Therapie von Patienten bis 65 Jahren mit fortgeschrittener

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CLL4-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
Therapie von Patienten bis 65 Jahren mit fortgeschrittener
chronischer lymphatischer Leukämie mit Fludarabin versus
Fludarabin/Cyclophosphamid
- CLL4-Protokoll der Deutschen CLL-Studien-Gruppe Studiendesign und Studienziele
Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie, in der zwei
Therapiemodalitäten bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer lymphatischer
Leukämie (CLL) hinsichtlich Überlebensdauer, progressionsfreiem Überleben,
Remissionsrate, Lebensqualität und Infektionsrate verglichen werden. Randomisiert
werden:
1. eine Fludarabin-Monotherapie (F) vs.
2. eine Kombinationstherapie aus Fludarabin und Cyclophosphamid (FC)
Einschlußkriterien
• Patienten mit gesicherter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL;
CD5/CD19-positiv) im Stadium Binet C oder Binet B mit Therapiebedürftigkeit,
definiert als:
• B-Symptomatik und/oder
• rasch progredienter Krankheitsverlauf (2-fache Größenzunahme der
Lymphome, Verdopplung der Lymphozytenzahlen, schmerzhafte
Splenomegalie, Hypersplenismus, nicht durch Autoimmunphänomene
bedingte Abnahme des Hb-Wertes bzw. der Thrombozyten auf 50%, jeweils
innerhalb von 3 Monaten) und / oder
• Gefahr der Organkomplikationen durch große Lymphome (z.B.
Gefäßkompression)
• Keine Vortherapie
• Alter > 18 Jahre oder < 65 Jahre
• Lebenserwartung > 6 Monate
• Allgemeinzustand nach ECOG Kriterien 0-3
• keine Einschränkung wesentlicher Organfunktionen
• schriftliches Einverständnis des Patienten zur Studienteilnahme
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• Durchführung einer Kontrazeption (weibliche und männliche Patienten) für die
Dauer der Therapie
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Ausschlußkriterien
• Patienten mit einer Vortherapie der CLL
• Alter < 18 Jahre oder > 65 Jahre
• Allgemeinzustand nach ECOG-Kriterien > 3
• manifeste Immun-Hämolyse, die durch Steroide allein behandelbar ist
• manifeste Immun-Thrombozytopenie, die durch Steroide allein behandelbar ist
• Richter-Syndrom
• folgende Begleiterkrankungen:
• manifeste Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie mit Auswurffraktion (”fraction
shortening", FS < 37%), Herzinfarkt innerhalb der vorausgegangenen 6 Monate
• chronische Lungenerkrankung mit schwerer Hypoxämie
• schwerer, nicht einstellbarer Diabetes mellitus (HbA1c > 8,5%)
• schwerer, nicht einstellbarer arterieller Hypertonus
• nicht kontrollierte Infektion ( inkl. HIV-Infektion)
• klinisch manifeste zerebrale Dysfunktion
• Einschränkung der Leberfunktion mit Bilirubin > 2,0 mg/dl und/oder Transaminasen
über dem 3-fachen der Normalwerte
• Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie
Zentrale Diagnostik
Bitte beachten Sie, daß einige diagnostische Maßnahmen zentral durchgeführt
werden:
s. hierzu Punkte 1-3 auf S. 5-6 ( die Bestimmung der LVZ ist nicht erforderlich).
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Behandlungsplan und Studienmedikation
Nach Meldung eines Patienten an die Studienzentrale erfolgt die Randomisation in
einen der beiden Therapiearme:
1. Fludarabin-Monotherapie (F):
25 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 5;
Wiederholung:
am Tag 28
Therapiedauer:
max. 6 Zyklen
2. Fludarabin-Cyclophosphamid-Kombinationstherapie (FC):
Fludarabin:
30 mg/m²/Tag, 15-30 min. Infusion; jeweils von Tag 1 - 3;
Cyclophosphamid: 250 mg/m²/Tag; 15-30 min. Infusion, jeweils von Tag 1 - 3;
Beginn mit der Fludarabin-Infusion.
Wiederholung:
am Tag 28
Therapiedauer:
max. 6 Zyklen
Dosismodifikation
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min
sowie
• bei Auftreten von schweren hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen
Nebenwirkungen sind die Dosierungen beider Zytostatika zu reduzieren (s. hierzu
Protokoll).
Therapieabbruch
• bei Nicht-Ansprechen oder Progreß der Erkrankung nach 3 Zyklen
• bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTC-Grad 4), inbesondere bei
lebensbedrohlichen Komplikationen.
Evaluation
1. Hauptendpunkte: Remissionsrate, Remissionsdauer, progressionsfreies
Überleben, Gesamtüberleben
2. Nebenendpunkte: Nebenwirkungen, Rate der lebensbedrohlichen Infektionen und
Lebensqualität
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Studienablauf CLL4
(Primärtherapie der fortgeschrittenen CLL bei Patienten < 65 Jahren)
• Einschlußkriterien erfüllt zentrale
• Molekulare Zytogenetik
• Ausschlußkriterien nicht
(20-40 ml Heparinblut (1:10) > Heidelberg)
erfüllt
Diagnostik • Lymphknotenhistologie
(LK in 10% Formalin > Referenzpathologie)
• S-TK-/ß2-Mikroglobulin-Bestimmung
(5 ml Serum > München)
Randomisation
Fludarabin / Cyclophosphamid (FC)
Fludarabin (F)
Fludarabin:
25 mg/m²/d, d1-5
Wiederholung:
Therapiedauer:
am Tag 28
max. 6 Zyklen
Fludarabin*:
Cyclophosphamid:
Wiederholung:
Therapiedauer:
30 mg/m²/d, d1-3
250 mg/m²/d, d1-3
am Tag 28
max. 6 Zyklen
* Fludarabin ist vor Cyclophosphamid zu verabreichen
Zyklus 1-3
Restaging
CR
Zyklus 1-3
PD + NC
PD + NC
PR
Restaging
CR
PR
Zyklus 4-6
Zyklus 4-6
Therapieende
Therapieende
Restaging
Verlaufsbeobachtung
alle 3 Monate
Restaging
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