3-fachen der Normalwerte
· Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
· klinisch manifeste zerebrale Dysfunktion
· Schwangerschaft und Stillzeit
· HIV-Infektion
· Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Studie
Zentrale Diagnostik
Bitte beachten Sie, daß einige diagnostische Maßnahmen zentral durchgeführt
werden:
s. hierzu Punkte 1-3 auf S. 5-6 (die Bestimmung der LVZ ist nicht erforderlich).
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Behandlungsplan und Studienmedikation
Nach Meldung eines Patienten an die Studienzentrale erfolgt die Randomisation in
einen der beiden Therapiearme:
1. Fludarabin-Monotherapie (F):
Fludarabin:
25 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 5;
Wiederholung: am Tag 28
Therapiedauer: max. 6 Zyklen
2. Chlorambucil- Monotherapie (CLB):
Chlorambucil: 0,4 mg/kg Idealkörpergewicht/Tag p.o. Tag 1; Steigerung um
0,1 mg/kg/Tag Idealkörpergewicht im Folgezyklus bis
Wirkungseintritt oder Toxizität erreicht (max. Dosierung:
0,8 mg/kg/Tag).
Wiederholung : am Tag 15
Therapiedauer: bis zum max. Ansprechen, max. 12 Monate, bei CR/PR mind. 6
Monate, bei Nichtansprechen / Progression trotz ausreichender
CLB-Dosierung max. 3 Monate.
Dosismodifikation
· Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70
ml/min) sowie
· beim Auftreten von schweren hämatologischen Nebenwirkungen sind die
Dosierungen von Fludarabin und Chlorambucil zu reduzieren (s. hierzu
Protokoll!).
Therapieabbruch
· bei Nicht-Ansprechen oder Progreß der Erkrankung nach 3 Zyklen (F) bzw. 3
Monaten (CLB)
· bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTC-Grad 4), v.a. bei lebensbedrohlichen Komplikationen.
Evaluation
Hauptendpunkte:
Gesamtüberleben, Remissionsraten, Remissionsdauer, Qualität der Remission
Nebenendpunkte:
Nebenwirkungen, Lebensqualität, Zahl der lebensbedrohlichen Infektionen