Prof. Dr. med. Thomas Unger Duale RAS-Blockade - just

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Prof. Dr. med. Thomas Unger
Institut für Pharmakologie, Berlin, Deutschland
Duale RAS-Blockade könnte besseren kardiovaskulären Schutz bieten
Keywords: ONTARGET Studienprogramm, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, RAS-Blockade, FI, Telmisartan
Take Home Messages
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker greifen an unterschiedlichen Punkten innerhalb des
Renin-Angiotensin-Systems an.
Die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems durch den kombinierten Einsatz eines ACE-Hemmers und eines
Angiotensin-II-Rezeptorblockers könnte damit einen besseren kardiovaskulären Schutz bieten.
Im ONTARGET-Studienprogramm wird über den Zeitraum von 5,5 Jahren bei über 31'000 Patienten u.a. mit dem
kombinierten Einsatz von Telmisartan plus Ramipril die Wirkung der dualen RAS-Blockade auf Endpunkte wie Mortalität,
Myokardinfarkt, Schlaganfall und Hospitalisierung infolge Herzinssuffizienz untersucht.
Im ONTARGET-Studienprogramm wird aktuell der Langzeiteffekt eines kombinierten Einsatzes des
Angiotensin-II-Rezeptorblockers Telmisartan zusammen mit dem ACE-Hemmer Ramipril auf verschiedene kardiovaskuläre
Endpunkte untersucht. Weshalb gerade dieser Ansatz Sinn macht, erklärt Prof. Dr. Thomas Unger, Direktor des Center for
Cardiovascular Research (CCR) / Institut für Pharmakologie, Berlin, im nachfolgenden Interview.*
Herr Prof. Unger, Angiotensin II nimmt im Renin-Angiotensin-System eine zentrale Position
ein. Welche physiologischen Effekte hat diese Substanz?
Angiotensin II übt, je nachdem, ob es mit dem AT1- oder AT2-Rezeptor interagiert, unterschiedliche Wirkungen aus. Über den
AT1-Rezeptor bewirkt es Prozesse wie Vasokonstriktion, Natrium- und Wasserretention, Sympa-thikusaktivierung und auch
Entzündung. Am AT2-Rezeptor löst Angiotensin II geweberegenerierende und antient
Therapeutisch kann die Produktion von Angiotensin II durch ACE-Hemmer angegangen
werden. An welchen Punkten innerhalb des Renin-Angiotensin-Systems greifen diese
beiden Substanzen an?
Während ACE-Hemmer die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II blockieren, hemmen die Angiotensin-II-Rezeptorblocker die ARBs - die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor. Dadurch beeinflussen ARBs wie zum Beispiel Telmisartan die
Wirkung von Angiotensin II am AT1-Rezeptor, wobei die als positiv zu beurteilenden antiproliferativen und entzündungshemmenden
Effekte über den AT2-Rezeptor nicht tangiert werden.
Welche weiteren positiven Effekte können ARBs aufweisen?
Abb.: Die Blockade der Angiotensin-II-Wirkung auf der Ebene des Rezeptors durch ein ARB kann eine wirksamere
Behandlungsstrategie darstellen.
Wir konnten zeigen (1), dass Telmisartan als ARB neben einer starken über 24h anhaltenden Blutdrucksenkung auch
PPARγ-modulierende Eigenschaften aufweist. Die beobachteten metabolischen Auswirkungen der verschiedenen AT1 Blocker
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könnten/dürften sich in der Therapieauswahl des optimalen Managements von Diabetikern mit metabolischem Syndrom widerspiegeln.
Ausserdem ist bekannt, dass es bei einer Langzeitbehandlung mit ACE-Hemmern zu einem als «Angiotensin-Escape» bezeichnetem
Phänomen kommen kann. Dabei wird über einen alternativen Weg Angiotensin II produziert, so dass der Effekt des ACE-Hemmers
abgeschwächt wird. Das könnte bedeuten, dass die Blockade der Angiotensin-II-Wirkung auf der Ebene des Rezeptors durch einen
ARB eine wirksamere Behandlungsstrategie darstellt (Abb.).
In der ONTARGET Studie wird u.a. mit Telmisartan plus Ramipril ein ARB und ein
ACE-Hemmer kombiniert eingesetzt. Weshalb macht das Sinn?
Die verschiedenen Wirkmechanismen der beiden Substanzklassen haben zur Hypothese geführt, dass eine duale Blockade des
Renin-Angiotensin-Systems durch ihren kombinierten Einsatz eine bessere kardioprotektive Wirkung bieten könnte. Denn durch die
Kombination wird nicht nur eine reduzierte Angiotensin-II-Produktion erreicht, sondern gleichzeitig auch eine selektive Blockade des
AT1-Rezeptors. Deshalb wird im ONTARGET Studienprogramm bei über 31'000 Patienten der Effekt der Kombination (Telmisartan +
Ramipril), gegenüber den beiden Einzelsubstanzen, auf Endpunkte wie kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder
Hospitalisierung infolge Herzinssuffizienz untersucht.
Weshalb wurden gerade Telmisartan und Ramipril dafür ausgewählt?
Telmisartan wurde ausgewählt, weil es der ARB mit dem grössten Verteilungsvolumen und der nachgewiesen längsten Halbwertszeit
ist und darum eine optimale 24h Wirkung hat.(2) Schon vor Jahren ist man zum Schluss gekommen, dass sich die positiven
Eigenschaften von Telmisartan nur in einer gross angelegten Outcome-Studie nachweisen lassen können. Ein Ansatz wie er in der
HOPE Studie für Ramipril untersucht wurde, schien vielversprechend. Und da Ramipril bereits in HOPE erfolgreich eingesetzt worden
war, fiel die Wahl wieder auf diese Substanz.
Inwiefern spielten bei der Auswahl die besonderen Eigenschaften von Telmisartan eine
Rolle?
Die spielten sicher eine Rolle. Telmisartan wirkt langanhaltend und weist wie oben erwähnt weitere Nutzen auf. Telmisartan ist generell
ein sehr guter, stark wirksamer Angiotensin-II-Rezeptorblocker mit Zusatznutzen, der sich damit als Vergleichssubstanz anbietet.
Welche Resultate erwarten Sie persönlich von ONTARGET?
Ich denke, dass Telmisartan allein und in Kombination mit Ramipril den Blutdruck stärker senkt als Ramipril allein. Was die Studie sonst
noch an Resultaten liefern wird, da heisst es abwarten und sich überraschen lassen. Die Resultate werden im März 2008 am
ACC-Jahreskongress vorgestellt.
Redaktion: just-medical!
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Referenz
1) Steckelings UM, Kaschina E, Unger T: The AT2 receptor - a matter of love and hate. Peptides. 2005 Aug; 26(8):1401-9.
2) Costa: Telmisartan - Standing out in a crowded contest. High Blood Press Cardiovasc Prev 2006:13(3); 85-94.
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