Neurone
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Neuronale Grundlagen bei ADHD (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) Mechanismen der Ritalinwirkung Dr. Lutz Erik Koch Die Verschreibung von Ritalin bleibt kontrovers Jeden Tag bekommen Millionen von Kindern in den USA eine Dosis Ritalin - In manchen Schulen bis zu 20% der Jungs - Manche Kinder erhalten Ritalin seit dem 2. Lebensjahr Here is the problem: ADHD Control Wirkungsweise von Ritalin im Gehirn Ritalin moduliert dopaminerge Neurotransmission Wirkungsweise von Ritalin: Teil I: Synaptische Transmission Teil II: Dopaminerge Bahnen im Gehirn Aufbau einer Nervenzelle Eingang Dendrit Transmitter = DOPAMIN Ausgang Axon Soma Synapse Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Eingang Dendrit Transmitter Ausgang Axon Soma Pre-synaptisches Neuron Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Aktionspotential Dendrit Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Ca++ Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Transmitterausschuttung Ca++ Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Rezeptor [Ca++] Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Axon Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [cAMP] Axon Synapse Post-synaptic neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: EPSP [cAMP] Axon Synapse Post-synaptic neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [cAMP] Axon Synapse Post-synaptic neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [cAMP] Axon Synapse Post-synaptic neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: INFORMATIONS-UBERTRAGUNG [Ca++] [cAMP] Axon Synapse Post-synaptic neuron Das war die einfache Version der synaptischen Transmission !! Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptiches Neuron Nicht nur ein Transmitterrezeptor: [Ca++] Synapse Post-synaptisches Neuron Anzahl der gebundenen Rezeptoren bestimmt die Antwort [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Anzahl der gebundenen Rezeptoren bestimmt die Antwort [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Soziale Interaktionen erhoht die Anzahl von Dopaminrezeptoren WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Die Anzahl der Rezeptoren wird im Nervensystem fein reguliert und an das Verhalten angepasst. Feinreguliert wird aber auch die extrazellulare Dopaminkonzentration: Transmitter wird nach Ausschuttung recycled [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter wird nach Ausschuttung recycled [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter wird nach Ausschuttung recycled DOPAMIN TRANSPORTER [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Dopamin Transporter Methylphenidat (Ritalin) und Cocain blockieren den den Dopamin Transporter Methylphenidat (Ritalin) hat eine sehr ahnliche Wirkungsweise wie Cocain CH CH Cocain Methylphenidat (Ritalin) Was bedeuted eine Hemmung des Transporters ?? DOPAMIN TRANSPORTER [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Transmitter bleibt langer im synaptischen Spalt: Die Antwort wird verstarkt [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Das ist die einfache Erklarung fur die Ritalinwirkung !! Ritalin verstarkt dopaminerge Transmission WICHTIGE EIGENSCHAFT DES NERVENSYSTEMS: Das Vorhandensein von feinsten Regulationsmechanismen um die Transmitterausschuttung konstant zu halten. Bei hyperaktiven Kindern scheinen diese Mechanismen gestoert zu sein. Es gibt kurz- und langfristige Regulationsmechanismen Kurzfristiger Regulationsmechanismus: Der Autorezeptor [Ca++] [cAMP] Autorezeptor (haloperidol) Synapse Bleibt der Autorezeptor besetzt, wird die Transmitterausschuttung geschwacht [Ca++] Synapse [cAMP] Schwachung der Transmitterausschuttung [Ca++] Synapse [cAMP] Schwachung der Transmitterausschuttung [Ca++] Synapse [cAMP] Schwachung der Transmitterausschuttung [Ca++] Synapse [cAMP] Regulationsmechanismus der sich nach mehreren Wochen einstellt [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Wenn extrazellular Dopamin lange erhoht ist, kann es zu einer Reduktion von Rezeptoren kommen [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Wenn extrazellular Dopamin lange erhoht ist, kann es zu einer Reduktion von Rezeptoren kommen [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Fallt dann die Blockade weg, ist die Ubertragung geschwacht [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron Fallt dann die Blockade weg, ist die Ubertragung geschwacht [Ca++] Synapse [cAMP] Post-synaptic neuron WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Regulationsmechanismen bedingen Unterschiede in der Kurz-und Langzeitbehandlung Problematik: Bisher wissen wir noch zu wenig uber die zellularen Mechanismen, um die Ritalinwirkung genau abschatzen zu konnen. Die Dopaminpharmakologie ist komplex Es gibt mindestens 5 verschiedene DopaminRezeptoren (D1-D5): D1,D5 (D1-like) aktiviert Produktion von cAMP D2,D3,D4 (D2-like) hemmt Produktion von cAMP Trotz jahrzehntelanger Forschung und Verschreibung von Ritalin werden noch immer fundamental neue Wirkmechanismen entdeckt!! Falkenburger, Barstow and Mintz (2001), Science. Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Eingang Dendrit Transmitter Ausgang Axon Soma Pre-synaptisches Neuron Synapse Post-synaptisches Neuron Neuronale Kontrolle der Transmitterausschuttung: Ausgang Dendrit Transmitter Axon Soma Pre-synaptisches Neuron Synapse Post-synaptisches Neuron Der Dopamintransporter sitzt in den Dendriten Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus Der Dopamintransporter transportiert Dopamin aus der Zelle raus Dopamin bewirkt Hemmung auf sich selber!! Ritalin bewirkt massive Enthemmung!! Dopaminerge Neurone haben dichte dendritische Verzweigungen Die dendritische Enthemmung von dopaminergen Neuronen kann daher von funktionell sehr grosser Bedeutung sein WICHTIGE SCHLUSSFOLGERUNG: Obwohl die molekulare Wirkung von Ritalin sehr einfach ist, sind die Konsequenzen fur die Informationsverarbeitung der Nervenzellen sehr komplex Der molekulare Effekt von Ritalin und Kokain sind identisch. Kokain und Ritalin blockieren den DA-Transporter Wenn Kokain und Ritalin den identischen Wirkmechanismus haben: warum werden die Kinder nicht alle drogenabhangig oder “high”?? Dosis um 50% der DA Transporter zu blockieren: Kokain (iv) Ritalin (iv) Ritalin (oral) 0.14 mg/kg 0.07 mg/kg 0.25 mg/kg Eine typisch therapeutische Dosis von Ritalin blockiert mehr als 50% der DAT PET zeigt wie schnell Drogen in das Gehirn gelangen. Kokain (iv) und Ritalin (iv) produzieren ein “high”, aber Ritalin (oral) nicht Die langsame Aufnahme in das Gehirn bewirkt, dass man mit oralem Ritalin effektiv behandeln kann: ohne einem “high”. Pharmakokinetik und das “High” SCHLUSSFOLGERUNG: Abhangigkeit und “High” werden durch eine schnelle “Gehirnaufnahme” bedingt Die schnellste “Gehirnaufnahme” erfolgt durch eine Iv-Injektion und Rauchen Abhangigkeit wird vermieden durch die orale Aufnahme von Ritalin Conclusions ADHD Control “complex” mechanism The brain undergoes a dramatic postnatal reorganization Developmental trajectories appear similar in ADHD and control F.X. Castellanos et al. 2002 Jama 288: 1740-1748 control ADHD control ADHD Developmental trajectories appear similar in ADHD and control F.X. Castellanos et al. 2002 Jama 288: 1740-1748 control ADHD control ADHD
