Zoonosen - Universität Leipzig
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Zoonosen U.G. Liebert Institut für Virologie, Universität Leipzig Querschnitt Infektion und Immunologie 4. Juli 2006 Erregerübertragung von Tieren Wirtsspektrum Umweltbedingungen (z.B. Hygiene, Klima) Übertragung durch Arthropoden oder andere wirbellosen Vektoren Übertragung direkt von Wirbeltieren (Zoonosen) Vektoren Insekten, Zecken, Läuse Medizinhistorisch: Fliegen und Pest, Läuse und Typhus Gegenwärtig: Anopheles-Mücke und Malaria Epidemiologie abhängig von Verbeitungsgebiet der Vektoren: auf die Tropen beschränkt: Malaria, Schlafkrankheit, Gelbfieber weltweites Vorkommen: Pest und Typhus Arthropoden-übertragene Pathogene Insekten Hausfliegen Sandfliegen Stechmücken Läuse Flöhe Viren Bakterien Togaviren Gelbfieber, Dengue Bunyaviren Enzephalitiden, VHF Yersinien Pest, Tularämie Rickettsien Rückfallfieber, Typhus Spirochäten Borreliosen Arachnoiden Zecken Milben Protoozoen Trypanosomen Schlafkrankheit Leishmanien Plasmodium Leishmaniasis Malaria Zoonosen Definition Zoonosen i.w.S. sind Infektionen, die von infizierten Tieren auf den Menschen (direkt: Kontakt, Nahrungsmittel, indirekt: über Vektoren) übertragen werden. Übertragungswege: direkter Kontakt, Inhallation, Biß, Kratzwunden, Kontamination von Nahrungsmitteln und Wasser Zoonosen Pathogen Erkrankung Arenaviren (Nager) Poxviren Rhabdoviren Bacilllus anthracis Brucellen Chlamydien (Vögel) Leptospiren Listerien Salmonellen (Vögel) M. tuberculosis Cryptococcus (Vögel) Cryptosporidien Toxoplasmen Echinococcus Lassafieber, LCM, Bolivian.HF Kuhpocken, Orf Tollwut Milzbrand Maltafieber Psittakose Leptospirose Leptospirose (Mb. Weil) Salmonellosen Tuberkulose Meningitis Tinea Toxoplasmose Echinokokkose, Zysten Arbovirus-Enzephalitis EEE (AV) USA Aedes spp. Vögel, Pferde 50% Letalität WEE (AV) USA Culex spp. Vögel, Pferde 2 % Letalität St Louis USA Enzephalitis (FV) Culex spp. Vögel 10% Letalität Californische USA Enzephalitis (BV) Aedes spp. Kleinsäuger selten JEV (FV) Culex spp. Vögel, Schweine 8% Letalität Asien Murray Valley- AustralienCulex spp. Enzephalitis (FV) Vögel ~ 70 % Letalität FSME (FV) Säuger, Vögel ~ 10 % Letalität Europa Zecken Venezuela Amerika Stechmücken Nager Enzephalitis (AV) ~ 70 % Letalität Globale Verbreitung der Arbovirusenzephalitiden Gelbfieber: Afrika, Amerika Dengue: weltweit Tropen und Subtropen FSME Durch Zecken übertragene Flavivirusinfektion +ssRNA-Virus, ∅ 40-60nm, Lipidhülle, 2 Hüllproteine M und E, 1 Kapsidprotein C Überwiegend inapparente Infektionen, Enzephalitis in 10-30 % Krankheitsverlauf meist biphasisch (Virämie, Organmanifestation) dazwischen symptomfreies Intervall von 6-10 Tagen Letalität <2 % in Europa (in Fernost deutlich höher) Residualzustände in 10-20 % Diagnostik: IgM- und IgG-Antikörper im Serum Prävention: Impfung (formalin-inaktiviertes Vollvirus), Grundimmunisierung: 3 Injektionen innerhlab von 9-12 Monaten, Auffrischimpfung alle 4 Jahre Andere durch Zecken übertragene Flaviviren: Powassan (Rußland, Canada, USA): ZNS-Symptome Kyasanur-Forest-Disease Indien): hämorrhagisches Fieber Omsk (Sibirien): hämorrhagisches Fieber Charakteristika von Rickettsien-Infektionen • keine direkte Menschzu-Mensch Übertragung • Q-Fieber untypisch • Typhus selten, da kein Tierreservoir und Überträger (Läuse) an Infektion sterben, keine Schorfbildung Anthropozoonotische Enzephalitiden (Arbovirus-Infektionen) Familie Bunyaviridae, Flaviviridae, Togaviridae Vorkommen: Süd- und Nord-Amerika, Karibik, Ost-Asien Übertragung: Moskitos Mensch ebenso wie große Haus-/Nutztiere lediglich Endwirt Anamnese: Auftreten von Enzephalitiden bei Pferden Inkubationszeit: einige Tage Symptome: Fieber und Enzephalitis sowie z.B. Arthritis, Exanthem Labor: Serologie, Liquor-Antikörper, PCR Anthropo-zoonotische Enzephalitiden (Arbovirus-Infektionen) Virus IZ Vektor Verbreitung Togaviren (Alphavirus) EEEV, VEEV, WEEV 5-10 Tage Moskito USA, Lateinamerika Bunyaviren (Bunyavirus) Kaliforn. Enzephalitisvirus 5-15 Tage Moskito westl. USA, Kanada, Alaska Flaviviren (Flavivirus) JEV 5-16 Tage Moskito St.Louis-EV 2-21 Tage Moskito Japan, Ost-Asien, Malaysia, Indien USA, Trinidad, Panama Viral haemorrhagic fevers • Insidious onset: fever, myalgia, malaise but: Yellow Fever, CCHF, Rift Valley Fever • • • • Bradycardia, conjunctivitis, diffuse erythema GI symptoms (pain, nausea, vomiting) Pharyngitis (Lassa Fever!) Maculopapular rash (Marburg/Ebola Fever) • Capillary leak syndrome with haemoconcentration petechia, bleeding from gums, vagina, GIT, GUT • • • • Leukopenia (cave: WBC↑ in Lassa, Dengue, HFRS) Liver enzymes Jaundice (Yellow Fever, Rift Valley Fever) Oligouria (HFRS) Viral haemorrhagic fevers DD Meningococcaemia Rickettsial diseases Leptospirosis Malaria Typhoid fever Bacterial sepsis Infectious mononucleosis Viral exanthematous disease Treatment symptomatic fluid blood transfusion support of organ functions Ribavirin (Lassa, HFRS) Gelbfieber Virus Prototyp der Flaviviridae Vorkommen: Afrika, Mittel- + Süd-Amerika (endemisch in tropischen Regenwäldern), nicht in Asien Übertragung: Moskitos (Haemagogus, Aedes spp.) aus Tierreservoir (Affen) und zwischen den Menschen Inkubationszeit: wenige Tage Symptome: biphasischer Krankheitsverlauf, initial (3 Tage) Schüttelforst, Erbrechen, hohes Fieber (>40°C). Kurze Erholung (24 Stunden) → Virämie → Intoxikationsphase: Zerstörung der Kapillarendothelien bes. Leber (Ikterus), Haut- und Schleimhaut Hämorrhagien → Kreislaufinsuffizienz, toxischer Nierenschaden, hypovolämischer Schock Prognose abhängig von frühzeitiger symptomatischer Therapie. klassisches Gelbfieber: 20 - >50 % Letalität Gelbfieber: Typischer Verlauf Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kopfschmerzen Schwindel Myalgie Übelkeit Bradykardie Erbrechen Hämorrhagie Gelbsucht Oligurie Hypotension Schock 40°C 39°C 38°C 37°C 36°C Initialstadium infektiös Remisssion Intoxikation Gelbfieber: Typischer Verlauf Tag 1 ↓ Leukos Proteinurie AST/ALT Azotämie Virämie PCR Antikörper 2 3 ↓↓ 4 +++ + 6 7 ++ ↑ ↑ +++ ↑↑ ↑ ↑ +++ ↑↑ ↑↑ + +/- + + ++ ↓ + ↑ +++ 5 +++ + + + 8 9 ↑↑ ↑ +++ +++ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ +++ ++ 40°C 39°C 38°C 37°C 36°C Initialstadium infektiös! Remisssion Intoxikation Gelbfieber Laboruntersuchung: Leukos, ALT, AST, Nierenfunktion Virologische Untersuchungen: HHT ELISA (cave: starke Kreuzreaktion mit anderen Flaviviren, insbesondere Dengue, monatelange Persistenz von IgM-Antikörpern) PCR nicht Virusisolation versuchen (Sicherheitslabor Stufe 3) Gelbfieber Therapeutisch: Passive Immunisierung (wirksam wenn unmittelbar angewendet) Prophylaktisch: Aktive Immunisierung (attenuierter Lebendimpfstoff) → Virämie nach 3-4 Tagen: 95% Immunität bereits nach 10 Tagen → Schutzdauer 10 Jahre; Nebenwirkungen ! KI: Hühnereiweißallergie, Schwangerschaft, Immunsuppression umhüllte ssRNA-Viren Proteine C, E, M, NS1-NS5 (Protease, Helikase, Polymerase) 3 geographische Topotypen (RNA-Sequenz für E-Protein) Ia (Westafrika); Ib (Amerika); II (Zentral- und Ostafrika) Totenkopfäffchen (Gelbfieber) Transmissionszyklen von Gelbfieber- und Dengue-Viren sylvatischer Zyklus urbaner Zyklus Aedes spp. Haemagogus Primaten/Affen Aedes aegypti Primaten/Affen Mensch Aedes spp. Haemagogus Mensch Aedes aegypti Dengue weltweit am weitesten verbreitetes Flavivirus: 4 Serotypen Vorkommen: Afrika, Amerika, Hinterasien (Subtropen), Südstaaten der USA Übertragung durch Stechmücken (Aedes spp.) Primärinfektion meist harmlos Inkubationszeit: 2-7 Tage Pathogenese und Symptome: Virämie, Kapillarendothelien, kurzfristig Fieber, Arthralgien, Exanthem gefährlich ist Zweitinfektion mit anderem Serotyp → hämorrhagischer Dengue-Schock (DHF, DSS): Immunkomplexe mit nichtneutralisierenden Antikörpern und Komplementaktivierung (Antibody Enhancement) Dengue-Fieber: Klassischer Verlauf Tag 1 2 3 4 5 ↓ +++ ↓↓ +++ ↓ +++ ++ +/+/- 6 7 8 9 Kopfschmerzen Arthralgie Photophobie Übelkeit/Erbrechen Rhinitis/Husten Bradykardie Exanthem Lymphadenopathie Hyperästhesie (milde) Hämorrhagie Leukos Virämie/PCR Antikörper 40°C 39°C 38°C 37°C 36°C + ++ +++ ++++ Dengue: DHF/DSS Tag 1 2 3 4 5 6 7 ↑ ↓ ↑↑ ↓↓ ↓↓ ↑↑ ↓↓ ↓↓ 8 9 Klassisches DF Hinfälligkeit epigastr. Schmerzen Irritabilität Hypotension Hämorrhagie Hepatomegalie Schock Hämatokrit Serumproteine Thrombozyten 40°C 39°C 38°C 37°C 36°C ↓ ↓↓ ↑↑ ↓↓ ↓↓ ↑↑ Pathogenese des DHF/DSS Antibody enhancement Dengue Pathogenese und Symptome: Virämie, Kapillarendothelien, kurzfristiges zweigipfliges Fieber, Arthralgien, Exanthem Gefährlich ist Zweitinfektion mit anderem Serotyp → hämorrhagischer Dengue-Schock (DHF, DSS): Immunkomplexe mit nichtneutralisierenden Antikörpern und Komplementaktivierung (Antibody Enhancement) Diagnostik: HHT (auch IFT, ELISA) cave: Kreuzreaktionen Virusisolierung aus EDTA-Blut, Tierversuch (i.c. in Mäusen), auch Zellkulturen, PCR keine passive oder aktive Impfung verfügbar Dengue Fever in Lateinamerika Durchschnittliche Anzahl der jährlich gemeldeten Fälle 500.000 400.000 300.000 200.000 100.000 1955 - 1959 1960 -1959 1970 -1979 1980 -1989 1990 -1999 Hämorrhagische Virusinfektionen Virus Risikogruppe Erkrankung Wirt/ Vektor Verbreitung Flaviviren (Flavivirus) Gelbfieber 3 Gelbfieber Mensch, Affen/ SA, trop. Afrika Stechmücken Dengue 3 DHF, DSS Dengue-Fieber, Stechmücken Mensch/ Afrika,Asien Lateinamerika, Omsk Omsk-HF Nagetiere/ Zecken Sibirien, Rumänien Kyasanur-ForstKrankheit Affen?/ Zecken Indien, Pakistan 3 Kyasanur- 3 Forst Hämorrhagische Virusinfektionen Virus Risikogruppe Erkrankung Wirt/Vektor Verbreitung Arenaviren Lassa Junin Sabia Machupo Guanarito 4 4 4 4 4 Lassa-Fieber Nagetiere/argentinisches HF brasilianisches HF bolivianisches HF venezolanisches HF West-Afrika Argentinien Brasilien Bolivien Venezuela Filoviren Ebola Marburg 4 4 Ebola-Fieber unbekannt/Marburg-Krankheit Afrika+Philippinen Afrika Togaviren (Alphavirus) Chikungunya 3 ChikungunyaFieber Mensch,Primaten/ Afrika/Asien Stechmücken Machupo-Virusinfektion: Bolivianisches Hämorrhagisches Fieber Fieber, Myalgie, Enanthem Hämorrhagie, Schock, ZNS-Symptome Letalität 15 % 1962 Ausbruch in Bolivien • keine Insektenvektoren • im natürlichen Wirt Calomys callosus harmlose persistierende Infektion Distribution of Lassa Fever in Africa Buddding Arenavirus Ebola geringe Mutationsrate - komplexer Lebenszyklus primäre Zielzelle: Monozyten sekundäre Infektion von Endothelzellen (Zerstörung der Gefäßwände) und von Leberzellen (Blutgerinnungsstörung) „cytokine storm“ → Induktion von Apoptose benachbarter Lymphozyten (Immunsuppression) → intravaskuläre Gerinnung (Fibringerinsel z.B. in der Milz) ⇒ Hämorrhagisches Fieber Tiermodell für Impfung in Maus und Meerschweinchen: DNA-Vakzine für gp (Nature 408:605-9, 2000; Emerg.Infect.Dis. 8:503-7, 2002) Passive Immunprophylaxe post-expositionell (JID 179 (suppl.1): S18-23, 1999; J.Virol. 76:6408-12, 2002) Enhancing Antibodies (J.Virol. 75: 2324-2330, 2001; Virology 293: 15-19, 2002) Filovirus Outbreaks Filovirus outbreaks Virus Subtype Marburg Ebola Sudan Zaire Zaire Sudan Reston Reston Reston Zaire IvoryCoast Zaire Zaire Zaire Reston Sudan Year Location 1967 1975 1980 1987 since1998 Germany/ Yugoslavia Zimbabwe Kenia Kenia DemocraticRepublicCongo 1976 1976 1977 1979 1989 1992 1992 1994 1994 1995 1996 1996 1996 2000 2002 2003 2003 Sudan Zaire Zaire Sudan USA Philippines Italy Gabon IvoryCoast Kikwit (Zaire) Gabon Gabon USA Uganda Gabon/ Congo -Brazaville Congo-Brazaville Congo-Brazaville human cases (deaths) 32 3 2 1 >90 (7) (1) (1) (1) (>50) 284 318 1 34 4 0 0 unknown 1 315 50 54 0 425 33 143 11 (141) (280) (1) (22) (0) (0) (243) (25) (41) (224) (24) (128) (11) Pathogenesis of filovirus infection day 1: infection day 3-5: liver and spleen day 5-7: pantropic infection endothelia Filovirus disease - Severe hemorrhagic manifestation - Marked hepatic involvement - Shock syndrome Pathogenetic mechanisms - Vascular leakage - Dysregulation of cytokine release - Immune suppression Monocytes/macrophages become activated and produce infectious particles Virus entry Infection of tissue by transmigrating Monocytes/MΦ. Immune response - Mono/Mac + Release of cytokines and chemokines -IL-1β, IL-6 non fatal infection -IL-1, IL-10 fatal infection -INF-γ, TNF-α Soluble viral glycoproteins Released from infected cells sGP, GP1, ∆-peptide ? vascular leakage coagulation disorders dysregulation of the vascular tone Replication cycle of filoviruses Folate receptor MBGV EBOV ASGP-R Transcription Translation MBGV Replication Assembly Formation of nucleocapsids Hämorrhagische Virusinfektionen Virus Risikogruppe Erkrankung Bunyaviren (Phlebovirus) Rift-Valley 3 Rift-Valley-Fieber Sandfliegen Sandfliegenfieber Bunyaviren (Nairovirus) Krim-Kongo 4 Krim-Kongo-HF Wirt/Vektor Verbreitung Wiederkäuer/ Stechmücken ?/Stechmücken Afrika/Madagaskar Mittelmeerraum Wiederkäuer+ Osteuropa, Afrika, Kleinsäuger/Zecken Asien Bunyaviren (Hantavirus) Hantaan 3 fernöstliches HFRS Nagetiere/Dobrava 3 Balkan-HFRS Seoul 3 mildes HFRS Puumala 2 Nephrop. epidemica Sin-Nombre 3 HPS Ostasien Balkan/Deutschland weltweit Europa USA, Südamerika Hantaviren Familie Bunyaviridae: mehrere Typen historisch: Hantaan-Fluß, Korea (infektiöse hämorrhagische Nephritis bei US-Soldaten) Puumala: nicht hämorrhagische Nephritis epidemica bei finnischen und deutschen Soldaten im 2. Weltkrieg 1994: hantavirus pulmonary syndrome (HPS) = Navajo-Fieber = sin nombre Erregerreservoir: Nagetiere Inkubationszeit: 2-3 Wochen Symptome (2 Krankheitsphasen) 1. Fieber und Myalgien, 2. Hämorrhagie und/oder Nephropathie bzw. Pneumonie Labordiagnostik: ELISA, IFT, WB (!), PCR, (Isolation) Sandfliegenfieber (Pappataci-Fieber) Endemisches Dreitage-Fieber Familie Bunyaviridae Vorkommmen: Italien, Mittelmeerländer, Amerika Übertragung: Stich der Phlebotumus-Mücke Inkubationszeit: einige (3-8) Tage Symptome: hoch fieberhafter Infekt (40°C) u. starke Bradykardie, Muskel- und Gliederschmerzen lytischer Fieberabfall nach 1-5 Tagen charakteristische Stichstellen der Haut, gelegentlich Meningitis, gutartiger Verlauf, Labordiagnostik: Leukopenie, Virus-Serologie, PCR Zoonosen Pathogen Erkrankung Arenaviren (Nager) Poxviren Rhabdoviren Bacilllus anthracis Brucellen Chlamydien (Vögel) Leptospiren Listerien Salmonellen (Vögel) M. tuberculosis Cryptococcus (Vögel) Cryptosporidien Toxoplasmen Echinococcus Lassafieber, LCM, Bolivian.HF Kuhpocken, Orf Tollwut Milzbrand Maltafieber Psittakose Leptospirose Leptospirose (Mb. Weil) Salmonellosen Tuberkulose Meningitis Tinea Toxoplasmose Echinokokkose, Zysten Manuskript aus 13. Jahrhundert Abdallah ibn al-Fadl (Schule von Bagdad) beschreibt die Krankheit: “Und sie schwitzen. Manche von ihnen fliehen das Licht, andere erfreuen sich daran. Manche von ihnen bellen wie Hunde. Und wenn man ihnen zu nahe kommt, wird man in ähnlicher Weise heimgesucht. Die Leute berichten, sie hätten zwei oder drei Menschen gesehen, die gebissen wurden und verschont blieben.” Pathogenese der Tollwut Gehirn Axonaler Transport Muskel Axonaler Transport Speicheldrüse Biss Biss Krankheitsverlauf der Tollwut Initiale Symptome (Prodromi) Neurologische Erkrankung • enzephalitische Form - psychiatrische Symptome - Bewußtlosigkeit/normales Verhalten - Hydrophobie, Aerophobie - Dysfunkton des autonomen Systems • paralytische Form Terminales Stadium Koma, Tod Krankheitsverlauf der Tollwut nach Thongcharoen et al., 1988 50 % der Fälle 40 30 20 10 7-10 10-20 Tage 21-28 1-3 3-6 6-12 Monate >12 Tollwut: Unterbrechung von Infektketten Impfung der Hunde Impfung der Menschen Hund Hund Katze Rind etc. Mensch Fuchs Fuchs orale Impfung der Füchse Fledermaus Fledermaus Epidemiologie der Pest Der Schwarze Tod urspüngliches Endemiegebiet von Yersinia pestis Fernost Januar 1348 Einschleppung nach Genua (Gewürzhandel) • rasante Ausbreitung über ganz Europa, London im Dezember 1348 • Lungenpest: Ausbreitung Menschzu-Mensch, bes. in Winter• Beulenpest in Sommermonaten • hohe Letalität, europaweit ca. 35 % der Bevölkerung (25 Millionen) letzte Pandemie: 1894 in China, Erregeridentifizierung durch Yersin und Kitasato Holzschnitt, 15.Jh, Deutschland Leptospirose: hämorrhagische Konjunktivitis und Gelbsucht Leptospira interrogans-Erkrankungen Serogruppe Wirt Vorkommen canicola Hund weltweit icteroRatte weltweit haemorrhagiae hebdomadis Maus, Japan, Ratte,Rind Europa Klinik grippeähnlich, Canicola-Fieber, 7-Tage-Fieber → aseptische Meningitis, Leber- & Nierenschäden (Mb. Weil) 19 verschiedene Serogruppen (seroja & pomona Schwein), 172 Serotypen Leptospirose: Erreger: Spirochäten, 2 Flagellen, aktive rotierende Bewegung Tenazität: empfindlich gegen Trocknen, Hitze, Detergentien aber infektiös für Wochen im feuchten Boden, und in stehenden Gewässern Pathogenese: Eintritt über Mukosa oder Haut (Läsionen) beim Schwimmen, Hantieren mit Wasser (Bergleute, Bauern, Klärwerksarbeiter, Wassersport) ca. 100 Infektionen pro Jahr in Deutschland nur selten Übertragung Mensch-zu-Mensch Immunität ist Serotyp-spezifisch Leptospirose: Klinik Inkubationszeit: 1-2 Wochen Symptome: grippeähnlich, Fieber (in 90% ohne weitere Folgen) bei Vermehrung der Bakterien: Morbus Weil (in 5-10 %) mit Hepatitis, Gelbsucht, Blutung Urämie, Bakteriurie aseptische Meningitis, hämorrhagische Konjunktivitis, Glaskörperblutungen, ZNS-Blutungen Diagnose: Bakterien in Urin (SCF und Blut) Antikörper (Agglutinationstests) Therapie: Penicillin, Tetrazykline (Beginn am 1. oder 2. Tag) Doxycyclin Prävention: Rattenbekämpfung, Schutzkleidung, Penicillin Brucellose Erreger: Gram-negative Kokken, intrazelluläre Replikation Antigene: A (Brucella abortus) M (Brucella melitensis) Endotoxin 3 Spezies mit Prädilektion für einen natürlichen Wirt Übertragung auf Mensch und andere Wirbeltiere B. abortus: Kühe, weltweit verbreitet, Elimination in Industrieländern B. melitensis: Ziegen & Schafe, Malta, Mexiko, Südamerika B. suis: Schweine, USA, Südamerika, SO-Asien Plazentainfektion → Abort Infektion der Milchdrüsen → Ausscheidung in der Milch Ausscheidung über Urin und Faeces Übertragung der Brucellose durch Kontakt mit infizierten Tieren (Hautläsionen) bzw. Verzehr infizierter Lebensmittel
