Synopse - DCLLSG

CLL1-Protokoll der deutschen CLL-Studiengruppe
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Prognosefaktoren und risikoadaptierte Therapie der
chronischen lymphatischen Leukämie im Binet-Stadium A
- CLL1-Protokoll der Deutschen CLL-Studien-Gruppe Studiendesign und Studienziele
Es handelt sich um eine multizentrische, Risiko-stratifizierte Studie zur
1. Bestimmung der Wirksamkeit einer frühzeitigen, risikoadaptierten Therapie mit
Fludarabin bei CLL-Patienten im Stadium Binet A mit hohem
Progressionsrisiko
2. Untersuchung der Wertigkeit verschiedener Prognoseparameter im Stadium
Binet A
Einschlusskriterien
· Patienten mit B-CLL im Binet Stadium A ohne Vortherapie
· Erstdiagnose innerhalb von drei Jahren vor Studieneinschluss
· Alter ³ 18 Jahre; £ 75 Jahre
· Allgemeinzustand nach ECOG Kriterien 0-2
· Keine Einschränkungen wesentlicher Organfunktionen
· Schriftliches Einverständnis
· Vorliegen der Parameter für die Risikostratifikation
· Durchführung einer Kontrazeption (im Therapiearm)
Ausschlusskriterien
· Alter < 18 Jahre; >75 Jahre
· Allgemeinzustand nach ECOG Kriterien ³ 3
· Begleiterkrankungen: manifeste Herzinsuffizienz; Kardiomyopathie; Herzinfarkt
innerhalb der vorausgegangenen 6 Monate; chronische Lungenerkrankung mit
Hypoxämie; schwerer, nicht einstellbarer Diabetes mellitus; schwere, nicht
einstellbare Hypertonie; nicht kontrollierte Infektion; Einschränkung der
Leberfunktion mit Bilirubin > 2,0 mg/dl und/oder Transaminasen über dem 3fachen der Normalwerte; Einschränkung der Nierenfunktion mit Kreatinin > 3,0
mg/dl; klinisch manifeste zerebrale Dysfunktion; schwere psychiatrische oder
neurologische Erkrankungen, die eine Kooperation nicht erwarten lassen
· Manifeste Immun-Hämolyse und / oder manifeste Immun-Thrombozytopenie
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· Positiver Coombs-Test
· Gleichzeitiges Vorliegen einer anderen Neoplasie sowie vorherige
Durchführung von Strahlen- oder Chemotherapie bei früheren neoplastischen
Erkrankungen
· HIV-Infektion
· Schwangerschaft und Stillzeit
· Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung vor und während der Studie
Risikostratifikation
Die Patienten werden auf der Basis des Knochenmarkinfiltrationsmusters, der
Lymphozytenverdopplungszeit (LVZ), der Serum-Thymidinkinase und des Serumb2-Mikroglobulins in eine Gruppe mit hohem und eine Gruppe mit niedrigem
Progressionsrisiko eingeteilt.
Als hohes Progressionsrisiko gelten:
· ein nicht-noduläres Knochenmark-Infiltrationsmuster oder
· eine LVZ < 12 Monaten
sowie zusätzlich
· S-Thymidinkinase > 7 U/l
oder
· S-b2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l.
Zentrale Diagnostik
Bitte beachten Sie, dass folgende diagnostische Maßnahmen zentral
durchgeführt werden:
1.
Molekulare Zytogenetik:
Zur Untersuchung chromosomaler Aberrationen und zum Aufbau einer
zentralen Tumorbank werden 20 - 40 ml Heparinblut (Verdünnung 1:10)
versandt an:
PD Dr. H. Döhner; Heidelberg (Adresse s. S. 2)
Versand: Mo-Mi: per Eilpost; Do-Fr: per Express-Dienst (z.B. TNT)
2.
Lymphknotenhistologie
Zur Unterscheidung der beiden Subtypen der B-CLL nach der REALKlassifikation (B-CLL vs. B-CLL mit plasmazellulärer Differenzierung)
werden exzidierte Lymphknoten in 10%iger Formalinlösung fixiert und an
einen der Referenz-Pathologen gesandt (s. Seite 2).
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3. Serum-Thymidinkinase und Serum-ß2-Mikroglobulin
Zur Bestimmung der Serum-Thymidinkinase und des Serum-ß2-Mikroglobulins
werden 5 ml Serum an die zentrale Serum-Bank München (Adresse s. S. 2)
gesandt.
4. Bestimmung der LVZ
Die Berechnung der LVZ erfolgt in der Studienzentrale, auf der Basis von 4
Lymphozytenwerten, die im Abstand von jeweils mind. 4 Wochen bestimmt
werden. Der Bestimmungszeitraum beginnt max. 6 Monate vor Einschluss in
die Studie (s. Risikostratifikationsbogen).
Die Studienzentrale veranlasst die Risikostratifikation und die Randomisation:
· Patienten mit hohem Progressionsrisiko werden randomisiert für eine
Fludarabintherapie versus Beobachtung.
· Patienten mit niedrigem Progressionsrisiko werden beobachtet.
Behandlungsplan und Studienmedikation
Fludarabin-Arm:
Fludarabin:
25 mg/m2/Tag, jeweils Tag 1 bis 5
Wiederholung:
an Tag 28
Therapiedauer:
mind. 4, max. 6 Zyklen.
Die Zahl der verabreichten Zyklen folgt den nachstehenden Richtlinien:
Stabile komplette Remission (CR) nach 2 Zyklen:
è Verabreichung von 2 weiteren (insgesamt 4) Zyklen Fludarabin.
CR erst nach 4 Zyklen:
è Verabreichung von 2 weiteren (insgesamt 6) Zyklen Fludarabin.
Partielle Remission (PR) nach 4 Zyklen:
è Verabreichung von 2 weiteren (insgesamt 6) Zyklen Fludarabin.
Progress nach 2 oder mehr Zyklen:
è Stop der Therapie.
Keine Änderung (no change) nach 2 Zyklen:
è noch zwei weitere Zyklen Fludarabin.
Keine Änderung (no change) nach 4 Zyklen:
è Stop der Therapie.
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Evaluation
· Klinisches Ansprechen auf die Fludarabintherapie
· Einfluß
der
Fludarabintherapie
auf
progressionsfreies
Überleben,
Gesamtüberleben und Lebensqualität
· Auftreten und Schwere therapiebedingter Nebenwirkungen und infektiöser
Komplikationen
· Bewertung der Progressionsparameter für das progressionsfreie Überleben und
das Gesamtüberleben
Legende Untersuchungszeitplan
T
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
Therapieabschluss 2 Monate nach Ende der Fludarabin-Therapie
unter Therapie wöchentlich
nur notwendig, wenn zuvor pathologisch
Obligat nur bei kompletter Remission (CR). Möglichst mit
Immunphänotypisierung zur Beurteilung der Remissionsqualität. Ansonsten
fakultativ
nur notwendig, wenn zwischen Einschluß in die Studie und dem Beginn der
Therapie mit Fludarabin mehr als 3 Monate liegen.
bei CR, PD oder falls zuvor pathologisch
CT Thorax initial und im Verlauf fakultativ durchzuführen, wenn durch die
sonstige Diagnostik keine eindeutige Klärung eines Lymphombefalls im
Thorax und Abdomen möglich ist
Einsendung von 5 ml Serum an die Studienzentrale (zum Versand siehe
Prüfartztordner). Ergebnisse werden mitgeteilt.
Zur Bestimmung 20-40 ml Heparinblut nach Heidelberg (PD Dr. Döhner)
senden (zum Versand siehe Prüfordner)
Die Berechnung der LVZ erfolgt in der Studienzentrale, auf der Basis von 4
Lymphozytenwerten, die im Abstand von jeweils mind. 4 Wochen bestimmt
wurden. Der Bestimmungszeitraum beginnt maximal 6 Monate vor Einschluss
in die Studie. Ergebnis wird mitgeteilt.