Therapie von Patienten bis 65 Jahren mit fortgeschrittener
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10 CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe Therapie von Patienten bis 65 Jahren mit fortgeschrittener chronischer lymphatischer Leukämie mit Fludarabin versus Fludarabin/Cyclophosphamid - CLL4-Protokoll der Deutschen CLL-Studien-Gruppe Studiendesign und Studienziele Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie, in der zwei Therapiemodalitäten bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) hinsichtlich Überlebensdauer, progressionsfreiem Überleben, Remissionsrate, Lebensqualität und Infektionsrate verglichen werden. Randomisiert werden: 1. eine Fludarabin-Monotherapie (F) vs. 2. eine Kombinationstherapie aus Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) Einschlußkriterien • Patienten mit gesicherter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL; CD5/CD19-positiv) im Stadium Binet C oder Binet B mit Therapiebedürftigkeit, definiert als: • B-Symptomatik und/oder • rasch progredienter Krankheitsverlauf (2-fache Größenzunahme der Lymphome, Verdopplung der Lymphozytenzahlen, schmerzhafte Splenomegalie, Hypersplenismus, nicht durch Autoimmunphänomene bedingte Abnahme des Hb-Wertes bzw. der Thrombozyten auf 50%, jeweils innerhalb von 3 Monaten) und / oder • Gefahr der Organkomplikationen durch große Lymphome (z.B. Gefäßkompression) • Keine Vortherapie • Alter > 18 Jahre oder < 65 Jahre • Lebenserwartung > 6 Monate • Allgemeinzustand nach ECOG Kriterien 0-3 • keine Einschränkung wesentlicher Organfunktionen • schriftliches Einverständnis des Patienten zur Studienteilnahme CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe • Durchführung einer Kontrazeption (weibliche und männliche Patienten) für die Dauer der Therapie 11 12 CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe Ausschlußkriterien • Patienten mit einer Vortherapie der CLL • Alter < 18 Jahre oder > 65 Jahre • Allgemeinzustand nach ECOG-Kriterien > 3 • manifeste Immun-Hämolyse, die durch Steroide allein behandelbar ist • manifeste Immun-Thrombozytopenie, die durch Steroide allein behandelbar ist • Richter-Syndrom • folgende Begleiterkrankungen: • manifeste Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie mit Auswurffraktion (”fraction shortening", FS < 37%), Herzinfarkt innerhalb der vorausgegangenen 6 Monate • chronische Lungenerkrankung mit schwerer Hypoxämie • schwerer, nicht einstellbarer Diabetes mellitus (HbA1c > 8,5%) • schwerer, nicht einstellbarer arterieller Hypertonus • nicht kontrollierte Infektion ( inkl. HIV-Infektion) • klinisch manifeste zerebrale Dysfunktion • Einschränkung der Leberfunktion mit Bilirubin > 2,0 mg/dl und/oder Transaminasen über dem 3-fachen der Normalwerte • Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min • Schwangerschaft und Stillzeit • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie Zentrale Diagnostik Bitte beachten Sie, daß einige diagnostische Maßnahmen zentral durchgeführt werden: s. hierzu Punkte 1-3 auf S. 5-6 ( die Bestimmung der LVZ ist nicht erforderlich). CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe 13 Behandlungsplan und Studienmedikation Nach Meldung eines Patienten an die Studienzentrale erfolgt die Randomisation in einen der beiden Therapiearme: 1. Fludarabin-Monotherapie (F): 25 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 5; Wiederholung: am Tag 28 Therapiedauer: max. 6 Zyklen 2. Fludarabin-Cyclophosphamid-Kombinationstherapie (FC): Fludarabin: 30 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 3; Cyclophosphamid: 250 mg/m²/Tag; 15-30 min. Infusion, jeweils von Tag 1 - 3; Beginn mit der Fludarabin-Infusion. Wiederholung: am Tag 28 Therapiedauer: max. 6 Zyklen Dosismodifikation • Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min sowie • bei Auftreten von schweren hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sind die Dosierungen beider Zytostatika zu reduzieren (s. hierzu Protokoll). Therapieabbruch • bei Nicht-Ansprechen oder Progreß der Erkrankung nach 3 Zyklen • bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTC-Grad 4), inbesondere bei lebensbedrohlichen Komplikationen. Evaluation 1. Hauptendpunkte: Remissionsrate, Remissionsdauer, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben 2. Nebenendpunkte: Nebenwirkungen, Rate der lebensbedrohlichen Infektionen und Lebensqualität 14 CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe Studienablauf CLL4 (Primärtherapie der fortgeschrittenen CLL bei Patienten < 65 Jahren) • Einschlußkriterien erfüllt zentrale • Molekulare Zytogenetik • Ausschlußkriterien nicht (20-40 ml Heparinblut (1:10) > Heidelberg) erfüllt Diagnostik • Lymphknotenhistologie (LK in 10% Formalin > Referenzpathologie) • S-TK-/ß2-Mikroglobulin-Bestimmung (5 ml Serum > München) Randomisation Fludarabin / Cyclophosphamid (FC) Fludarabin (F) Fludarabin: 25 mg/m²/d, d1-5 Wiederholung: Therapiedauer: am Tag 28 max. 6 Zyklen Fludarabin*: Cyclophosphamid: Wiederholung: Therapiedauer: 30 mg/m²/d, d1-3 250 mg/m²/d, d1-3 am Tag 28 max. 6 Zyklen * Fludarabin ist vor Cyclophosphamid zu verabreichen Zyklus 1-3 Restaging CR Zyklus 1-3 PD + NC PD + NC PR Restaging CR PR Zyklus 4-6 Zyklus 4-6 Therapieende Therapieende Restaging Verlaufsbeobachtung alle 3 Monate Restaging CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe 15
