Diagnose, Differenzialdiagnose und Therapie der Sarkoidose

MEDIZIN
Diagnose, Differenzialdiagnose
und Therapie der Sarkoidose
Antje Prasse
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die Sarkoidose ist eine granulomatöse
Entzündung unklarer Ursache. Die Prävalenz beträgt in
Deutschland etwa 46/100 000.
Methode: Diese Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed.
Ergebnisse: Von einer Sarkoidose wird dann ausgegangen,
wenn keine anderen Ursachen, wie Infektionen oder
Fremdkörper, die granulomatöse Entzündung erklären
können. Histologisch werden epitheloidzellhaltige, nichtverkäsende Granulome nachgewiesen. Neue diagnostische Techniken, wie Positronenemmissionstomographie
und Magnetresonanztomographie, bieten heute deutlich
verbesserte Möglichkeiten zur Erfassung des Organbefalls
und zur Einschätzung der Krankheitsaktivität. Das klinische Spektrum der Sarkoidose ist variabel und wird durch
das individuell verschiedene Organbefallsmuster bestimmt. Häufig besteht eine systemische Entzündungsreaktion mit subfebrilen bis febrilen Temperaturen, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Leistungsminderung und Müdigkeit. Die Spontanheilungsrate ist hoch. Der alleinige
Nachweis eines Organbefalls stellt noch keine Therapieindikation dar. Hingegen besteht bei symptomatischem
Herzbefall oder bei Beteiligung des Zentralnervensystems
eine eindeutige Therapieindikation. Für die Erstlinientherapie werden orale Kortikosteroide eingesetzt, die jedoch als
Dauertherapie nicht selten zu erheblichen Komorbiditäten
führen.
Schlussfolgerung: Die Versorgung von Patienten mit
Sarkoidose, besonders der komplizierten Formen, erfordert
eine enge Zusammenarbeit der Primärversorgung mit
einem interdisziplinären, spezialisierten Zentrum.
►Zitierweise
Prasse A: The diagnosis, differential diagnosis, and
treatment of sarcoidosis. Dtsch Arztebl Int 2016; 113:
565–74. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0565
Abteilung für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover;
Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM),
Hannover; Deutsches Zentrum für Lungenforschung, DZL BREATH, Hannover:
Prof. Dr. med. Prasse
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 33–34 | 22. August 2016
D
ie Sarkoidose ist eine häufige unter den seltenen
Erkrankungen und kommt weltweit vor (1). Die
Prävalenz der Sarkoidose liegt in Europa zwischen
1–64/100 000 (1). In Skandinavien tritt die Erkrankung
öfters auf als in Südeuropa. Zwei deutsche Studien berichten übereinstimmend von einer Prävalenz von etwa
46/100 000 (2, 3). Die Sarkoidose kann in jedem Lebensalter auftreten. Es gibt einen Manifestationsgipfel
im jungen Erwachsenenalter und einen zweiten, kleineren um das 60. Lebensjahr (4). Frauen erkranken statistisch häufiger als Männer (5). Vor allem im Frühjahr,
seltener auch im Herbst, kommt es zu einer Häufung an
Erstmanifestationen, insbesondere der akut auftretenden Form der Sarkoidose (4, e1).
3
Punkte
cme
Teilnahme nur im
Internet möglich:
aerzteblatt.de/cme
Methodik
Auf Basis wissenschaftlicher und klinischer Erfahrungen der Autorin wurde eine selektive Literaturrecherche ab 1960 in PubMed durchgeführt. Eingeschlossen
wurden Reviews, randomisierte kontrollierte Studien,
Registerstudien, fallkontrollierte Studien, Leitlinien
und Fallberichte.
Lernziele
Die Leser des Beitrags sollen nach Lektüre des Beitrags
wissen
● wie eine Sarkoidose richtig diagnostiziert wird
● wann man eine Organmanifestation der Sarkoidose behandelt
● welche Verlaufsparameter bei der Behandlung
von Sarkoidosepatienten eingesetzt werden können und
● wie ihre Wertigkeit im Therapie-Monitoring ist.
Definition und Differenzialdiagnose
Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Entzündung, die
nicht durch eine andere Ursache, wie beispielsweise eine Infektion oder Fremdkörper, verursacht wird und
stellt somit eine Ausschlussdiagnose dar (Grafik 1,
Epidemiologie
Die Prävalenz der Sarkoidose liegt in Europa
zwischen 1–64/100 000. Es gibt einen Manifestationsgipfel im jungen Erwachsenenalter.
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Algorithmus zur
Diagnosestellung
einer Sarkoidose,
modifiziert nach
Baughman et al. (26).
DD, Differenzialdiagnose
GRAFIK
suggestiver klinischer und
radiologischer Befund
Biopsie des betroffenen
Organs/Lunge
keine Granulome
nicht-verkäsende
riesenzellhaltige Granulomen
keine Sarkoidose
keine Sarkoidose
Ausschluss anderweitiger
Ursachen (Kasten 1)
Screening auf
Organbeteiligung
nur 1 Organ
betroffen
mögliche Sarkoidose
DD anderer Granulomatose
mehr als 1 Organ
betroffen
Sarkoidose
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Kasten 1) (6). Histologisch ist sie gekennzeichnet
durch epitheloidzellhaltige, nicht-verkäsende Granulomen, die durch den Pathologen zumeist gut von anderen systemischen granulomatösen Veränderungen abgegrenzt werden können (6, 7). Problematisch ist die
Abgrenzung gegenüber Mykobakteriosen, insbesondere den atypischen Mykobakteriosen, deren Granulome
häufig nicht zentral einschmelzen, und bestimmten, in
Deutschland jedoch seltenen Pilzerkrankungen, wie der
Kokzidiose und der Histoplasmose (7). Bei vorwiegendem Befall des lymphatischen Systems ist eine wichtige Differenzialdiagnose die Katzenkratzkrankheit sowie die Toxoplasmose. Die zumeist im Rahmen einer
Berufserkrankung auftretende chronische Berylliose
und granulomatöse Veränderungen bei Immundefekten
und Krebserkrankungen lassen sich über die Histologie
gar nicht abgrenzen (6). Auch die Differenzialdiagnose
gegenüber den sehr seltenen erblichen Erkrankungen,
wie dem Blau-Syndrom, ist histologisch nicht möglich
(e2). Medikamente können eine granulomatöse Entzündung analog zur Sarkoidose auslösen. Bei Gabe von rekombinantem Interferon (IFN)-α oder IFN-β kann eine
Sarkoidose entstehen (8). In Einzelfällen wurde zudem
berichtet, dass gegen Tumornekrosefaktor (TNF)-α gerichtete Antikörpertherapien eine granulomatöse Entzündung hervorrufen können (9). Dies ist insofern pa-
radox, da Infliximab erfolgreich zur Behandlung der
Sarkoidose eingesetzt wird und das Fehlen von TNF-α
eigentlich den Aufbau von Granulomstrukturen erheblich behindert.
Definition
Die Sarkoidose ist eine granulomatöse
Entzündung, die nicht durch eine andere Ursache,
wie beispielsweise eine Infektion oder Fremdkörper, verursacht wird und stellt somit eine
Ausschlussdiagnose dar.
Pathogenese
Die Ursache der Sarkoidose ist bisher ungeklärt.
Aufgrund der Heterogenität der Erkrankung geht
man davon aus, dass eine Vielzahl an verschiedenen Auslösern die Sarkoidose triggert.
Pathogenese
Die Ursache der Sarkoidose ist bisher ungeklärt (10).
Aufgrund der Heterogenität der Erkrankung geht man
davon aus, dass eine Vielzahl von verschiedenen Auslösern die Sarkoidose triggert. In 4 % der Fälle tritt die
Sarkoidose familiär auf, und die genetische Veranlagung ist ein zentraler Faktor. So erkranken Schwarze
häufiger und schwerer als Kaukasier in den USA, und
Japaner zeigen Unterschiede in der Prävalenz an bestimmten Organmanifestationen im Vergleich zu Europäern (e3). Darüber hinaus sind Umwelteinflüsse bekannt. In Europa und Asien besteht ein deutliches
Nord-Süd-Gefälle in der Prävalenz der Sarkoidose (e4).
Klinik
Die Klinik der Sarkoidose wird durch das jeweilige Organbefallsmuster getragen. Häufig besteht eine systemische Entzündungsreaktion, die mit subfebrilen bis
febrilen Temperaturen, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Leistungsminderung und Müdigkeit (Fatigue) einhergehen kann (11).
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Die Angaben über Organbefallshäufigkeiten schwanken von Studie zu Studie stark unter anderem aufgrund
ethnischer Einflüsse und der Tatsache, dass der Organbefall häufig inapparent und in Abhängigkeit von den
gewählten Untersuchungsmethoden mehr oder weniger
leicht detektierbar ist (Tabelle) (12, 13). Meistens findet
sich eine Sarkoidose mit Lungenmanifestation (4, e5).
Eine Vielzahl von Studien belegen, dass das Lungenparenchym und die mediastinalen Lymphknoten in über
90 % aller Patienten betroffen sind. Relativ häufig ist
auch der Befall der übrigen Lymphknotenstationen, der
Leber und der Augen bei etwa 15–20 % aller Patienten
(e6). Die Haut ist bei Kaukasiern in etwa 15 % der Fälle
betroffen (4, 14). Aufgrund neuer Untersuchungstechniken (Magnetresonanztomographie [MRT]/18-Fluordeoxyglukose-Positronenemissionstomographie [18F FDG-PET])
ist der Nachweis von Herz- und muskuloskelettalen
Manifestationen deutlich gestiegen (10–20 %) (15).
Eine Herzbeteiligung wurde ohne diese neuen Techniken zuvor bei 2–7 % aller Patienten nachgewiesen, liegt
jedoch in Autopsiestudien > 20 % (16). Eine Beteiligung des Zentralnervensystems tritt bei etwa 5–10 %
der Patienten auf (17). Eine chronische Sinusitis besteht
bei etwa 5 %.
Besondere Organbefallskonstellationen
Die Trias aus Sprunggelenksarthritis, mediastinaler
Lymphadenopathie und Erythema nodosum wird als Löfgren-Syndrom bezeichnet. Der gleichzeitige Befall von
Speicheldrüsen (Parotitis), Uveiitis, mediastinalen
Lymphknoten und unter Umständen Facialisparese wird
als Heerfordt-Syndrom bezeichnet (e7). Der Lupus pernio beschreibt den Gesichtshautbefall im Rahmen der
Sarkoidose.
Diagnostik
Bildgebende Verfahren
Die neuesten Entwicklungen im Bereich der Bildgebung, vor allem PET und MRT, führen zu einer deutlich
verbesserten Detektion des Organbefalls durch die Sarkoidose (15, 18). Die verbesserte Detektion ist jedoch
auch problematisch, weil der Nachweis eines Organbefalls noch keine Therapieoption darstellt und die Patienten dadurch oft erheblich verunsichert werden. Die
Einordnung der klinischen Relevanz der bildgebenden
Befunde wird für den behandelnden Arzt zunehmend
komplexer. Insgesamt stehen zahlreiche bildgebende
Verfahren zur Diagnostik zur Verfügung. Ein Lungenbefall ist in der einfachen Röntgenübersicht bereits gut
Lungenbeteiligung
Eine Vielzahl von Studien belegen, dass das
Lungenparenchym und die mediastinalen Lymphknoten in über 90 % aller Patienten betroffen
sind. Nur sehr selten findet sich eine Sarkoidose
ohne Lungenmanifestation.
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KASTEN 1
Differenzialdiagnose bei Systemerkrankung mit
Nachweis epitheloidzellhaltiger Granulome
● Tuberkulose (Infektion mit M. tuberculosis)
● atypische Mykobakteriosen
● Pilzinfektionen, Histoplasmose, Kokzidiose
● Infektion mit Bartonellen, Toxoplasmose, Brucellen
● Sarkoidose-ähnliche Läsionen bei Krebserkrankungen
● Sarkoidose-ähnliche Läsionen bei Immundefekten
● Sarkoidose-ähnliche Läsionen, die mit Medikamenten assoziiert sind
● Hartmetall-assoziierte Granulomatose
● chronische Berylliose
● systemische Vaskulitiden
● rein pulmonal: exogen allergische Alveolitis, Silikose
darstellbar. Die Abdominalorgane und oberflächliche
Lymphknotenstationen lassen sich mit dem Ultraschall
beurteilen. In der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) lässt sich der Lungenparenchymbefall und
die mediastinale Lymphadenopathie optimal jedoch mit
entsprechender Strahlenbelastung aufzeigen (e8). Oft
besteht eine erhebliche Diskrepanz zwischen radiologisch nachgewiesenem Befallsausmaß und fehlender beziehungsweise nur geringer Beeinträchtigung der Lungenfunktion, insbesondere bei feinnodulärem Verschattungsmuster (19, e9). Ein Befall des Herzens und des
Zentralnervensystems lassen sich mit Hilfe der MRT
nachweisen und im Verlauf kontrollieren (20, e10). Zur
Suche nach Organbeteiligungen kann die GanzkörperMRT herangezogen werden (21). Diese wird jedoch nur
an wenigen Zentren angeboten. Eine weitere Option bei
der Suche nach Organbeteiligungen ist das 18F-FDGPET (Abbildung 1) (e11–e13). Hiermit werden alle entzündlich-aktiven Organbeteiligungen sehr gut erfasst.
Zur Beurteilung, ob eine Beteiligung des Herzens und
des Zentralnervensystems vorliegt, bedarf es jedoch einer anderen Aufnahmestrategie und viel Erfahrung, da
beide Organe hoch stoffwechselaktiv sind.
Bioptische Sicherung
Es besteht Konsensus, dass eine bioptische Sicherung
der Sarkoidose bei Erstdiagnose anzustreben ist, da
eine spätere Diagnosesicherung insbesondere unter
Therapie häufig erschwert ist und eine etwaige Thera-
Bildgebung
Die neuesten Entwicklungen im Bereich der
Bildgebung führen zu einer deutlich verbesserten
Detektion des Organbefalls durch die Sarkoidose.
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TABELLE
Unterschiedliche Manifestationsformen nach Organ geordnet
Organe*
Befunde
Lunge
(> 90 %)
mediastinale Lymphadenopathie
parenchymaler Befall (Alveolen/Interstitium), Lungenfibrose
bronchialer Befall (etwa 10 %, dann häufig obstruktiv)
pleuraler Befall (selten)
pulmonale Hypertonie (bei Kaukasiern selten)
Leber
(etwa
15–20 %)
Leberparenchymbefall nodulär, Zirrhose
Gallengangsbefall, Cholestase, biliäre Zirrhose
selten Gefäßbefall/Stenosierung durch Lymphknoten
portale Hypertonie
Haut
(etwa 15 %)
lokalisierter Hautbefall, meist papulös
Lupus pernio (Gesichtshautbefall)
Narbensarkoidose, zum Beispiel durch Tattoos
Erythema nodosum (histologisch kein Granulom, unspezifisch)
Erythema anulare
Herz
(etwa 2–5 %)
Reizleitungssystem (häufig, Rechts-/Linksschenkelblock, AV-Blockierungen)
Myokardbefall (Cave: ventrikuläre Tachykardien)
Perikardbefall (selten)
Niere
(etwa 5 %)
Nierensteine, postrenales Nierenversagen (Hyperkalzämie)
interstitielle Nephritis
zentrales
Nervensystem
(etwa 5 %)
noduläre Läsionen
Befall der Hypophyse (häufig mit Diabetes insipidus)
Enzephalopathie
Befall der Meningen
peripheres
Nervensystem
(etwa 5 %)
Facialisparese, anderweitige Hirnnervenausfälle
Mononeuritis multiplex
Polyradikulitis
Polyneuropathien
Auge
(etwa
15–20 %)
Tränendrüsenbefall
granulomatöse Konjunktivitis
anteriore Uveitis (Iridozyklitis, Trabekulitis mit Glaukom)
intermediäre Uveitis
posteriore Uveitis (Chorioiditis, Periphlebitis retinae)
Optikusneuritis
Orbitagranulome
Knochen
(etwa 1 %)
noduläre Läsionen
zystische Läsionen mit Gelenkbeteiligung (M. Jüngling)
zentral nekrotisierende Herde in der Schädelkalotte (bei Kaukasiern
sehr selten)
Knochenmarkbefall
* Die angegebenen Prozentangaben für die Organbeteiligungen sind einer Fallkontrollstudie aus den USA
entnommen (26).
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cherung. Aufgrund des sehr häufigen Lungenbefalls
und des einfachen Zugangsweges über die Bronchoskopie erfolgt die bioptische Sicherung zumeist in der
Lunge. Hierbei können sowohl die mediastinalen
Lymphknoten mittels Ultraschall-gesteuerter Feinnadelpunktion (EBUS) als auch das Lungenparenchym
mittels transbronchialer Biopsie (TBB) sehr gut erreicht werden (Abbildung 2) (e14–e16). Die Kombination beider Methoden erzielt die höchste diagnostische
Trefferquote mit > 90 % (e16). Da die Bronchoskopie
mit EBUS eine sehr komplikationsarme Untersuchungsmethode ist, die die mediastinalen Lymphknoten sehr gut erfasst, empfiehlt es sich, diese Methode
beim Löfgren-Syndrom zur Diagnosesicherung einzusetzen (24, 25, e15–e17). Darüber hinaus sollte im
Rahmen einer Bronchoskopie eine bronchoalveoläre
Lavage (BAL) entnommen werden (25). Diese zeigt
in der Differenzial- und Immunzytologie typischerweise eine CD4-Lymphozytose (25) und ermöglicht
mikrobiologische Untersuchungen zum Ausschluss
einer Infektion. Bei Punktion eines anderen Organs
sollte nicht vergessen werden, natives Gewebematerial auch an die Mikrobiologie zu schicken. Trotz Einsatz von PCR-gestützten Verfahren ist nach wie vor
Formalin-fixiertes Gewebe nur begrenzt zum Ausschluss einer floriden Infektion geeignet (22). Für alle
in Frage kommenden Erreger ist die kulturelle Anzucht der Goldstandard (e18). Der Tine-Test oder die
neueren auf IFN-Produktion (IGRA) gestützten Testverfahren schließen weder eine floride Tuberkulose
mit 100 %iger Sicherheit aus noch erfassen sie atypische Mykobakteriosen (5).
Organscreening
Jedem klinischen Hinweis auf eine mögliche Organbeteiligung muss sorgfältig nachgegangen werden (Kasten 2). Bei Erstdiagnose sollte immer eine Abklärung
von Lunge, Herz und Augen durch einen spezialisierten
Facharzt erfolgen.
Die meisten Organmanifestationen treten innerhalb
von zwei Jahren nach Erstmanifestation auf, so dass
insbesondere zu Beginn der Erkrankung ein jährliches
Organscreening erfolgen sollte.
pienotwendigkeit im weiteren Verlauf nicht abgeschätzt werden kann (22, 23). Die häufig eingesetzten
Biomarker „Angiotensin-Converting Enzyme“ (ACE)
und „soluble Interleukin-2-Rezeptor“ (sIL-2R) sind
unspezifisch und eignen sich nicht zur Diagnosesi-
Verlauf
Bioptische Sicherung
Aufgrund des sehr häufigen Lungenbefalls
und des einfachen Zugangsweges über die
Bronchoskopie erfolgt die bioptische Sicherung
zumeist in der Lunge.
Verlauf
Die Prognose der Sarkoidose ist häufig gut.
Die Spontanheilungsrate, insbesondere beim
Löfgren-Syndrom und asymptomatischen Organbefall, ist sehr hoch (85 %).
Die Prognose der Sarkoidose ist häufig gut. Die Spontanheilungsrate, insbesondere beim Löfgren-Syndrom und
asymptomatischem Organbefall, ist sehr hoch (85 %).
Generell treten die meisten Spontanheilungen in den ers-
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ten sechs Monaten nach Krankheitsbeginn auf (13, 26,
27). Empfohlen werden im ersten Jahr nach Diagnosestellung Verlaufskontrollen in 3 Monatsintervallen, bei
gutem Verlauf ohne Therapieindikation in den nachfolgenden 3–5 Jahren jährlich (5, 26, 28). Bei etwa 10 % der
Patienten kommt es zu einem progredienten Krankheitsverlauf trotz immunsuppressiver Therapie (5, 26, 27).
Ein erhebliches Problem stellt im Langzeitverlauf die
Komorbidität durch die Kortikosteroidtherapie dar. Häufig treten eine erhebliche Adipositas und in der Folge die
Komplikationen eines metabolischen Syndroms auf (5,
29, e19).
Die Mortalität ist bei Sarkoidose gering erhöht (1).
Vor allem der Befall des Herzens und des zentralnervensystems können zum Tode führen (1). In Europa
und den USA erfolgen aufgrund einer Sarkoidose etwa
3 % aller Lungentransplantationen (30, e20). Indikationen hierzu sind vor allem die aus der Sarkoidose entstehende Lungenfibrose, zystische Umwandlungen mit
Mycetomen oder eine pulmonale Hypertonie (30, e21,
e22). Ein nicht unerheblicher Anteil plötzlicher Herztode bei jungen Erwachsenen soll auf die Sarkoidose zurückgehen (16, e23, e24). Neben zerebralen Insulten infolge einer Beteiligung des Zentralnervensystems ist
insbesondere die Ausbildung einer (sehr seltenen)
Leukenzephalopathie gefürchtet und dann in der Regel
tödlich (31, e25).
KASTEN 2
Screening auf Organbefall
● Routine
–
–
–
–
–
–
–
körperliche Untersuchung
Röntgenaufnahme des Thorax
Lungenfunktion, Diffusionskapazität
Sonographie des Abdomens
Echokardiographie
EKG, 24-h-EKG
Messung der Calciumkonzentration im Urin und im
Serum
– Kreatinin und Harnstoff in Serum
– GOT, GPT, AP, Gamma-GT
● optional
– MRT bei Verdacht auf Befall des Zentralnervensystems
– MRT bei Verdacht auf Muskelbefall
– 18F FDG-PET bei Verdacht auf diffusen Knochenbefall/ oder zur Suche
AP, Alkalische Phosphatase; 18F FDG-PET; 18-Fluordeoxyglukose-Positronenemissionstomographie; Gamma-GT; Gamma-Glutamyl-Transferase; GOT, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; GPT, Glutamat-PyruvatTransaminase; MRT, Magnetresonanztomographie
Therapie
Bei der Therapieentscheidung ist vor allem die hohe
Rate an Spontanheilungen, das häufige Auftreten
asymptomatischer Organbeteiligungen und die erheblichen Nebenwirkungen der Kortikosteroidtherapie zu
berücksichtigen (5, 26). Unstrittig ist, dass höhergradige Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelbeteiligung
und ein ZNS-Befall eine klare Indikation zur Therapieeinleitung darstellen. Es besteht ein internationaler
Konsensus, dass ansonsten nur symptomatische Organbeteiligungen, die potenziell in einer chronischen
Schädigung des Organes münden, behandelt werden
sollten (5, 12, 22, 28). Für die Lungensarkoidose wird
zum Beispiel eine ausführliche Diagnostik mittels Lungenfunktion und Belastungstests (meist Ergometrie) einer Therapieentscheidung vorangestellt (5, 12). Nur
bei signifikanter Einschränkung der Lungenfunktion
sowie der Diffusionskapazität und hieraus resultierender Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit wird
eine Indikation zur Therapie gesehen. In Analogie erfolgt auch die Abklärung anderer Organfunktionen.
Für die Leber wird eine Indikation zur Therapie gesehen, wenn die Transaminasen über das Dreifache der
Norm erhöht sind (28). Nur sehr selten ist isoliert das
biliäre System betroffen. In diesem Fall wird die alkalische Phosphatase (AP) als Leitenzym herangezogen.
Hyperkalzämien treten häufig im Rahmen der Sarkoidose auf und beruhen auf einer vermehrten Produktion
von aktivem Vitamin-D3 (Calcitriol) durch das Enzym
1-α-Hydroxylase, welches von Makrophagen in Granulomen gebildet wird (32). Hyperkalzämien, die sich
nicht durch Meidung von Sonnenlicht und diätetische
Maßnahmen normalisieren, stellen eine klare Therapieindikation dar. Aufgrund der Hyperkalzämieneigung sollte bei Sarkoidosepatienten keine Osteoporoseprophylaxe mittels Calcium- und Vitamin-D-Substitution erfolgen. Bei Nachweis einer Osteoporose wird
zur primären Therapie mit Bisphosphonaten geraten
(32). Eine Augenbeteiligung, die nicht durch lokale
Immunsuppressiva-Therapie modulierbar ist, ist eine
weitere häufige Therapieindikation (e6, e26).
Mortalität
Die Mortalität ist bei Sarkoidose gering erhöht.
Vor allem der Befall des Herzens und des Zentralnervensystems können zum Tode führen. In
Europa und den USA erfolgen aufgrund einer
Sarkoidose etwa 3 % aller Lungentransplantationen.
Indikationen für die Therapie sind
• höhergradige Herzrhythmusstörungen,
Herzmuskelbeteiligung und ein ZNS-Befall
• symptomatische Organbeteiligungen, die
potenziell in einer chronischen Schädigung des
Organs münden.
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18
Abbildung 1: F FDG-PET Befunde bei Multiorganbefall. a) Lungen- und Milzbefall; b) Diffuser Knochen- und Lymphknotenbefall;
c) Ausgeprägter Lymphknoten- und Milzbefall. Zudem auch Knochenmark- und Leberbeteiligung. d) Ausgeprägter, diffuser Muskelbefall und
geringer Lymphknoten- und Leberbefall.
570
Für die Sarkoidose wurde bisher keine Therapie
durch die Europäische Aufsichtsbehörde zugelassen.
Die Standardtherapie stellt die orale Kortikosteroidtherapie dar (29). Die Studienlage zur Kortikosteroidtherapie ist nach heutigen Gesichtspunkten jedoch unzureichend. Es existiert nur eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Studie aus Finnland,
die eine orale Kortikosteroidtherapie über drei Monate
gefolgt von 15 Monaten inhalativer Kortikosteroidtherapie bei Sarkoidosepatienten mit Röntgentyp I und II
untersucht hat. Die Studie ergab eine signifikant bessere forcierte Vitalkapazität und einen gebesserten
Röntgenbefund 5 Jahre nach Studienbeginn bei den
Patienten, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden
(33). Die Durchführung weiterer multizentrischer, placebokontrollierter Studien zum Wirkungsnachweis der
systemischen Kortikosteroidtherapie wird jedoch von
allen Fachgesellschaften derzeit als unethisch abgelehnt. Bei erstmaligem Therapiebeginn wird eine Dosis Prednison von 0,5 mg pro kg Körpergewicht (KG)
von den meisten Experten eingesetzt (28, 29). Eine
Ausnahme stellt einzig die Neurosarkoidose dar, bei
der höhere Dosen zur Überwindung der Blut-HirnSchranke angewendet werden (17). Von den aktuellen
Leitlinien wird empfohlen, bei Indikation zur systemischen Kortikosteroidtherapie diese für mindestens
6 Monate einzusetzen und im Verlauf über 6 Monate
die Dosis schrittweise auszuschleichen (28). Sollte es
während der schrittweisen Reduktion oberhalb einer
Erhaltungsdosis von 7,5 mg zu einer Reaktivierung
kommen (27), ist der Einsatz einer immunsuppressiven Kombinationstherapie mittels Methotrexat oder
Azathioprin zu überlegen (22, 27). Diese beiden Medikamente werden primär zur Zweitlinientherapie eingesetzt mit dem Ziel Kortikosteroide einzusparen. Eine
vor kurzem publizierte Studie belegt, dass die immunsuppressive Wirkung von Methotrexat und Azathioprin als etwa gleich gut einzuschätzen ist (34). Auch
diese Studie erfolgte jedoch weder kontrolliert noch
verblindet und vergleicht lediglich retrospektiv erhobenene Daten zweier Zentren mit unterschiedlichen
Therapiestrategien. Bei jungen Patienten ist der Einsatz von Azathioprin und Methotrexat jedoch problematisch, insbesondere wenn Kinderwunsch besteht.
Hier sollte in jedem Fall eine ausführliche Aufklärung
und Beratung vor dem Einsatz erfolgen. Neben der teratogenen Toxizität haben beide Medikamente, vor allem bei Langzeitgabe, das Risiko einer Knochenmarks- und Leberschädigung, weshalb ein regelmäßiges Monitoring des Differenzialblutbildes und der
Transaminasen unter der Therapie erfolgen muss. Beide Medikamente können zudem gastrointestinale Ne-
Standardtherapie
Die Standardtherapie der Sarkoidose stellt die
orale Kortikosteroidtherapie dar. Die Studienlage
zur Kortikosteroidtherapie ist nach heutigen
Gesichtspunkten unzureichend.
Zweitlinientherapie
Einsatz einer immunsuppressiven Kombinationstherapie mit Hilfe von Methotrexat oder
Azathioprin. Diese beiden Medikamente werden
primär zur Zweitlinientherapie eingesetzt mit dem
Ziel Kortikosteroide einzusparen.
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Abbildung 2: Zytologische und histologische Befunde bei Sarkoidose
a) transbronchiale Biopsie der Lunge mit Nachweis von epitheloid- und riesenzellhaltigen, nicht verkäsenden Granulomen
b) Nachweis eines Granuloms mit Hilfe der ultraschallgesteuerten Nadelbiopsie eines mediastinalen Lymphknotens
c) Ausstrich einer bronchoalveolären Lavage (BAL): Typischerweise findet sich eine Vermehrung der CD4+-T-Lymphozyten (kleine, runde Zellen
mit großem Kern und wenig Zytoplasma). Die übrigen Zellen sind überwiegend Alveolarmakrophagen mit einem großen Zytoplasmaanteil.
benwirkungen hervorrufen. Teilweise verlaufen diese
fulminant und treten unmittelbar nach Therapiebeginn
auf. Sollten solche Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen für Methotrexat und Azathioprin vorhanden
sein, kann auch eine Kombinationstherapie mit Leflunomid oder Mycophenolat Mofetil erwogen werden
(29, e19, e27), hierzu ist die Datenlage jedoch ebenfalls
sehr unzureichend. Sollte trotz immunsuppressiver
Therapiekombination ein Krankheitsprogress feststellbar und dieser auf eine vermehrte Entzündungsaktivität
zurückzuführen sein, ist es internationaler Konsensus,
eine Anti-TNF-α-Antikörpertherapie mit Infliximab
oder Adalimumab zu erwägen (5, 26, e19). Studien zeigen, dass nur die Anti-TNF-α-Antikörpertherapien
wirksam sind, die auch die membranständige Form des
TNF-α blockieren. In einer doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studie zur
additiven Therapie mit Infliximab konnte eine signifikante Verbesserung der forcierten Vitalkapazität um
2,5 % nach 24 Wochen, im Vergleich zum Placeboarm
jedoch keine Besserung der Lebensqualität gezeigt
werden (35). Eindrücklich war die ebenfalls signifikante Verbesserung der Hautbeteiligung (falls vorhan-
Anti-TNF-alpha-Antikörpertherapie
Sollte trotz immunsuppressiver Therapiekombination
ein Krankheitsprogress mit vermehrte Entzündungsaktivität feststellbar sein, ist eine Anti-TNF-alphaAntikörpertherapie mit Infliximab oder Adalimumab
zu erwägen.
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den) unter Infliximab in dieser Studie (e28). Fallserien
und die eigene klinische Erfahrung der Autorin zeigen
zudem eine sehr gute Wirksamkeit bei der Neurosarkoidose (35). Die Infliximabtherapie kann in einer Dosierung von 3 mg/kg/KG entweder in Kombination zu
Prednison + Azathioprin/Methotrexat oder in einer
Dosierung von 5mg/kg/KG in Kombination mit alleiniger Kortikosteroidgabe erfolgen. Meist handelt es
sich um eine länger angelegte Therapie über 1 Jahr
(36, 37). In Deutschland ist die Therapie mit Infliximab bei der Sarkoidose nicht zugelassen und stellt eine Off-label-Therapie dar. Auf Basis der ausgeführten
Datenlage muss für jeden einzelnen Patienten ein Antrag bei der zuständigen Krankenkasse zur Kostenübernahme gestellt werden.
Therapiemonitoring und Biomarker
Vor Therapieeinleitung sollte ein Biomarker und eine
dem Organbefall entsprechende Untersuchungsmethode
für die Beurteilung eines etwaigen Therapieansprechens
festgelegt und dokumentiert werden. Zahlreiche Biomarker werden zur Evaluation von Organfunktionen erfolgreich eingesetzt. Die entzündliche Aktivität der Sar-
Biomarker
Die entzündliche Aktivität der Sarkoidose wird
gut durch den löslichen Interleukin-2-Rezeptor
alpha (sIL-2R oder sCD25) sowie Neopterin
erfasst, so dass diese zum Therapiemonitoring
eingesetzt werden können.
571
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koidose wird gut durch den löslichen Interleukin-2-Rezeptor α (sIL-2R oder sCD25) sowie Neopterin erfasst,
so dass diese zum Therapiemonitoring eingesetzt werden können (38). Jedoch variieren die Blutspiegel erheblich, je nach befallenem Organ. Bei Niereninsuffizienz sind die sIL-2R-Spiegel falsch hoch (e29).
Fazit
Die Sarkoidose ist eine seltene Erkrankung, die durch
eine erhebliche Heterogenität geprägt ist. Eine initiale
histologische Sicherung und der Ausschluss einer floriden Infektionserkrankung sowie anderer granulomatöser Prozesse ist bei der Diagnosestellung unabdingbar.
Der Nachweis einer Sarkoidose stellt per se keine Notwendigkeit zur Therapie dar. Vielmehr empfiehlt es
sich, basierend auf der Funktionsdiagnostik des jeweiligen betroffenen Organs, die Therapieindikation sorgfältig zu evaluieren und gegebenenfalls im Verlauf zu
steuern. Zumeist spricht die Sarkoidose gut auf eine
Kortikosteroid-Monotherapie an. In etwa 10 % der Fälle kommt es jedoch zu einem steroidrefraktären progredienten Krankheitsbild.
Interessenkonflikt
Prof. Prasse erhielt Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von Novartis.
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Manuskriptdaten
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Antje Prasse
Medizinische Hochschule Hannover
Abteilung für Pneumologie
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
[email protected]
Zitierweise
Prasse A: The diagnosis, differential diagnosis, and treatment of sarcoidosis.
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 565–74. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0565
@
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Wichtiger Hinweis
Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: cme.aerzteblatt.de.
Einsendeschluss ist der 13. 11. 2016
Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden.
Die cme-Einheit „Diagnostik und Therapie von Nagelerkrankungen“ (Heft 29–30/2016) kann noch bis zum 16. 10. 2016
bearbeitet werden.
Die cme-Einheit „Stillen und Beikost“ (Heft 25/2016) kann noch bis zum 18. 9. 2016 bearbeitet werden.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 33–34 | 22. August 2016
573
MEDIZIN
Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage
ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort.
Frage Nr. 1
Frage Nr. 7
Wodurch ist die Sarkoidose histologisch gekennzeichnet?
a) durch Ulzerationen der oberen Schleimhautschichten
b) durch granulozytäre Infiltration
c) durch eine nekrotisierende Vaskulitis
d) durch epitheloidzellhaltige, nicht-verkäsende Granulome
e) durch Hyper- und kräftige Parahyperkeratose
Welche Diagnostik ist Bestandteil der Routinediagnostik beim
Screening auf Organbefall bei Sarkoidose?
a) Lungenfunktionstest
b) Magnetresonanztomographie
c) Herzkatheteruntersuchung
d) 24-h-Blutdruckmessung
e) Phlebographie des Becken- und Beinbereichs
Frage Nr. 2
Welche Befunde lassen sich mit einer Sarkoidose vereinbaren?
a) Der Tine-Test ist negativ und der IGRA positiv.
b) Die Polymerasekettenreaktion und Kultur auf Mycobacterium tuberculosis ist positiv, säurefeste Stäbchen jedoch nicht nachweisbar.
c) Der Kveim-Test ist negativ.
d) Mehrere Organe sind betroffen, histologisch nichtverkäsende
Granulome wurden nachgewiesen und es erfolgte ein Ausschluss
einer anderweitigen Ursache.
e) Atypische Mykobakterien wurden mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion nachgewiesen.
Frage Nr. 3
Was versteht man unter der Trias des Löfgren-Syndroms?
a) Nystagmus, Intentionstremor und Dysarthrie
b) Miosis, Ptosis und Enophthalmus
c) Struma, Exophthalmus und Tachykardie
d) juvenile Arthritis, chronische Herzinsuffizienz und Psoriasis
e) Sprunggelenksarthritis, mediastinale Lymphadenopathie und
Erythema nodosum
Frage Nr. 4
Welcher Befund ist für die Diagnosesicherung einer Sarkoidose
zwingend erforderlich?
a) Die Diagnose ist alleine anhand des klinischen Befundes zu stellen.
b) Anhand der Thoraxaufnahme mit Hilfe der hochauflösenden
Computertomographie kann der geübte Radiologe die Diagnose
zweifelsfrei sichern.
c) Im Zuge der Diagnose sollte immer eine Kultur auf Mykobakterien
angelegt werden.
d) Allein ein erhöhter ACE-Spiegel ist diagnoseweisend.
e) Mit Hilfe einer genetischen Untersuchung kann die Diagnose sicher
gestellt werden.
Frage Nr. 5
Welche Medikamente werden zur Zweitlinientherapie bei der
Sarkoidose eingesetzt?
a) Ibuprofen und Diclofenac
b) Methotrexat und Azathioprin
c) Calciuminhibitoren und Antibiotika
d) Adalimumab und Infliximab
e) Mitoxantron, Cyclophosphamid
Frage Nr. 6
Was ist die zurzeit bei erstmaligem Therapiebeginn iinitial
eingesetzte Standardtherapie bei der Sarkoidose?
a) 1 mg kg/KG Prednison für 1 Monat, dann Reduktion auf 0,5 mg kg/
KG für 1 Monat
b) 0,5 mg kg/KG Prednison und 150 mg Azathioprin für 6 Monate
c) 600 mg Rifampicin, 300 mg Isoniazid, 2 000 mg Pyrazinamid für
4 Monate
d) 0,5 mg kg/KG Prednison mit Calcium und Vitamin-D-Supplementation
e) 0,5 mg kg/KG Prednison für 1 Monat, dann schrittweise Reduktion
über insgesamt 6 Monate
574
Frage Nr. 8
Bei einem 23-jährigen Patienten diagnostizieren Sie anhand der
Symptom-Trias ein Löfgren-Sydrom. Wie gehen Sie vor?
a) Sie leiten sofort eine Kortikosteroidtherapie ein.
b) Sie klären den Patienten ausführlich auf und sagen ihm, dass weitere
Kontrollen nicht mehr notwendig seien, da das Löfgren-Syndrom eine
sehr hohe Spontanheilungsrate habe.
c) Sie schicken den Patienten unverzüglich zum Dermatologen zwecks
Diagnosesicherung.
d) Sie bestimmen den genetischen Polymorphismus für BTNL2 und
behandeln in Abhängigkeit von dem Ergebnis mit Kortikosteroiden
oder nicht.
e) Sie klären den Patienten über die Prognose auf und empfehlen
zunächst eine histologische Sicherung mittels Bronchoskopie (EBUS)
sowie die symptomorientierte Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und gelenkabschwellender Lokaltherapie.
Frage Nr. 9
Bei einem 68-jährigen Patienten mit neudiagnostizierter
Sarkoidose mit Lungen- und Leberbefall erheben Sie folgende
Befunde: Vitalkapazität 85 %, CO-Diffusionkapazität 73 %, PaO2 in
Ruhe: 78 mm Hg, GOT: 40 U/L, GPT: 50 U/L. Der Gamma-InterferonTest ist positiv, im Sputum sind keine säurefesten Stäbchen
nachweisbar. Die Kulturen auf Mykobakterien sind negativ.
Wie gehen Sie vor?
a) Sie leiten sofort eine Kortikosteroidtherapie ein.
b) Zur Diagnosesicherung veranlassen Sie ein 18F FDG-PET zur Fokussuche.
c) Sie revidieren die Diagnose zur aktiven TBC und leiten eine
antimykobakterielle Vierfach-Kombinationstherapie ein.
d) Weder der Lungen- noch der Leberbefall stellen eine Indikation
zur Einleitung einer Prednisontherapie dar. Sie empfehlen vorerst regelmäßige Kontrollen.
e) Für die Behandlung mit Azathioprin und Methotrexat liegt eine
Kontraindikation vor, deshalb befürworten Sie die Kombinationstherapie mit Infliximab.
Frage Nr. 10
Bei Ihnen stellt sich erstmals ein Patient mit bekannter Sarkoidose
und kürzlich durchgemachtem akutem Nierenversagen infolge von
Harnaufstau bei Nierensteinen vor. Wie gehen Sie vor?
a) Vor Einleitung einer Prednisontherapie weisen Sie den Patienten
zur Nierenbiopsie stationär ein, da Sie einen Befall der Nieren durch
die Sarkoidose vermuten.
b) Sie bestimmen Calcium im Urin und Serum und raten primär zum
Verzicht von Milchprodukten und Meidung von Sonnenlicht.
c) Sie vermuten eine Störung im Parathormonstoffwechsel und
überweisen den Patienten zum Endokrinologen.
d) Sie raten zur Einleitung einer Prednisontherapie und empfehlen eine
Vitamin-D-Substitution zur Osteoporoseprophylaxe.
e) Ein Zusammenhang zwischen der Sarkoidose und dem Steinleiden
besteht Ihrer Meinung nach nicht und Sie schicken den Patienten
gleich weiter zum Urologen.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 33–34 | 22. August 2016