Effekte des selektiven MAO-A-Hemmers Befloxaton auf den
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Aus der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychosomatik Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie mit Poliklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Effekte des selektiven MAO-A-Hemmers Befloxaton auf den Speichelcortisolspiegel sowie das subjektive Schlafempfinden Inauguraldissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades an der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau vorgelegt 2002 von Frauke Simone Möller geboren in Villingen Dekan: Prof. Dr. rer. nat. M. Schumacher 1. Gutachter: Prof. Dr. D. Riemann 2. Gutachter: PD Dr. C. Virchow Jahr der Promotion: 2002 Für meine Eltern Inhaltsverzeichnis 1. Theoretische Grundlagen 1 1.1. Affektive Störungen 1 1.2. Antidepressive Therapien 1.2.1. Antidepressiva 1.2.2. Monoaminooxidase-Hemmer 1.2.3. Befloxaton 3 4 10 11 1.3. Depression und Schlaf 1.3.1. 1.3.2. 1.3.3. 1.3.4. Allgemeines zum Schlaf Das subjektive Schlafempfinden Schlafstörungen bei Depression Antidepressive Therapien und Schlaf 1.4. Depression und Hormone 1.4.1. 1.4.2. 1.4.3. 1.4.4. Die HPA-Achse und Cortisol Die HPA-Achse bei Depression Schlafendokrinologie und Depression Einfluss von Antidepressiva auf die HPA-Achse 20 20 22 25 27 1.5. Fragestellung 28 2. Material und Methoden 2.1. Medikamente 29 2.2. Probanden 29 29 30 2.2.1 Probandenkollektiv 2.2.2. Ein- und Ausschlusskriterien 2.3. Studienablauf 2.3.1. Genehmigung der Studie 2.3.2. Studiendesign 2.4. Datenerfassung 2.4.1. 2.4.2. 2.4.3. 2.4.4. 2.4.5. Schlaffragebogen-A (SF-A) Cortisolbestimmung im Speichel Polysomnographie Multipler Schlaflatenztest (MSLT) und visuelle Analogskala Blutentnahme 13 13 16 17 18 29 31 31 31 33 33 34 34 35 35 2.5. Statistik 3. Ergebnisse 3.1. Ergebnisse der subjektiven Schlafparameter 36 3.2. Ergebnisse der Speichelcortisolbestimmungen 44 4. Diskussion 4.1. Zusammenfassung der Ergebnisse 35 36 50 4.1.1. Zusammenfassung der Schlaffragebogenauswertung 4.1.2. Zusammenfassung der Speichelcortisolauswertung 50 50 51 4.2. Das subjektive Schlafempfinden 4.2.1. Vergleich der subjektiven mit den objektiven Schlafparametern 4.2.2. Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Studien 51 51 53 4.3. 57 57 60 Speichelcortisol 4.3.1. Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Studien über MAOH 4.3.2. Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Imipraminstudien 5. Zusammenfassung 63 6. Anhang 64 6.1. Graphiken 64 6.2. Schlaffragebogen-A 69 7. Literaturverzeichnis 72 8. Lebenslauf 82 1 Theoretische Grundlagen 1. Theoretische Grundlagen 1.1. Affektive Störungen Bereits im 2. Jahrhundert beschrieb der Arzt Aretaeus aus Capadokien in Asien, dass Depression (niedergedrückte Stimmung) und Manie (übersteigerte Stimmung) zusammengehören. Diese Erkenntnis geriet jedoch für lange Zeit in Vergessenheit. Erst Kraepelin vertrat Ende des 19. Jahrhunderts ein Einheitskonzept der manisch-depressiven Erkrankungen. Damit erfasste er all das, was wir heute als affektive Störungen bezeichnen. In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts verließ man das Einheitskonzept als solches – Depression und Manie galten wieder als unterschiedliche Erkrankungen – dafür wurde der Begriff der unipolaren (nur depressive oder nur manische Phasen) und bipolaren (depressive und manische Phasen) Verlaufsform affektiver Störungen geprägt. Die monopolare Depression wurde in reaktive (als psychische Reaktion auf entsprechende Ereignisse) und endogene (durch Prädisposition) Depressionen eingeteilt. Diese Unterscheidung gilt heute als veraltet. Bei den neuen Klassifikationssystemen des depressiven Syndroms (im ICD-10 als depressive Episode; im DSM-IV als Major Depression) erfolgt die Einteilung beschreibend: nach Mindestdauer, Schweregrad, Polarität und Rückfälligkeit u.a.. Depressionen sind häufig. Das Risiko für die Allgemeinbevölkerung an einer depressiven Störung zu erkranken beträgt zwischen 7 % und 18 %. In der europäischen Bevölkerung leiden 5 % an einer schweren Depression, die Punktprävalenz depressiver Störungen beträgt über 10 % (Lepine et al. 1997; Daten der DGPPN 2000). Das klinische Bild affektiver Erkrankungen ist vielgestaltig und auch die Abgrenzung zum Gesunden ist oft schwierig. Dies führt zu der grundsätzlichen Frage, ob zwischen gesundem und krankem Erleben ein fließender Übergang besteht (Kontinuitätshypothese) oder ob sich nosologisch verschiedene Gruppen von affektiven Störungen voneinander abgrenzen lassen. Derzeit wird im ICD-10 und auch im DSM-IV von einem kontinuierlichem Übergang ausgegangen. 2 Theoretische Grundlagen Während einer (typischen) schweren Depression leidet der Patient unter einer gedrückten Stimmung, einer Verminderung des Antriebs und dem Verlust des Interesses an fast allen Aktivitäten – es herrscht ein „Gefühl der Gefühllosigkeit“. Zusätzlich kommt es zu weiteren psychischen und somatischen Symptomen wie Konzentrationsstörungen, Gewichtsverlust, Suizidgedanken und Schlafstörungen. Die diagnostischen Kriterien einer depressiven Episode sind in Tabelle 1.1. aufgeführt. Hauptsymptome Zusatzsymptome „somatische“ Symptome • Depressive Stimmung • Verminderte Konzentration • Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen • Gefühl von Schuld und Wertlosigkeit • Negative Zukunftsperspektiven • Suizidgedanken oder -handlungen • Schlafstörungen • Verminderter Appetit • Interessenverlust • Mangelnde emotionale Reagibilität auf sonst freudige Ereignisse • Frühmorgendliches Erwachen • Morgendliches Stimmungstief • Psychosomatische Hemmung oder Agitiertheit • Deutlicher Appetitverlust • Gewichtsverlust • Deutlicher Libidoverlust • Interessenverlust, Freudlosigkeit • Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit Depressive Episode • • • Leicht: 2 Hauptsymptome und 2 Zusatzsymptome Mittelgradig: 2 Hauptsymptome und 3-4 Zusatzsymptome Schwer: 3 Hauptsymptome und mindestens 4 Zusatzsymptome Die Symptome müssen über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen bestehen. Tabelle 1.1.: Diagnostik depressiver Störungen nach dem ICD-10 Ist die Diagnose einer depressiven Störung gestellt, kann die Schwere der Erkrankung und der Verlauf mit Hilfe standardisierter Fragebögen (z.B. die Hamilton-Depressionsskala = HAMD) beurteilt werden. Bei der Entstehung einer Depression sind neurobiologische, genetische und Umweltfaktoren beteiligt. Welchen Anteil die einzelnen Faktoren an der Pathogenese dabei einnehmen ist umstritten. Unbestritten ist eine familiäre Disposition. Man geht von einer komplexen genetischen Übertragung mit unvollständiger Penetranz und genetischer Heterogenität aus (Lander und Schork 1994). Depressionsauslösende Umweltfaktoren sind vor allem Traumen in der frühen Kindheit, wie Misshandlung, Missbrauch oder der Verlust eines Elternteils (z.B. Heim et al. 3 Theoretische Grundlagen 2000) sowie „life-events“ (= Ereignisse, die mit gravierenden Veränderungen der Lebenssituation einhergehen). Über die neurobiologischen Ursachen einer Depression gibt es verschiedene Hypothesen. Bereits 1965 formulierte Schildkraut eine Katecholamin-Mangel-Hypothese. Demnach sollten erhöhte Katecholaminkonzentrationen zur Manie und im Gegensatz dazu ein Katecholaminmangel zu einer Depression führen. Das Hauptinteresse galt dabei dem Noradrenalin, aber schon bald gewann auch Serotonin an Bedeutung. Die Serotonin-Hypothese von Coppen 1967 besagte, dass ein Mangel an Serotonin die Ursache der Depression sei. Schließlich postulierten Janowsky et al. 1972 das Cholinergadrenerge-Imbalance-Modell. Nach diesem liege affektiven Störungen pathogenetisch ein Ungleichgewicht der Transmittersysteme zugrunde. Demzufolge führt ein cholinerger Überschuss zur Depression, ein adrenerger Überschuss dagegen zur Manie. Diese vereinfachenden Modelle, die nur einzelne Transmittersysteme berücksichtigen, werden zunehmend durch einen integrativen Ansatz abgelöst. Demnach sind affektive Störungen das Ergebnis eines gestörten Zusammenspiels zahlreicher Transmitter- sowie endokriner Systeme. Eine allgemein gültige Theorie zur neurobiologischen Pathogenese der Depression gibt es derzeit nicht. Da die verschiedenen Transmittersysteme wesentliche Rollen bei der Depression und der antidepressiven Therapie spielen, werden die wichtigsten Systeme im Kapitel 1.2.1. vorgestellt. 1.2. Antidepressive Therapien Die Depression ist eine behandlungsbedürftige und behandelbare Erkrankung. Leider werden depressive Symptome häufig verkannt, so dass nur etwa ein Drittel der Patienten mit depressiven Episoden eine adäquate antidepressive Therapie erhält (Tylee et al. 1999). Der Anteil der behandelten Patienten steigt zwar mit dem Schweregrad der Depression, trotzdem herrscht insgesamt noch eine deutliche Unterversorgung. Die Behandlung der Depression soll zur Remission der akuten Symptomatik führen und Rückfälle bzw. Wiedererkrankungen verhindern. Es gibt mehrere Therapieverfahren, von denen die Pharmakotherapie eine zentrale Rolle spielt: Je schwerer eine Depression, desto eher muss eine medikamentöse Behandlung eingeleitet werden. 4 Theoretische Grundlagen Im Folgenden soll kurz auf die anderen, häufig adjuvant verwendeten, Therapiemöglichkeiten eingegangen werden: Die Psychotherapie dient als Basistherapie, heute setzt man z.B. die kognitive Verhaltenstherapie sowie die interpersonelle Therapie ein. Die Schlafentzugstherapie: Kompletter (eine ganze Nacht) und partieller Schlafentzug (zweite Nachthälfte) sowie die Schlafphasenvorverlagerung erfolgen als adjuvante Therapie. Hierbei profitieren überwiegend Patienten mit deutlicher Tagesschwankung. Der Effekt hält jedoch oft nur einen Tag an. Die Elektrokrampftherapie (EKT) wird heute in Narkose mit möglichst geringer Stromstärke bei temporo-parietaler Elektrodenplatzierung an der nicht dominanten Hemisphäre durchgeführt. Indikationen können therapieresistente oder wahnhafte Depressionen sein. Die Lichttherapie wird bei der saisonalen Depression angewandt, die im Spätherbst beginnt und auf die 60 % der Patienten mit dieser Depression ansprechen. Das Licht beeinflusst zirkadiane Rhythmen. Der genaue Wirkmechanismus ist derzeit noch nicht geklärt. 1.2.1. Antidepressiva Anfang der fünfziger Jahre fiel eher zufällig die antidepressive Wirkung von Iproniazid, einem Monoaminooxidase(MAO)-Hemmer, auf. Wenige Jahre später entdeckte Kuhn das trizyklische Antidepressivum Imipramin. Diese beiden Substanzklassen bestritten lange Zeit im wesentlichen die Pharmakotherapie der Depression. Die Behandlung war häufig mit deutlichen Nebenwirkungen verbunden und bei Therapieversagen waren die medikamentösen Alternativen sehr begrenzt. Erst in den letzten 5-10 Jahren erweiterte sich das Spektrum der Substanzklassen. Entsprechend der Hauptsymptome der Depression wirken Antidepressiva (AD) nicht nur stimmungsaufhellend sondern haben, je nach Wirksubstanz, auch einen unterschiedlichen Einfluss auf den Antrieb. Nach dieser Wirkkomponente unterscheidet man drei Arten von AD: den Imipramintyp – psychomotorisch ausgeglichen, den Desipramintyp – psychomotorisch aktivierend und den Amitriptylintyp – psychomotorisch dämpfend. Die Antidepressiva greifen unterschiedlich an den zahlreichen neurobiologischen Systemen an (siehe auch Tab.1.2.). Sie hemmen sofort entweder Rezeptoren, den Transmitterabbau oder 5 Theoretische Grundlagen die Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt. Die Besserung der depressiven Symptomatik tritt aber erst mit einer Latenzzeit von 2-6 Wochen auf. Dies legt den Schluss nahe, dass nicht der unmittelbare Effekt auf die Neurotransmission, sondern eine dadurch ausgelöste Gegenregulation den eigentlichen antidepressiven Wirkmechanismus darstellt. Eine generelle Überlegenheit einer Antidepressiva-Klasse hinsichtlich eines schnelleren Wirkeintritts oder der stimmungsaufhellenden Wirkung lässt sich nicht nachweisen. Es gibt jedoch wesentliche Unterschiede im Nebenwirkungsprofil. Antidepressivum TCA SSRI Einfluss auf Transmittersysteme Antrieb NA 5-HT2 D Anti-ACh Anti-H 1 Imipramin ++ + 0 ++ +++ 0 Desipramin +++ 0 0 + 0 + Amitriptylin + (+) 0 +++ 0 - Fluoxetin 0 +++ 0 0 0 0 (+) ++ ++ ++ 0 0 0 (+) RIMA Moclobemid kein Einfluss = 0, starker Einfluss = +++ ; psychomotorisch hemmend = -, neutral = 0, aktivierend = +; TCA = tricyclische AD, SSRI = Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, RIMA = Reversible Inhibitoren der MAO-A. NA = Noradrenalin, 5-HT = 5- Hydroxytryptamin (= Serotonin), D = Dopamin, Ach = Acetylcholin, H = Histamin Tabelle 1.2.: Transmitterprofile von Antidepressiva sowie Auswirkung auf den Antrieb Die „klassischen“ sowie die neuen Antidepressiva sollen an dieser Stelle kurz vorgestellt werden. Die tricyclischen Antidepressiva (TCA) hemmen die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und/oder Serotonin. Zusätzlich haben sie noch anticholinerge Eigenschaften, was häufig zu Nebenwirkungen (NW) wie Mundtrockenheit, Obstipation, Sehverschlechterung oder Verschlechterung einer Demenz führen kann. Am Herzen treten durch chinidinähnliche Wirkungen Überleitungsstörungen auf. Die Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors = SSRI) hemmen spezifisch die Wiederaufnahme von Serotonin im synaptischen Spalt. Sie besitzen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als die TCA. Typische NW sind Schwitzen, Tremor, sexuelle NW und gastrointestinale Beschwerden. 6 Die Selektiven Theoretische Grundlagen Serotonin-und-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (Selective Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors = SNRI) hemmen spezifisch die Wiederaufnahme von Serotonin und NA, damit entsprechen sie den TCA. Allerdings besitzen sie keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften. Als NW treten Schwitzen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen u.a. auf. Die tetracyclischen Antidepressiva besitzen serotoninantagonistische und anti-histaminische Eigenschaften. Ferner blockieren sie präsynaptische α2-Rezeptoren. Sie sind deutlich sedierend. Häufige NW ist eine rasche Gewichtszunahme. Das Johanniskrautextrakt (Hypericum perforatum) scheint in seiner Wirkung den SSRI nahe zu stehen. Sein antidepressiver Effekt ist bei leichter bis mittelschwerer Depression mit dem der synthetischen AD vergleichbar. Das NW-Profil ist sehr günstig, es kann jedoch zu einer Photosensibilisierung und gastrointestinalen Problemen führen. Die Monoaminooxidasehemmer werden in Kapitel 1.2.2. ausführlicher behandelt. Eine Überdosierung oder eine Kombination von Substanzen, die zu einem Serotoninanstieg führt, also SSRI oder SSRI zusammen mit Monoaminooxidasehemmern (MAOH), Lithium oder Clomipramin, kann zu einem Serotonin-Syndrom führen. Dieses geht mit Unruhe, Schwitzen, Hyperreflexie, Myoklonien, Krampfanfällen und Verwirrung einher und kann letal enden. Nun folgt die Darstellung der wichtigsten neurobiologischen Systeme: Das serotonerge System ist u.a. an der Regulierung von Schlaf, Appetit und an der Kognition beteiligt. Die metabolische Vorstufe des Serotonins, das L-Tryptophan, ist bei depressiven Patienten erniedrigt (Maes et al. 1990). Eine weitere Herabsetzung der LTryptophan-Konzentration führt jedoch zu keiner zusätzlichen Verschlechterung der Symptomatik. Leichtere Depressionen wurden erfolgreich mit L-Tryptophan behandelt. Der überwiegende Anteil der Antidepressiva (SSRI, TCA, MAOH) erhöht den Serotoninspiegel, daher scheint der Serotoninmangel selbst für den depressiven Einfluss verantwortlich zu sein. Für den 5-HT2-Rezeptor konnte gezeigt werden, dass die EKT zu einer Steigerung seiner Expression führt (Lerer et al. 1987). Dagegen bewirkt die Mehrzahl der Antidepressiva, wie auch bei den β-Rezeptoren, eine Herabregulierung des 5-HT2-Rezeptors. Nach Zerstörung 7 Theoretische Grundlagen noradrenerger Neurone bleibt die Down-Regulation der 5-HT2-Rezeptoren und umgekehrt nach Zerstörung serotonerger Neurone die Down-Regulation der β-Rezeptoren aus. Diese Neuronensysteme beeinflussen sich also gegenseitig. Beim noradrenergen System scheint vor allem der postsynaptische β-Rezeptor bedeutend zu sein. Bei einer Depression besteht eine erhöhte β-Rezeptorendichte im Hippocampus und im Cortex. Antidepressiva führen zu einer verminderten Expression von β-Rezeptoren, manche davon, wie z.B. SSRI und Mianserin, regulieren die β-Rezeptoren nur herab, wenn sie zuvor pathologisch erhöht sind. Dies legt den Schluss nahe, dass die Down-Regulation der βRezeptoren einen Wirkmechanismus der Antidepressiva darstellt. Das dopaminerge System hat eine zentrale Bedeutung bei schizophrenen Psychosen. Bei affektiven Störungen Dopaminagonisten spielt es eine untergeordnete Rolle. Immerhin besitzen antidepressive Eigenschaften. Ein verminderter Dopaminstoffwechsel scheint vor allem bei Depressionen mit Antriebstörung und psychosomatischer Hemmung eine Rolle zu spielen (Willner 1983). Acetylcholin wirkt im ZNS über verschiedene Muscarinrezeptoren (M1-M3) und ist an der Schlafregulation, Kognition, Schmerzverarbeitung u.a. beteiligt. Cholinomimetika rufen depressionsähnliche Zustände hervor und wirken manischen Symptomen entgegen (Janowsky et al. 1972, Berger et al. 1991). Zum cholinergen-adrenergen Imbalancemodell siehe Kapitel 1.1.1.. Ein hemmender Einfluss auf Histamin H1-Rezeptoren trägt zur sedierenden Komponente der AD bei. Neuropeptide: Die Substanz P (SP) wirkt über Neurokinin(NK)-Rezeptoren. Im Tierversuch führte die Gabe von klassischen AD zu einer Verminderung der SP-Konzentration und NK1Rezeptor-Antagonisten zeigten antidepressive Wirkung. Beim Johanniskrautextrakt kann man eine Hemmung der Genexpression, die über SP angestoßen wird, feststellen (Lieb et al. 2000). MK 869, ein NK1-Rezeptor-Antagonist zeigte antidepressive Eigenschaften, die in einer weiteren Kontrollstudie nicht repliziert werden konnten. Weitere Studien sind zu erwarten, um die Relevanz des SP-Systems für die Depression und besonders auch für die Antidepressiva zu klären. 8 Theoretische Grundlagen Das wichtigste und auch am besten untersuchte Neuropeptid in diesem Zusammenhang ist das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH). Auf dieses wird zusammen mit dem GrowthHormon-Releasing-Hormon (GHRH) in Kapitel 1.4. näher eingegangen. Nachdem die wichtigsten Transmitter beschrieben wurden, wird folgend dargestellt, was intrazellulär nach der Bindung des Überträgerstoffes mit seinem Rezeptor passiert. Es gibt unterschiedlich aufgebaute Rezeptoren, wobei hier der G(=Guanylnucleotidbindende)-Protein-Rezeptor die wichtigste Rolle spielt. Ein Großteil der Rezeptoren, wie z.B. diejenigen für Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin, Dopamin und der muscarinische AChRezeptor, wirken G-Protein-gekoppelt. Verschiedene G-Protein-Typen sind den unterschiedlichen Rezeptorarten fest zugeordnet, aber ein G-Protein gehört nicht zu einem einzelnen Rezeptor. Vielmehr liegen diese Proteine am inneren Blatt des Plasmalemms und können seitlich diffundieren. G-Proteine sind immer aus drei Untereinheiten (α, β und γ) aufgebaut. Bei Aktivierung des G-Proteins durch eine Transmitter-Rezeptorbindung tritt die α-Einheit mit den entsprechenden Effektorproteinen in Verbindung (siehe auch Abbildung 1.2.1.). Das wichtigste Effektorprotein ist die Adenylatcyclase, die ATP zu cAMP umwandelt. Gs-Proteine (z.B. beim β-Rezeptor) stimulieren die Adenylatcyclase, während Gi-Proteine (z.B. beim Muscarin-Rezeptor) sie inhibieren. In mononukleären Leukozyten von unbehandelten Patienten mit einer Major Depression fand man eine signifikante Reduktion der Gs & Gi-Proteine, die zusätzlich signifikant mit der Schwere der Erkrankung korrelierte (Avissar et al. 1997). Unter antidepressiver Therapie normalisierten sich diese Werte. Während einer Depression herrscht also offensichtlich ein Ungleichgewicht: Einerseits sind die (G-Protein-abhängigen) andererseits sind die G-Proteine vermindert. Rezeptor G-Protein Effektorprotein Agonist GDP GTP Abbildung 1.2.1.: G-Protein-vermittelte Rezeptorwirkung β-Rezeptoren erhöht, 9 Theoretische Grundlagen Das cAMP führt als second messenger über die Proteinkinase A (PKA) zu einer Erhöhung des cAMP-response-element-binding-protein (CREB). Auch die Calcium/Calmodulin-abhängigeProteinkinase IV führt zu einem vermehrten CREB. Diese Calcium-abhängige Kinase wird ebenfalls über einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor via Phospholipase C und IP3 aktiviert. Diese Mechanismen lassen vermuten, dass bei Depression das CREB vermindert ist. CREB führt zu einer veränderten Genexpression mit Induktion neurotropher Faktoren (siehe auch Abbildung 1.2.2.). Hier scheint der Brain-derived-neurotrophic-factor (BDNF) eine wichtige Rolle zu spielen. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass BDNF antidepressive Eigenschaften besitzt. Zusätzlich kann BDNF in serotonergen und noradrenergen Neuronen zur Entwicklung neuer Synapsen führen. Verschiedene AD (TCA, SSRI, MAOH, Mianserin) führen bei längerer Medikation (21d) zu einer Zunahme der BDNF-mRNA. Die EKT führt sofort zu dieser Erhöhung (Nibuya et al. 1995). Bei Stress hingegen kommt es zu einer Erniedrigung der BDNF-mRNA. Abbildung 1.2.2.: Schema der veränderten Genexpression durch Rezeptor Agonist Rezeptor- aktivierung Gs ATP cAMP IP3 Proteinkinase A Ca++ -abhängige Proteinkinase CREB DNA Veränderte Genexpression => BDNF 10 Theoretische Grundlagen Zusammenfassend lässt sich sagen, dass multiple, für die Depression relevante, neurobiologischen Transmittersysteme existieren. Diese Systeme beeinflussen, kontrollieren und regulieren sich gegenseitig. Kommt es, z.B. durch Stress oder genetische Dispositionen, zu einer Fehlregulierung, kann eine depressive Störung resultieren. Möglicherweise ist die gemeinsame Endstrecke dieser Fehlsteuerung eine CREB-Erniedrigung, die eine verminderter Genexpression zur Folge hat. Somit könnte für den Ausbruch einer Depression die Unterdrückung einer normalen Genexpression verantwortlich sein. AD führen über unterschiedliche Wege zu einer Erhöhung des CREB. Denkbar wäre, dass der antidepressive Effekt über die Normalisierung der Genaktivität zustande kommt. 1.2.2. Monoaminooxidase-Hemmer Die Monoaminooxidasen (MAO) sind wesentlich am Abbau verschiedener Neurotransmitter beteiligt. Sie sind in der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert und bewirken dort eine oxidative Desaminierung der Monoamine. Die Monoaminooxidase liegt in zwei Isoenzymen, der MAO-A und der MAO-B, vor. Die MAO-A ist relativ selektiv für die Verstoffwechselung von Noradrenalin und Serotonin, die MAO-B metabolisiert Benzylamin und Phenylethylamin. Gemeinsame Substrate von MAO-A und B sind Tyramin und Dopamin. Die MAO-Hemmer (MAOH) werden seit über vierzig Jahren als Antidepressiva eingesetzt. Lange Zeit standen nur Substanzen zu Verfügung, die beide Isoenzyme unselektiv und irreversibel hemmten, wie z.B. das Tranylcypromin. Diese irreversiblen MAO-Hemmer haben neben einer mäßigen Hepatotoxizität vor allem erhebliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen. So können sie zu einer orthostatischen Dysregulation sowie zu einer hypertensiven Krise durch Tyramin führen. Da Tyramin in Käse, geräuchertem Fleisch und Rotwein vorkommt, spricht man auch vom „cheese effect“. Der cheese effect entsteht, wenn zuviel Tyramin, welches normalerweise durch die MAO-B im Magen abgebaut wird, in den systemischen Kreislauf gelangt. Tyramin führt dann zu einer erhöhten Noradrenalinausschüttung, weil es NA aus dessen Speichern verdrängt. Durch die irreversible Hemmung ist die MAO-A aber nicht in der Lage, das NA zu desaminieren, der NA-Spiegel steigt weiter an, eine hypertone Krise ist die Folge. Bei einer Therapie mit dieser 1. Generation der MAO-Hemmer muss eine tyraminarme Diät eingehalten werden. Diese MAOH spielen heute eine untergeordnete Rolle in der Depressionsbehandlung. 11 Theoretische Grundlagen Als einer der ersten selektiven MAO-Hemmer wurde das Selegilin gefunden. Es blockiert irreversibel und selektiv die MAO-B. Als Antidepressivum zeigte es keine ausreichende Wirksamkeit, hat aber große Bedeutung in der Therapie des M. Parkinson. Moclobemid wurde 1972 als Lipidsenker entwickelt und versagte als solcher. Kurz darauf entdeckte man, dass Moclobemid die MAO-A reversibel, selektiv und kompetetiv hemmt (Reversible Inhibitor of MAO-A = RIMA). Die Entwicklung weiterer RIMA, wie Brofaromin und Befloxaton folgte. Brofaromin hemmt zusätzlich die Serotoninwiederaufnahme (20 % der SSRI-Hemmung) (Waldmeier et al. 1993). Die reversible, selektive und kompetetive Hemmung der MAO-A sowie die kurze Halbwertszeit der RIMA machen eine tyraminarme Diät überflüssig. Außerdem sind diese Substanzen nicht hepatotoxisch und auch bei Überdosierung wesentlich ungefährlicher als die MAOH der 1. Generation. Ihre antidepressive Wirksamkeit scheint gegenüber den irreversiblen MAO-Hemmern etwas geringer zu sein. Dennoch besitzen die RIMA deutliche antidepressive Eigenschaften und sind diesbezüglich weder den TCA noch den SSRI unterlegen, eventuell sogar überlegen (Metaanalyse durch Lotufo-Neto et al. 1999). Die RIMA sind besser verträglich als die TCA und ihr Nebenwirkungsprofil ist ebenso günstig wie das der SSRI. Als wichtigste Nebenwirkungen sind Insomnien und gastrointestinale Beschwerden zu nennen. 1.2.3. Befloxaton Befloxaton, ein neues Oxazolidinon-Derivat, ist ein selektiver, reversibler und kompetetiver Monoaminooxidase-(MAO)Hemmer. Befloxaton besitzt für die MAO-A eine 100-400fache Selektivität gegenüber der MAO-B und ist ein potenterer MAO-A-Hemmer als Vergleichssubstanzen wie Moclobemid, Brofaromin oder Amiflamin. Es wurden keine weiteren Interaktionen mit anderen Monoaminotransportern, anderen Aminooxidasen oder einer großen Anzahl anderer Rezeptoren festgestellt. Experimentell fand sich bei Mäusen und Ratten in verschiedenen Tests (forcierter Schwimmtest, erlernte Hilflosigkeit) ein für Antidepressiva typisches Muster. Zusätzlich besitzt Befloxaton jedoch weder zentrale Nebenwirkungen wie antriebsteigernde oder sedative Effekte noch periphere 12 Theoretische Grundlagen Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre oder gastrointestinale System. Es traten keine kumulativ-toxischen Wirkungen auf humane Hepatozyten oder mutagene Eigenschaften auf. In verschiedenen klinischen Studien wurde Befloxaton gesunden Probanden in Einzeldosen von 0,25 mg bis 160 mg, bzw. Mehrfachdosen bis 80 mg verabreicht. Gegenüber Placebo zeigten sich keine signifikanten Unterschiede für Vitalzeichen, EKG, Laborparameter, körperliche Untersuchung, unerwünschte Nebenwirkungen und Stimmung. Auch hier fanden sich keine sedierenden oder stimulierenden Effekte, ebenso kam es zu keiner Beeinträchtigung des Gedächtnisses bei jungen Probanden. Im Vergleich zu Amitriptylin kam es bei älteren gesunden Probanden zu keiner Verschlechterung der kognitiven Leistung, sondern teilweise sogar zu einer signifikanten Verbesserung (Rosenzweig et al. 1998). Die Absorption von Befloxaton erfolgt schnell (t max = 2 h); die Halbwertszeit beträgt ca. 11 Stunden. Die MAO-Hemmung erfolgt selektiv und reversibel. Die Hemmwirkung wurde über 3,4 Dihydroxyphenylglucol (DHPG) als Abbauprodukt der biogenen Amine gemessen. Hier zeigte sich bereits bei einer Dosis von 10 mg eine 80 %ige DHPG-Reduktion. Studien über Interaktionen von Befloxaton mit tyraminhaltigen Nahrungsmitteln zeigten bis zu einer Dosierung von 20mg/d einen Sicherheitsspielraum, der diätetische Einschränkungen überflüssig macht. Die antidepressive Wirkung war gegenüber Vergleichssubstanzen (MAO-A-Hemmer, SSRI) stärker ausgeprägt. Zudem gibt es Hinweise dafür, dass Befloxaton auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. Angststörungen, therapeutisch wertvoll sein könnte (Caille et al 1996). 13 Theoretische Grundlagen 1.3. Depression und Schlaf 1.3.1. Allgemeines zum Schlaf Schlaf und Traum haben die Menschheit seit Jahrtausenden beschäftigt – sie fanden jedoch lange Zeit kein wissenschaftliches Interesse. Die moderne Schlafforschung beginnt erst 1928 mit der Entdeckung des Elektroencephalogramms (EEG) durch den Psychiater Hans Berger. Seither ist es möglich die elektrische Aktivität des Gehirns aufzuzeichnen. Die Schlafforschung gewann und gewinnt bis heute zunehmend an Bedeutung. Bereits 1968 wurde durch Rechtschaffen und Kales eine einheitliche Definition der Schlafstadien festgelegt. Hierbei werden verschiedene polysomnographische Daten berücksichtigt: EEG, EOG (Elektrookulogramm) und das EMG (Elektromyogramm). Demnach können sechs verschiedene Schlafstadien inklusive Wachzustand unterschieden werden. Eine Übersicht über die verschiedenen Schlafstadien findet sich in Tabelle 1.3.1.. Schlafstadium I und II beschreiben den oberflächlichen Schlaf, Schlafstadium III und IV den Tiefschlaf (slow wave sleep, SWS). Die Stadien I-IV gelten auch als Non-REM (NREM)Schlaf im Gegensatz zum Stadium REM-Schlaf. Der REM-Schlaf wurde erstmals 1953 von Aserinsky und Kleitmann beschrieben. Es handelt sich um ein ca. alle 90 min. wiederkehrendes Schlafstadium mit schnellen, konjugierten Augenbewegungen (rapid eye movement, REM), einem EEG, welches dem Wachzustand ähnlich ist, lebhaften Trauminhalten und einer Atonie der Muskulatur. Stadium Wach EEG EOG Dominierende Alpha- Lidschläge, rasche und Beta-Aktivität Augenbewegungen Theta-Aktivität langsame, rollende NREM I (Vertexzacken) Augenbewegungen keine II Theta-Aktivität, K-Komplexe, Augenbewegungen Schlafspindeln Keine III Delta-Aktivität >20 %,<50 % Augenbewegungen Keine IV Delta-Aktivität >50 % Augenbewegungen Theta-(auch langsame konjugierte, rasche REM Alpha-) Aktivität, Augenbewegungen Sägezahnwellen * Anteil bezogen auf die Schlafperiodendauer EMG Anteil * hoher Tonus, Bewegungsartefakte Abnahme des Muskeltonus (<SW) Abnahme des Muskeltonus (<SI) <5 % Abnahme des Muskeltonus (<SII) Abnahme des Muskeltonus (<SIII) Abnahme des Muskeltonus (<SIV) ca. 20 % (ab dem 30 Lj. nur noch SIII) ca. 20 bis 25 % ca. 5 % ca. 50 % Tabelle 1.3.1.: Charakteristika der verschiedenen Schlafstadien nach Rechtschaffen & Kales 14 Theoretische Grundlagen Die Polysomnographie eines gesunden Probanden zeigt einen zyklischen Wechsel zwischen Non-REM und REM-Perioden (siehe auch Abbildung 1.3.1.). Während einer Nacht treten 4-5 Schlafzyklen von ca. 90-100 min. Dauer auf, die je aus einer Non-REM und einer REMPeriode bestehen. Die Dauer einer Schlafperiode ist intraindividuell sehr stabil, im interindividuellen Vergleich jedoch sehr variabel. Der größte Anteil an Tiefschlaf (Schlafstadium III und IV) findet sich in der ersten Nachthälfte, v.a. im ersten Schlafzyklus. Der erste REM-Schlaf findet nach ca. 90 min. statt. Die Dauer der REM-Perioden nimmt im Verlauf der Nacht zu. Infolgedessen ist der REMSchlaf-Anteil während der zweiten Nachthälfte größer als in der ersten. Abbildung 1.3.1.: Polysomnogramm, Normalbefund eines jungen Probanden Die Schlaf-Wach-Regulation sowie die Schlafarchitektur selbst werden durch viele Faktoren wie Neurotransmittersysteme, endokrine Systeme und zahlreiche Umweltfaktoren beeinflusst. Ein Erklärungsmodell zur Schlaf-Wach-Regulation, das Zwei-Prozess-Modell, wurde 1982 von Borbély formuliert. Demnach beruht die Schlafregulation auf der Interaktion von zwei unterschiedlichen Mechanismen: dem Prozess C und dem Prozess S (siehe auch Abbildung 1.3.2.). Prozess C stellt hierbei die relativ autonomen zirkadianen Veränderungen dar, die auf das Schlafverhalten Einfluss haben (in Abbildung 1.3.2. analog der Körpertemperatur dargestellt). Borbély zeigte, dass zwischen der Dauer der Wachzeit und dem Tiefschlafanteil am Gesamtschlaf ein linearer Zusammenhang besteht. Je länger die Wachzeit dauert, desto größer ist der SWS-Anteil im darauf folgendem Schlaf. Der Tiefschlaf wiederum nimmt exponentiell mit der Schlafdauer ab. Diese Funktion der Slow-Wave-Aktivität (SWA) im EEG in Abhängigkeit von der vorangegangenen Wachzeit wird als Prozess S bezeichnet. Je mehr nun die Spannweite zwischen Prozess C und S zunimmt, desto größer ist die Bereitschaft einzuschlafen. 15 Theoretische Grundlagen Wenn der Schlaf in die Morgenstunden verschoben wird, kommt es trotz verlängerter Wachzeit zu einer Abnahme der SWA (Dijk et al. 1990). Das würde dem Zwei-ProzessModell widersprechen. Eine mögliche Erklärung hierfür als Erweiterung des Modells von Borbély stammt von Ehlers und Kupfer (1987). Sie machen eine Veränderung des Gleichgewichts zwischen dem somatotrophen Hormonsystem und der HypothalamusHypophysen-Nebennieren-Achse dafür verantwortlich. Dabei reflektiert das Verhältnis von GHRH zu CRH die Stärke des Prozess S (Ehlers und Kupfer 1987; Seifritz et al. 1996). Auf den Zusammenhang zwischen diesen Hormonsystemen und der Schlafregulation (auch bei Depression) wird in Kapitel 1.4. näher eingegangen. Abbildung 1.3.2.: Schlaf-Wach-Regulation nach Borbély Interaktion (1982). zwischen Prozess S und C bei unterschiedlich langer Wachzeit. wach Niveau der Prozesse S und C Zwei-Prozeß-Modell der wach Schlaf Schlaf S C 16 23 4 6 16 23 4 6 Uhr Das unumstrittenste Modell zur internen Schlafregulation, also die zyklische Abfolge der verschiedenen Schlafphasen, ist das reziproke Interaktionsmodell von McCarley und Hobson (1975 und 1986). Dabei ergibt sich aus dem Zusammenspiel aminerger und cholinerger Transmittersysteme die Abfolge von REM und Non-REM-Schlaf. Das Aktivitätsmuster der aminergen „REM-off“- und der cholinergen „REM-on“-Neurone zeigt einen reziproken sinusförmigen Verlauf. Die alle 90-120 min. auftretenden Oszillationen der Transmittersysteme bewirken die zyklische Abfolge von REM und Non-REM-Schlaf (siehe auch Abbildung 1.3.3.). Nach diesem Modell besteht während einer Depression eine cholinerge Überaktivität, die zu den typischen REM-Schlaf-Veränderungen führt (siehe Kapitel 1.3.3.). 16 Abbildung 1.3.3.: Theoretische Grundlagen Hobson-McCarley- Modell der reziproken Interaktion (nach Dreßing und Riemann 1994). 1.3.2. Das subjektive Schlafempfinden Zusätzlich zu den objektiven Schlafparametern können subjektive Schlafparameter mittels Schlaffragebogen erfasst werden. In der Regel korrelieren die objektiven und subjektiven Schlafdaten gut miteinander. Insgesamt kann man jedoch folgende Fehleinschätzungen beobachten: Die Einschlaflatenz (also die Zeit von „Licht aus“ bis zum Einschlafen) wird überschätzt, obwohl erst das objektive Schlafstadium II als „eingeschlafen“ bewertet wird. Die Häufigkeit nächtlichen Aufwachens und Wachseins wird unterschätzt (Baker et al. 1999). Nächtliche Wachperioden werden meist nur dann am Morgen erinnert, wenn sie mindestens drei Minuten dauern (Knab und Engel 1988). Die subjektive Schlafqualität korreliert positiv mit dem Tiefschlafanteil sowie der Schlafeffizienz und der Schlafkontinuität (Keklund et al. 1997). Während bei Gesunden die Schlafqualität subjektiv eher überschätzt wird, unterschätzen Schlafgestörte ihren Schlaf. Hier finden sich häufig große Diskrepanzen zwischen objektiven und subjektiven Schlafparametern. Schlaf ist nicht wie lange geglaubt ein passives Geschehen, sondern ein aktiver Prozess, der mit regelhaften Veränderungen zahlreicher Körperfunktionen einhergeht. Bei verschiedenen Erkrankungen, z.B. affektiven Störungen, kommt es zu objektiven & subjektiven Veränderungen des Schlafes und anderer damit verbundenen Körperfunktionen. 17 Theoretische Grundlagen 1.3.3. Schlafstörungen bei Depression In der akuten Phase einer Depression sind Schlafstörungen ein typisches Symptom. Die Beeinträchtigung des Schlafes stellt sowohl im ICD-10 als auch im DSM IV ein Diagnosekriterium für eine depressive Erkrankung dar. Zunächst werden die objektiven Veränderungen des Schlafes während einer Depression besprochen. Anschließend wird auf die subjektiven Schlafveränderungen eingegangen. Folgende objektive Schlafveränderungen treten häufig auf: • Verringerter Tiefschlaf im ersten Schlafzyklus, bei jüngeren Patienten ist der Tiefschlaf in den zweiten NREM-REM-Zyklus verschoben. Ob auch insgesamt eine Verminderung des Tiefschlafs vorliegt, wird kontrovers diskutiert (Lauer et al. 1991, Borbély et al. 1984) • Gestörte Schlafkontinuität mit verlängerter Einschlaflatenz (überwiegend jüngere Patienten), vermehrtem nächtlichen Erwachen und frühmorgendlichem Erwachen (überwiegend ältere Patienten) • Verkürzte REM-Latenz, überproportional lange erste REM-Phase und Zunahme der schnellen Augenbewegungen während der REM-Phasen (REM-Dichte) Insgesamt nehmen die Schlaf-EEG-Auffälligkeiten bei Depression mit zunehmendem Lebensalter zu (Knowles et al. 1990). Entsprechend den objektiven Schlafparametern ist bei einer Depression auch das subjektive Schlafempfinden beeinträchtigt. Der Grad der Fehleinschätzung des Schlafes ist bei depressiven Patienten größer als bei Gesunden. Ein Vergleich von objektiven mit subjektiven Schlafparametern bei depressiven Patienten zeigte, dass der Tiefschlaf positiv mit der Schlafdauer korreliert, während die REM-Dichte positiv mit Angaben über nächtliches Erwachen korreliert (Rotenberg et al. 2000). Zudem besteht eine negative Korrelation zwischen nächtlicher motorischer Aktivität und subjektiver Schlafqualität (Lemke et al.1999). Die subjektiven Schlafstörungen umfassen Ein- und Durchschlafstörungen sowie frühmorgendliches Erwachen. Zudem wird der Schlaf selbst als wenig erholsam empfunden (Ford et al. 1989). Die Beeinträchtigung des Schlafempfindens stellt ein großes Problem für die depressiven Patienten dar. So besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen schlechter subjektiver Schlafqualität und erhöhter Suizidalität (Agargun et al 1997). 18 Theoretische Grundlagen Schlafstörungen sind nicht nur während einer Depression von Bedeutung. Wenn eine Schlafstörung länger als zwei Wochen besteht, dann ist die Wahrscheinlichkeit an einer Depression zu erkranken erhöht. Ebenso kann nach der Remission einer depressiven Störung eine zunehmende Verschlechterung der subjektiven Schlafqualität einen Rückfall in die Depression ankündigen (Übersicht bei Gillin 1998). 1.3.4. Antidepressive Therapien und Schlaf Antidepressiva haben starken Einfluss auf die Schlafarchitektur. Dieser Effekt kommt vor allem durch die Beeinflussung der monoaminergen Transmittersysteme zustande. Fast alle Antidepressiva führen zu einer Abnahme des REM-Schlafanteils und der REMDichte sowie zu einer Verlängerung der REM-Latenz. Nach dem Absetzen der Medikation tritt meistens eine Vermehrung des REM-Schlafs auf (Rebound-Effekt). Der Einfluss auf den REM-Schlaf führte zu der Vermutung, dass die REM-SchlafSuppression das antidepressive Wirkprinzip der AD darstellt (Vogel et al. 1975). Dieser Vorstellung widersprechen folgende Tatsachen: 1. Die REM-Schlaf-Unterdrückung tritt sofort der stimmungsaufhellende Effekt aber erst nach Wochen ein. 2. Es gibt AD (z.B. Trimipramin und Nefadozon), die den REM-Schlaf nicht supprimieren, sondern vielmehr verstärken. Die antidepressive Wirkung dieser AD ist jedoch mit der von REM-Schlaf supprimierenden Antidepressiva vergleichbar. Der Einfluss der Antidepressiva auf den REM-Schlaf ist zusätzlich von der Dauer der Medikation abhängig. Eine Übersicht über den Einfluss verschiedener AD auf objektive Schlafparameter findet sich in Tabelle 1.3.2.. Antidepressivum REM-Schlaf Tiefschlaf (SWS) Schlafkontinuität ↓ 0 0/↓ Trimipramin 0/↑ 0 ↑ Amitriptylin ↓ ↑ ↑ ↓ 0/↓ ↓ 0 (↓) 0 ↑ Imipramin TCA SSRI Fluoxetin RIMA Moclobemid Tabelle 1.3.2.: Auswirkungen von Antidepressiva auf objektive Schlafparameter (modifiziert nach Steiger 1994 und Sonntag 1996). ↓ = vermindert; 0 = unverändert; ↑ = vermehrt 19 Theoretische Grundlagen Bei unselektiven MAOH (z.B. Tranylcypromin) wird in fast allen Studien über eine (z.T. kompletten) REM-Suppression berichtet. Nach Beendigung der Therapie tritt ein REMSchlaf-Rebound auf (z.B. Le Gassicke et al. 1965; Kupfer et al.1972; Nolen et al. 1993). Bei dem reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer Moclobemid dagegen zeigt dich häufig nur eine leichte REM-Suppression (Minot et al. 1993) oder eine diskrete Verlängerung der REM-Latenz (Monti et al.1990). Bei dem RIMA Brofaromin findet sich eine REM-Schlaf-Suppression, die im Vergleich mit irreversiblen MAOH weniger stark ausgeprägt ist (Steiger et al. 1987). Wie bereits erwähnt besitzt dieses Medikament auch Eigenschaften eines SSRI. Für SSRI ist die Unterdrückung des REM-Schlafs typisch. Imipramin führt zu einer REM-Suppression und hat keinen Einfluss auf den SWS. Die Schlafeffizienz bleibt unbeeinflusst (Sonntag et al. 1996). Die Auswirkungen der antidepressiven Therapien auf das subjektive Schlafempfinden sind für Probanden und Patienten mit einer Depression unterschiedlich zu bewerten. Wie bereits erläutert gibt es bei Gesunden und depressiven Patienten signifikante Zusammenhänge zwischen subjektiven und objektiven Schlafparametern. Antidepressiva verändern die objektiven Schlafparameter. Je nach Präparat kann man häufiger eine Verschlechterung der objektiven Schlafkennwerte beobachten. Trotzdem kommt es bei depressiven Patienten regelhaft zu einer Verbesserung der subjektiven Schlafqualität. Diese positive Auswirkung wird vor allem dann offensichtlich, wenn ein deutlicher antidepressiver Effekt eingetreten ist (Wilson 2000). Bei einer Depression scheint also eine verbesserte Stimmung einen größeren positiven Einfluss auf die subjektive Schlafqualität auszuüben als eine objektive Verschlechterung der Schlafparameter die Schlafqualität beeinträchtigt. Bei gesunden Probanden fällt dieser Effekt weg. Aber auch bei depressiven Patienten treten Beeinträchtigungen des Schlafs als Nebenwirkung der AD-Therapie auf. Hierbei ist die ursächliche Unterscheidung der Schlafstörungen schwierig, da eine Schlafstörung sowohl eine unerwünschte Arzneimittelwirkung als auch ein Symptom der Depression selbst sein kann. 20 Theoretische Grundlagen 1.4. Depression und Hormone Viele Hormonsysteme haben Einfluss auf die Stimmung. Sie können sich gegenseitig beeinflussen und interagieren zudem mit verschiedenen Neurotransmittersystemen. Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse reguliert die Freisetzung der Schilddrüsenhormone. Eine Hypothyreose führt zu Niedergeschlagenheit und Antriebsmangel. Depressive Patienten zeigen ein erhöhtes Basal-TSH (= Thyroid stimulierendes Hormon) bei peripherer Euthyreose. Beim TRH(=Thyroid releasing hormone)-Stimulationstest besteht bei 25 % - 50 % eine verminderte TSH-Reaktion. Persistiert diese Veränderung nach dem Abklingen der Depression, besteht ein erhöhtes Rückfallrisiko (Übersicht bei Henn 1999). Die wichtigste Rolle im Zusammenhang von Hormonsystemen mit der Depression spielt die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (Hypothalamus-Pituitary-Adrenal-Axis = HPA-Achse). Dieses System wird in Kapitel 1.4.1. vorgestellt, die Pathophysiologie sowie die Rolle der HPA-Achse und des somatotropen Hormonsystems bei der Schlafregulation kommt in den darauf folgenden Kapiteln zur Darstellung. 1.4.1. Die HPA-Achse und Cortisol Cortisol ist ein Steroidhormon und gehört zu der Gruppe der Glucokortikoide. Pro Tag werden normalerweise 10 bis 30 mg Cortisol sezerniert. Die Sekretion des Cortisols wird über den hypothalamisch-hypophysären-adrenalen (HPA) Regelkreis eingestellt: Durch die Aktivierung übergeordneter Zentren (limbisches System/Hippocampus) erfolgt die Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) im Hypothalamus. CRH bewirkt die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) aus dem Hypophysenvorderlappen; dieses wiederum fördert die Produktion und Sekretion von Cortisol aus der Nebennierenrinde (Zona fasciculata). Eine Erhöhung des Cortisolspiegels im Blut führt zu einer Hemmung der CRH- und ACTH-Freisetzung (negative Rückkopplung). Der Plasmaspiegel zeigt einen ausgeprägten Tagesrhythmus mit niedrigen Werten in der ersten Nachthälfte gefolgt von einem Anstieg bis zu einem morgendlichen Maximum. Messungen der Hormonkonzentration in kurzen Abständen zeigen, dass die ACTH- und somit auch die Cortisolausschüttung in 2-3stündigen Episoden erfolgt (Abbildung 1.4.1.). 21 Theoretische Grundlagen Zudem bestehen geschlechtsspezifisch unterschiedliche saisonale, bzw. circannuale Schwankungen des Cortisolspiegels (Maes et al 1997). Unter der Einwirkung von Stress (körperliche oder emotionale Belastung, Hypoglykämie) kommt es zu einem Anstieg der Cortisolproduktion. Im Plasma ist Cortisol zu 90% an das Transportprotein Transcortin gebunden. Die Halbwertszeit von Cortisol beträgt 60-90 Minuten. Der Abbau erfolgt überwiegend über die Leber. Die Wirkung des Cortisols erfolgt über intrazelluläre Glucokortikoidrezeptoren (GR) und Mineralkortikoidrezeptoren (MR). Mit diesen Rezeptoren kann Cortisol im Zellkern sowohl zu einer Steigerung als auch zu einer Hemmung der Gentranskription führen. Die jeweilige Affinität zu den GR- und/oder MR-Rezeptoren hängt dabei wesentlich von der Cortisolkonzentration und der Lokalisation der Rezeptoren ab. Das Verhältnis von (hypothalamischer) MR- zu GR-Aktivierung hat eine große Bandbreite. Dies ermöglicht dem Gehirn sehr differenziert auf die verschiedenen Hormonkonzentrationen zu reagieren (Joëls Plasmaspiegel und de Kloet 1992). 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 Uhrzeit Cortisolmittelwert Kurzzeitige Schwankungen (pulsatile Sekretion) Abbildung 1.4.1.: Tag-Nacht-Rhythmus der Cortisolsekretion (nach Silbernagl und Despopou-los 1988) Das Wirkspektrum von Cortisol bzw. der Glukokortikoide ist sehr vielfältig. Es umfasst: • Steigerung der Gluconeogenese, Hemmung der Glucoseverwertung („Steroiddiabetes“) • Anregung der Lipolyse mit Anstieg der freien Fettsäuren im Plasma • Verstärkter Proteinabbau (katabole Wirkung) mit negativer Stickstoffbilanz 22 Theoretische Grundlagen • Hemmung von Entzündungsreaktionen und Unterdrückung von Immunreaktionen • Blutbildveränderungen mit Steigerung der Erythropoese und Leukopenie bei Erhöhung der Neutrophilen • Gesteigerte Magensäureproduktion • Beeinflussung der Nierenfunktion: Gesteigerte glomeruläre Filtrationsrate, schwache Mineralkortikoidwirkung • Verstärkung der Sympathikuswirkung auf das kardiovaskuläre System • Im ZNS: EEG und psychische Veränderungen, z.B. Depression (siehe Kapitel 1.4.2.) 1.4.2. Die HPA-Achse bei Depression Harvey Cushing beschrieb schon um 1930 multiple Symptome bei Patienten mit einer pathologisch gesteigerten Cortisolfreisetzung, das „Cushing-Syndrom“. Hench et al. berichteten 1949 von deutlichen Effekten auf die Stimmung, die Kognition und das Verhalten bei Personen mit einer Cortisolbehandlung. 1967 konnten Sachar et al. eine Erhöhung des Cortisolspiegels bei depressiven Patienten nachweisen. Dieser Hypercortisolismus kommt offenbar durch eine Überaktivität der HPA-Achse auf allen Ebenen zustande. So sind bei einer Depression folgende Veränderungen nachweisbar: 1. Im Hippocampus: Neurodegeneration mit Apoptose durch steroidbedingte Veränderungen (Lucassen et al. 2001); das Hippocampusvolumen ist verringert. 2. Im Hypothalamus: Vermehrung CRH-exprimierender Neurone, Erhöhung des LiquorCRH (Raadsheer 1994, Nemeroff et al. 1992). 3. In der Hypophyse: Gesteigerte ACTH-Sekretion (es kommt zwar durch die chronische Überstimulierung mit CRH zu einer Down-Regulation, diese ist aber unzureichend). Hypophysenvergrößerung (Krishnan et al. 1991). 4. In der Nebennierenrinde: Erhöhte Cortisolfreisetzung. Gestörtes circadianes und pulsatiles Sekretionsmuster mit zu langen und häufigen Pulsen sowie einem abgeflachten circadianen Rhythmus auf insgesamt höherem Niveau mit erhöhtem Cortisolnadir und verfrühtem morgendlichen Cortisolanstieg (Sachar et al. 1973; Jarrett 1983). Nach neueren Untersuchungen scheint es wahrscheinlich, dass die Veränderungen der HPAAchse bei Depression durch eine Dysfunktion der Glukokortikoidrezeptoren zustande kommt (Übersicht bei McQuade 2000). Die dadurch gestörte negative Rückkopplung führt zu einer 23 Theoretische Grundlagen Erhöhung von CRH und Cortisol. Zusätzlich sind die Mineralkortikoidrezeptoren vermindert. (Übersicht bei Steckler 1999). Die biochemischen Interaktionen der HPA-Achse sind vielfältig. GR-vermittelte Signale beeinflussen z.B. auch intrazelluläre Signalwege, wie den cAMPPKA-CREB-BDNF-Pfad (siehe auch Kapitel 1.2.1.). So verhindern Glucokortikoide die Phosphorilierung von CREB in CRH-Neuronen, die zur Weitervermittlung des Signals notwendig ist (Legradi et al. 1997). Die verminderte GR-Aktivität stellt demnach kein Resultat der veränderten cAMP/PKA-Wirkung dar, vielmehr scheinen Glukokortikoide für die Störungen der PKA-vermittelten CREB-Erhöhung verantwortlich zu sein (Holsboer 2000). Zusätzlich hat das HPA-System direkten Einfluss auf neuronale Strukturen des ZNS. Für das CRH konnten Interaktionen mit Neurotransmittern wie NA und Serotonin nachgewiesen werden (Ruggiero et al. 1999 ) – zwei Monoaminsysteme, die auch bei Stress eine wichtige Rolle spielen. Stress fördert die Freisetzung von Cortisol. Frühe Kindheitserlebnisse, die mit Stress einhergehen, und eine genetische Disposition scheinen zu einer Entwicklung von Reaktionsmustern der HPA-Achse zu führen, die eine Depressionsentstehung begünstigen. Die Variationsbreite bei Gesunden ist allerdings sehr groß (Nugent 1960). Dexamethason führt als Steroid über die negative Rückkopplung zu einer Unterdrückung der endogenen Cortisolproduktion. Dieser Dexamethason-Suppressions-Test fällt bei über 50 % der depressiven Patienten pathologisch aus, d.h. die Cortisolfreisetzung ist nach Dexamethasongabe nicht entsprechend vermindert. Bei diesen Patienten kommt es, im Vergleich zu depressiven Patienten mit normalem DST, auch zu einer signifikant höheren Ausschüttung von Cortisol nach ACTH-Infusion. Somit ist die Feedbackkontrolle für Cortisol bei manchen Patienten auf mehreren Ebenen gestört. Die DST-Non-Suppression wird aber auch bei 5 % -10 % klinisch unauffälliger Personen beobachtet (Stokes et al. 1984). Nach dem Abklingen einer Depression normalisiert sich die HPA-Funktion wieder größtenteils bis vollständig. Patienten mit weiterhin erhöhten Cortisolwerten sind vermehrt rückfallgefährdet (Greden 1980). 24 Theoretische Grundlagen In Abbildung 1.4.2. werden die pathophysiologischen Zusammenhänge der HPA-Achse und der Depression schematisch vereinfacht dargestellt. Abbildung 1.4.2.: Modellvorstellung des Zusammenhangs zwischen HPA-Überfunktion und Depression (modifiziert nach Stokes 1995) Nicht alle Patienten mit einer Depression haben eine gestörte HPA-Funktion. Dies deutet erneut auf die heterogene Ätiologie dieser Erkrankung hin. Trotzdem spielt die HPA-Achse bei der Depression, wie aus oben Genanntem hervorgeht, eine wichtige Rolle. Es ist noch unklar, in welchem Ausmaß die HPA-Überfunktion ursächlich an der Depressionsentstehung mitbeteiligt ist, denn gleichzeitig kann der Hypercortisolismus eine Folge der depressiven Störung darstellen. 25 Theoretische Grundlagen 1.4.3. Schlafendokrinologie und Depression Zwei Hormonsysteme sind wesentlich an der Schlafregulation beteiligt: 1. Das HPA-System (s.o.) 2. Das somatotrope System: Das Growth-Hormone-Releasing-Hormon (GHRH) im Hypothalamus fördert die Freisetzung des Wachstumshormons (Growth-Hormone = GH) aus dem Hypophysenvorderlappen; Somatostatin (Somatotropin-Releasing-InhibitingFactor = SRIF) hemmt die GH-Sekretion. CRH, GHRH und Somatostatin sind nicht nur übergeordnete Hormonpeptide, sondern haben zusätzlich Einfluss auf das Verhalten und den Schlaf (Ehlers et al. 1986; Obál et al. 1988). Das Verhältnis von CRH zu GHRH spielt dabei eine Schlüsselrolle für die Schlafregulation. Zu Beginn der Nacht tritt, in enger Relation zum Schlafbeginn, das Maximum der GHRH/GH-Sekretion auf. Im Verlauf der Nacht sinkt die Wachstumshormonkonzentration deutlich ab. Die Cortisolsekretion verläuft invers dazu. Daraus folgt, dass in der ersten Nachthälfte der Einfluss von GHRH überwiegt und in den frühen Morgenstunden das CRH dominiert. Bei jungen gesunden Probanden führt die pulsatile Gabe von CRH zu einer Reduktion des Tiefschlafs, einer verminderten GH-Sekretion und einer vermehrten Cortisolausschüttung (Holsboer et al. 1988). Die pulsatile Verabreichung von GHRH bewirkt das Gegenteil: Der Tiefschlaf sowie die GH-Freisetzung nehmen zu, während die Cortisolsekretion gehemmt wird (Steiger et al. 1992, Marshall et al.1996). Dieser Einfluss auf die Schlafarchitektur ist nicht Folge der peripheren Hormonantwort. Vielmehr führt Cortisol selbst, bei pulsatiler Gabe, zu einer Zunahme des Tiefschlafs und der GH-Freisetzung; bei GH-Applikation wird dagegen der Tiefschlaf unterdrückt. Dies lässt sich am ehesten durch die negative Rückkopplung erklären: Cortisol hemmt die Freisetzung von CRH und fördert somit den Einfluss von GHRH, während das GH die GHRH-Sekretion vermindert und folglich das CRH überwiegt (Übersicht bei Steiger 1995). Insgesamt ist der circadiane Rhythmus von Cortisol von der Schlafarchitektur im wesentlichen unabhängig: Bei der sogenannten „Jet-lag-Studie“ dauerte es nach einem Transatlantikflug ca. zwei Wochen bis die Cortisolsekretion wieder an den Schlaf-WachRhythmus adaptiert war (Desir et al. 1987). 26 Theoretische Grundlagen Das Wachstumshormon steht in enger Relation zum Schlaf. Dieser Zusammenhang kann durch das GHRH erklärt werden, da dieses sowohl die GH-Sekretion als auch den Tiefschlaf fördert. Bei einer Depression kommt es zu Veränderungen der schlafendokrinologischen Aktivität. Das Gleichgewicht zwischen CRH und GHRH ist zugunsten von CRH verschoben (siehe auch Abbildung 1.4.3.). Wahrscheinlich hemmt die Überaktivität des CRH die Wirksamkeit des GHRH (Steiger et al. 1994). Die Folge sind eine verminderte GH-Sekretion und ein Hypercortisolismus (Voderholzer et al. 1993; Steiger et al. 1992). Der Schlaf ist oberflächlicher, fraktionierter und die REM-Latenz ist verkürzt. Abbildung 1.4.3.: Hypothese zur Rolle der Neuropeptide CRH, GHRH und Somato-statin in der Schlafregulation bei gesunden jüngeren und älteren Probanden und bei Patienten mit Depression (nach Steiger et al. 1994). Im Alter nimmt die GH-Sekretion deutlich ab. Für das Cortisol besteht weiterhin ein zirkadianer Rhythmus. Zwar ist Amplitude dabei abgeflacht, dafür sind die nächtlichen Cortisolkonzentrationen leicht erhöht und das morgendliche Maximum wird früher erreicht (Ferrari et al. 2001; Linkowski et al. 1985). Zusätzlich gibt es Hinweise dafür, dass Somatostatin bei älteren Personen ebenfalls zu Schlafstörungen führt (Steiger et al. 1992). 27 Theoretische Grundlagen Somit liegt sowohl bei einer Depression (CRH erhöht) als auch im Alter (GHRH vermindert) ein gleichsinnig verändertes Verhältnis von CRH und GHRH vor. Bei älteren Patienten mit einer depressiven Störung kommt es womöglich durch diesen synergistischen Effekt zu einer Verstärkung der Schlafstörungen. Die Veränderung des CRH/GHRH-Verhältnisses scheint wesentlich an der Pathophysiologie der Schlafstörung bei Depression und im Alter beteiligt sein (Übersicht bei Steiger et al. 1995). 1.4.4. Einfluss von Antidepressiva auf die HPA-Achse Antidepressiva haben deutlichen Einfluss auf die Hormonsysteme. Vorklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass verschiedene antidepressive Therapien (TCA, SSRI, RIMA und die ECT) zu einer Erhöhung der Glukokortikoid- (und Mineralkortikoid-) Rezeptorendichte führen. (Okugawa 1999; Übersicht bei McQuade 2000). Die Biosynthese der Rezeptoren wird vor allem durch das serotonerge System und geringer auch durch noradrenerge, cholinerge und dopaminerge Transmitter beeinflusst. Aber auch Neuropeptide wie ACTH und Vasopressin spielen bei der Rezeptorregulation eine Rolle (Übersicht bei Budziszewska 1994). Durch die Hochregulierung der Glukokortikoidrezeptoren aufgrund der antidepressiven Medikation wird die normale negative Rückkopplung wieder hergestellt. Dadurch wird die Überfunktion der HPA-Achse gebremst und die Funktion dieses Hormonsystems kann sich normalisieren (Barden 1999). Ferner hemmen AD (in vitro) die cortisolvermittelte Gentranskription in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der Medikation (Budziszewska 2000). Reul et al. (1994) zeigten, dass unter Moclobemid neben der Hochregulation der GR und MR auch die Bindungskapazität für CRH abnahm. Diese verschiedenen Einflüsse von Moclobemid auf die HPA-Achse führten zu einer signifikant verminderten Reaktion der HPA-Achse auf Stress. Die Normalisierung der Hormon- und Transmittersysteme durch eine AD-Therapie ist wahrscheinlich die Vorraussetzung für eine stabile Remission der Depression. Vor allem eine normale HPA-Funktion scheint für die klinische Besserung der Symptomatik von Bedeutung zu sein (Übersicht bei Steckler 1999). Insgesamt liegt die Vermutung nahe, dass ein Wirkmechanismus der Antidepressiva in der Normalisierung neuroendokriner Systeme besteht. 28 Theoretische Grundlagen 1.5. Fragestellung Die Depression ist eine häufige Erkrankung, die unter anderem mit Schlafstörungen und Veränderungen endokriner Funktionen einhergeht. Eine antidepressive Therapie hat neben dem stimmungsaufhellenden Effekt auch Auswirkungen auf diese Parameter. Befloxaton ist ein neuer selektiver MAO-A-Hemmer. Bisherige Studien zeigten, dass Befloxaton die MAO-A potenter hemmt als Vergleichssubstanzen. Die antidepressive Wirkung ist mit anderen AD vergleichbar. Nach bisherigen Untersuchungen ist das Nebenwirkungsprofil günstig. In unserer Phase-1-Studie erhielten fünfzehn gesunde Probanden Befloxaton in der Dosierung von 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. Die Untersuchung wurde randomisiert, doppelblind und mit Placebo-Kontrolle durchgeführt. Das Ziel dieser Studie war, die Auswirkung von Befloxaton im Vergleich zu Imipramin auf 1. subjektive Schlafparameter 2. Speichelcortisolspiegel 3. den Nachtschlaf 4. die Tagesmüdigkeit zu untersuchen. In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss des Befloxatons auf subjektive Schlafparameter und auf den Cortisolspiegel besprochen. 29 Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1. Medikamente Folgende Medikamente wurden bei dieser Phase I -Studie doppelblind verabreicht: 1. Befloxaton (in der Dosierung von 5 mg, 10 mg und 20 mg) INN-Name: 3-(4-(4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutoxy)phenyl)-5(R)-methoxymethyl-2-oxazolidinon 2. Imipramin (75 mg) INN-Name: 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 3. Placebo Die Medikamente lagen als einzeln in Blistern verpackte Kapseln vor; es handelte sich um Produkte der Firma Synthelabo Recherche. 2.2. Probanden 2.2.1. Probandenkollektiv An der Studie nahmen insgesamt 16 gesunde Männer im Alter zwischen 23 und 35 Jahren teil. Die subjektive Schlafqualität wurde bei allen Probanden gemessen. Die Speichelcortisolmessung kam erst im Verlauf der Studie in das Studienprotokoll, so dass das Cortisol nur bei zehn der sechzehn Probanden bestimmt wurde. Vor Beginn der Studie wurde eine ausführliche Anamnese und eine allgemeine körperliche Untersuchung durchgeführt. Die weitere Diagnostik beinhaltete ein Routinelabor, ein Drogenscreening im Urin, ein EKG sowie ein EEG. Zum Ausschluss von Schlafstörungen und zur Beurteilung von Schlafgewohnheiten wurde der Pittsburgher Schlafqualitätsindex (PISQUI) verwendet (siehe auch Tabelle 2.1.). Nach einem Gespräch, bei dem die Probanden Informationen über den Ablauf und mögliche Risiken der Studie erhielten, wurde eine schriftliche Einwilligung der Probanden eingeholt. Ein Proband musste wegen Extrasystolen, die schon in der Screening-Nacht aufgetreten waren, ausgeschlossen werden. In der ersten Verum-Nacht zeigte sich keine Zunahme der Extrasystolie, so dass diese nicht auf die Medikation zurückzuführen war. 30 Material und Methoden Wie geplant beendeten 15 Probanden die Studie vollständig. Alter Probandenkollektiv zur Ermittlung Probandenkollektiv zur Ermittlung der Schlafparameter (n = 15) der Speichelcortisolwerte (n = 10) M SD M SD 27.2 Jahre 3.85 Jahre 27.2 Jahre 3.8 Jahre Größe 180.5 cm 4.9 cm 179.9 cm 5.3 cm Gewicht 75.7 kg 7.6 kg 74.5 kg 7.2 kg PISQUI 3.27 1.39 3.0 1.48 PISQUI = Pittsburgher Schlafqualitätsindex (Buysse et al. 1989) Tabelle 2.1.: Allgemeine Daten des Probandenkollektivs, Mittelwerte (M) und Standard-abweichungen (SD) 2.2.2. Ein- und Ausschlusskriterien Die folgenden Kriterien mussten vor der Studienteilnahme von den Probanden erfüllt, bzw. bei den Probanden ausgeschlossen werden: 1. Einschlußkriterien: • männlich • Alter 18 bis 35 Jahre • weniger als 15 % Abweichung vom Idealgewicht (nach den Tabellen der Metropolitan Insurance) • in der klinischen Untersuchung: Normale Werte für Puls und Blutdruck, kein Abfall des systolischen Blutdrucks um mehr als 25 % nach dem Aufstehen aus liegender Position. Unauffälliges EKG • Normale Werte im Routinelabor (Nieren-, Leber-, Gerinnungsparameter, Elektrolyte), ferner negative Hbs-Ag, HIV- und HCV-Serologie • unterschriebene Einverständniserklärung 2. Ausschlußkriterien: • Medikamententherapie • bekannte Allergie • Psychiatrische Erkrankungen oder positive Familienanamnese für psychiatrische Erkrankungen • Raucher (>10 Zigaretten / Tag) 31 • Kardiovaskuläre, renale, gastrointestinale, hämatologische Vorerkrankungen Material und Methoden neurologische, endokrinologische, oder Hinweise auf eine akute oder chronische Erkrankung sowie abnorme Laborwerte • Medikamenten-, Drogen- oder Alkoholabhängigkeit, positives Drogenscreening im Urin • Neigung zu Kopfschmerzen, Migräne, Übelkeit oder Erbrechen • Schlafstörungen, abnorme Schlafgewohnheiten, Schichtarbeit, Zeitzonenwechsel in den letzten 2 Monaten • kein Verzicht auf starke körperliche Anstrengung 15 Tage vor Studienbeginn bis zum Studienabschluss • Teilnahme an einer Medikamentenstudie oder Einnahme von Medikamenten, welche die Leberenzyme beeinflussen oder Vollnarkose in den 3 Monaten vor Studienbeginn • Übermäßiger Kaffee- oder Teekonsum • Blutspende innerhalb der letzten 3 Monate 2.3. Studienablauf 2.3.1. Genehmigung der Studie Das Protokoll der Studie wurde vor Beginn von der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg geprüft und mit dem Schreiben vom 20.12.1994 genehmigt. 2.3.2. Studiendesign Die Studie wurde im Schlaflabor der Psychiatrischen Universitätsklinik in Freiburg durchgeführt. Jeder Proband durchlief ein Screening (s.u.) und fünf Perioden (I-V), wobei die Periode I spätestens zwei Wochen nach der Sreening-Nacht beginnen durfte. Die Perioden fanden in einwöchigen Abständena statt und bestanden jeweils aus einem Tag 0 (Adaptation) und einem darauffolgendem Tag 1 (Verumnacht und -tag). In jeder Periode wurde doppelblind eine Kapsel verabreicht, die entweder Placebo, 5 mg Befloxaton, 10 mg Befloxaton, 20 mg Befloxaton oder 75 mg Imipramin enthielt. Zunächst folgt eine stichwortartige Zusammenfassung der Untersuchungen im zeitlichen Zusammenhang. Nähere Erläuterungen zu den einzelnen Untersuchungen finden sich im Kapitel Datenerfassung. a bei Proband Nr. 6 verschob sich wegen einer Erkältung der Zeitplan nach Periode I um zwei Tage nach hinten. 32 Material und Methoden Screening: 23:00 Uhr Polysomnographie, nur beim Screening wurden zusätzlich verwendet: Atemgurte (Messung der Brust- und Bauchatmung), Atemsensor vor Mund und Nase, Pulsoximeter am Finger und Elektromyogramm (EMG) des M. tibialis ant. 07:00 Uhr Aufstehen, Schlaffragebogen-A (SF-A) 09:00 Uhr Visuelle Analogskala, Multipler Schlaflatenztest (MSLT) 1 (09:00-09:20 Uhr) 11:00 Uhr Visuelle Analogskala, MSLT 2 (11:00-11:20 Uhr) 13:00 Uhr Visuelle Analogskala, MSLT 3 (13:00-13:20 Uhr) 15:00 Uhr Visuelle Analogskala, MSLT 4 (15:00-15:20 Uhr) Ablauf einer Periode: Tag 0 (Adaptation) 23:00 Uhr - 07:00 Uhr Polysomnographie ohne Ableitung Tag 1 (Verum) 18:00 Uhr Abendessen (standardisiert) Anamnese und körperliche Untersuchung des Probanden durch einen Arzt 20:00 Uhr Erste Speichelcortisolmessung Blutdruckmessung nach 10 min. Liegen und nach dem Aufstehen 21:00 Uhr Zweite Speichelcortisolmessung, danach Blutentnahme (Medikamentenspiegel), anschließend Medikation 22:00 Uhr Dritte Speichelcortisolmessung 23:00 Uhr Vierte Speichelcortisolmessung; Beginn der Polysomnographie (23:00-7:00 Uhr) 07:00 Uhr Aufstehen; SF-A 08:00 Uhr Fünfte Speichelcortisolmessung; Blutentnahme (Medikamentenspiegel und Routinelabor; Frühstück; EKG 09:00 Uhr Visuelle Analogskala, MSLT 1 (09:00-09:20 Uhr) 11:00 Uhr Visuelle Analogskala, MSLT 2 (11:00-11:20 Uhr) 13:00 Uhr Visuelle Analogskala, MSLT 3 (13:00-13:20 Uhr) 15:00 Uhr Visuelle Analogskala, MSLT 4 (15:00-15:20 Uhr) Ferner wurden die Probanden nach dem Auftreten von Nebenwirkungen gefragt. 33 Material und Methoden 2.4. Datenerfassung 2.4.1. Schlaffragebogen-A (SF-A) Die subjektive Schlafqualität wurde mit dem SF-A von Görtelmeyer (1985) ermittelt. Jeder Proband beantwortete 6 SF-A (einen nach der Screening-Nacht und 5 nach den Verumnächten). Die Fragebögen wurden jeweils um 07:00 Uhr gleich nach dem Aufstehen ausgefüllt. Der SF-A dient zur Selbstbeurteilung bestimmter Tagesereignisse, von Schlafgewohnheiten sowie der Schlafqualität und der Befindlichkeit vor dem Schlafengehen und am Morgen nach dem Aufwachen. Die Beurteilung bezieht sich auf den Vorabend, die letzte Nacht und den Zeitpunkt der Beantwortung. Der Fragebogen soll unmittelbar nach dem Aufstehen beantwortet werden. Der SF-A umfasst 22 Fragen zu biographischen Daten, Vortagsereignissen, Zeitschätzungen (Einschlaflatenz, Dauer nächtlicher Schlafunterbrechungen, etc.), neuropsychologischen Phänomenen in der Schlafphase, zur Schlafqualität, zu Aspekten des Erholtseins nach dem Schlaf sowie zur Befindlichkeit am Vorabend. Die Auswertung erfolgt durch die Berechnung von Faktorenwerten. Dazu wurden zur Gleichgewichtung der Items die Itemskalen auf ein fünfstufiges Niveau gebracht, so dass die Faktorenwerte zwischen 1.0 und 5.0 liegen. Folgende Faktorenwerte können ermittelt werden (in Klammern ist die Anzahl der Items, die den Faktor markieren, darunter die Bedeutung des maximal, bzw. minimal zu erreichenden Wertes): SQ = Schlafqualität (9, mind.7 Items) Faktorenwert 5.0 = sehr gute SQ; 1.0 = sehr schlechte SQ GES = Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf (8, mind. 6 Items) Faktorenwert 5.0 = sehr gut erholt; 1.0 = gar nicht erholt PSYAA = Psychische Ausgeglichenheit am Abend (5, mind. 4 Items) Faktorenwert 5.0 = ausgeglichen; 1.0 = sehr unausgeglichen PSYEA = Psychische Erschöpftheit am Abend (5, mind.4 Items) Faktorenwert 5.0 = sehr erschöpft; 1.0 = gar nicht erschöpft PSS = Psychosomatische Symptome in der Schlafphase (5, mind. 4 Items) Faktorenwert 5.0 = viele psychosomatische Symptome; 1.0 = keine psychosomatischen Symptome 34 Material und Methoden Die Gesamtschlafdauer berechnet sich aus den Angaben in Frage 13 (Aufwachzeit) minus Angabe in Frage 1 (Einschlafzeit). Für die Reliabilität des SF-A (siehe CIPS 1996) wurde die Konsistenz der Faktorensummen nach Hoyt berechnet. Es ergaben sich folgende Koeffizienten: SQ: 0.89, GES: 0.91, PSYAA: 0.87, PSYEA: 0.80, PSS: 0.41 Der SF-A erfüllt die üblichen Gütekriterien. Ein SF-A sowie die Aufschlüsselung der Berechnung der einzelnen Faktorenwerte sind im Anhang aufgeführt. 2.4.2. Cortisolbestimmung im Speichel Die Speichelcortisolgewinnung fand in jeder Periode am Tag 1 um 20:00, 21:00, 22:00, 23:00 und 08:00 Uhr statt. Da Blutentnahmen zu einer Cortisolfreisetzung führen können (Rose u. Hurst 1975; Hubert u. Nieschlag 1986) wurden diese im Anschluss an die Speichelgewinnung um 21:00 und 08:00 Uhr vorgenommen. Der Speichelgewinnung diente die Salivette der Firma Saarstedt, die eine sterilisierte Watterolle enthält. Für die Speichelsammlung wird diese Watterolle für ca. 30 sec in den Mund genommen und dann in das Salivettenröhrchen zurückgegeben. Anschließend wurden die Speichelproben bei minus 20 °C eingefroren. Eine eventuelle Absorptionsfähigkeit der Watterollen für Cortisol wurde überprüft und ausgeschlossen (Hubert u. Nieschlag 1986). Die Bestimmung der Speichelcortisolwerte fand im Labor der Universität Trier unter der Leitung von Dr. C. Kirschbaum statt. Verwendet wurde der zeitverzögerte FluoreszenzImmunoassay, ein sensitiver Radioimmunoassay. 2.4.3. Polysomnographie In den Verumnächten wurde eine Polysomnographie durchgeführt. Dazu wurden Elektroden aufgeklebt, die der Ableitung eines Elektroencephalogramms (EEG), Elektrookulogramms (EOG) sowie eines Elektromyogramms (EMG) dienten. Auch in den Adaptationsnächten wurden die Elektroden aufgeklebt, um die Probanden an diese zu gewöhnen, es erfolgte jedoch keine Aufzeichnung. Mit Hilfe der Polysomnographie wurden objektive Schlafparameter, unter anderem die Schlafstadien 1-4, REM-Schlaf und die Schlafeffizienz ermittelt. Die Polysomnographie ist Thema der Dissertationsarbeit von Salome Melcher und wird in der vorliegenden Arbeit nicht näher erläutert. 35 Material und Methoden 2.4.4. Multipler Schlaflatenztest (MSLT) und visuelle Analogskala An den Verum-Tagen wurden um 09:00, 11:00, 13:00 und 15:00 Uhr für jeweils 20 min. Schlafableitungen vorgenommen, um die Tagesmüdigkeit zu überprüfen. Eine visuelle Analogskala (müde - wach) diente vor jeder Ableitung der subjektiven Selbsteinschätzung der Müdigkeit. Diese Untersuchungen sind Thema der Dissertation von Isabel Fernandez-Weigel, so dass darauf an dieser Stelle nicht mehr näher eingegangen wird. 2.4.5. Blutentnahme Die Blutabnahmen erfolgten jeweils um 21:00 Uhr vor Medikation und um 08:00 Uhr des folgenden Morgens. Zur Medikamentenspiegelbestimmung dienten Li-Heparin-Röhrchen. Diese wurden nach der Blutentnahme für 10 min. bei + 4 °C und 3000 Umdrehungen/min. zentrifugiert. Das so gewonnene Plasma wurde bei minus 20 °C eingefroren. Nach Abschluss der Studie erfolgte die Bestimmung des Medikamentenspiegels durch Synthelabo Rechereche (Paris). Morgens wurde zusätzlich ein Routinelabor (Elektrolyte, Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter) abgenommen. Die Bestimmung dieser Laborparameter erfolgte im Zentrallabor der Universitätsklinik Freiburg. Alle verwendeten Blutentnahme-Röhrchen waren Produkte der Firma Saarstedt. 2.5. Statistik Die deskriptive Statistik wurde anhand von Mittelwerten und Standardabweichungen durchgeführt. Für die subjektiven Schlafparameter erfolgte eine Varianzanalyse für Messwiederholungen. Im Anschluss wurden mit dem SAS-Programm Kontraste für die verschiedenen Bedingungen Placebo, Befloxaton und Imipramin berechnet. Die Ergebnisse wurden nach Bonferroni-Holm alpha-adjustiert. Für die Speichelcortisolkonzentration zu den verschiedenen Messzeiten wurde ein t-Test mit paarweisem Vergleich für verbundene Stichproben unter den verschiedenen Bedingungen Placebo, Befloxaton und Imipramin durchgeführt. Das Signifikanzniveau wurde für alle Testungen auf p < 0,05 angesetzt. 36 Ergebnisse 3. Ergebnisse In dem folgenden Kapitel werden zunächst die Auswertungen der subjektiven Schlafparameter (3.1.) beschrieben, dann folgen die Ergebnisse der Speichelcortisolmessungen (3.2.). 3.1. Ergebnisse der subjektiven Schlafparameter Die subjektiven Schlafparameter wurden mit Hilfe des Schlaffragebogen-A (SF-A) erhoben. Dieser wurde nach jeder Verum-Nacht (Medikation mit Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg, 20 mg oder Imipramin 75 mg um 21:00 Uhr des Vorabends) direkt nach dem Aufstehen (7:00 Uhr: „Weckzeit“) von den Probanden ausgefüllt (n = 15). Einmal wurde das Ausfüllen des SF-A versäumt, so dass bei Imipramin die Fallzahl nur n = 14 beträgt. Folgende Faktoren wurden durch den Schlaffragebogen ermittelt: -Schlafqualität (SQ), -Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf (GES), -psychische Ausgeglichenheit am Abend (PSYAA), -psychische Erschöpftheit am Abend (PSYEA), -psychosomatische Symptome in der Schlafphase (PSS) unter Placebo, Befloxaton (5 mg, 10 mg, 20 mg) und Imipramin 75 mg. Die Mittelwerte und Standardabweichungen der subjektiven Schlafparameter unter den Bedingungen Placebo, Befloxaton und Imipramin sind in Tabelle 3.1. (siehe auch Abbildung 3.1.) dargestellt. 37 Ergebnisse Tabelle 3.1..: Schlaffragebogen-A (SF-A): Subjektive Schlafparameter. Mittelwerte (M) und Standardabweichung (SD), n = 15 Placebo Befloxaton 5mg Befloxaton 10mg Befloxaton 20mg SQ GES PSYAA PSYEA PSS M 3,77 3,35 3,84 2,33 1,31 SD 0,588 0,631 0,633 0,584 0,328 M 4,00 3,65 4,15 2,04 1,41 SD 0,479 0,732 0,558 0,442 0,410 M 3,89 3,39 4,17 2,13 1,37 SD 0,653 0,624 0,399 0,488 0,310 M 3,56 3,22 3,83 2,35 1,60 SD 0,811 0,564 0,590 0,481 0,555 2,99 2,85 3,61 2,31 1,76 0,800 0,698 0,649 0,641 0,496 Imipramin 75mg a M SD Die Auswertung der Daten erfolgte anhand einer Varianzanalyse (ANOVA) für die Faktoren Proband und Medikament. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3.2. aufgeführt. Bei der ANOVA wurden die Mittelwerte der verschiedenen subjektiven Schlafparameter unter den Bedingungen Placebo, Befloxaton und Imipramin miteinander verglichen. Für die SQ (p = 0,0001), das GES (p = 0,0009), die PSYAA (p = 0,0060) und die PSS (p = 0,0078) ergaben sich signifikante Unterschiede. Das bedeutet, dass sich die verschiedenen Medikamente signifikant im Einfluss auf diese subjektiven Schlafparameter unterscheiden. Für die PSYEA wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt. Tabelle 3.2.: Schlaffragebogen-A: Subjektive Schlafkennwerte, ANOVA Probanden df =14 a Faktor Medikament df = 4 F-Wert p-Wert F-Wert p-Wert SQ 4.64 0.0001 9.53 0.0001 GES 4.29 0.0001 5.47 0.0009 PSYAA 4.37 0.0001 4.05 0.0060 PSYEA 3.34 0.0007 1.43 0.2356 PSS 4.47 0.0001 3.86 0.0078 n = 14 38 Ergebnisse Im Anschluss an die ANOVA wurden die Ergebnisse für die verschiedenen Medikamente paarweise miteinander verglichen (SAS-Programm: Darstellung von Kontrasten). Die dadurch ermittelten Werte wurden nach Bonferroni-Holm alpha-adjustiert. Die Abbildung 3.1. zeigt eine Übersicht über alle subjektiven Schlafkennwerte. Signifikante Unterschiede bei den subjektiven Schlafparametern im paarweisen Vergleich der Medikamente gab es nur gegenüber Imipramin (siehe auch Tabellen 3.3. – 3.8. und Abbildungen 3.2.- 3.7.). Schlaffragebogen-A Schlafkennwerte: Mittelwerte und Standardabweichungen n = 15 5 * * * 4 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg Beflox 20 mg Imipramin1 1 * * * * * * 3 2 * 1 0 SQ GES PSYAA PSYEA PSS signifikantgegenüber gegenüberImipramin Imipramin * == Signifikant 1 1 bei Imipramin n = 14 Abbildung 3.1: Schlaffragebogen-A: Subjektive Schlafkennwerte; Mittelwerte und Standardabweichungen. SQ = Schlafqualität, GES = Gefühl des Erhholtseins nach dem Schlaf, PSYAA = Psychische Ausgeglichenheit am Abend, PSYEA = Psychische Erschöpftheit am Abend, PSS = Psychosomatische Symptome in der Schlafphase Im Anschluss werden die Effekte der unterschiedlichen Medikation auf jeden subjektiven Schlafparameter einzeln dargestellt. 39 Ergebnisse Die Schlafqualität (Faktorenwert 5 = sehr gute SQ, 1 = sehr schlechte SQ) war unter der Medikation mit Placebo, Befloxaton 5 mg, Befloxaton 10 mg und Befloxaton 20 mg signifikant besser (siehe Tabelle 3.3. und Abbildung 3.2.) als nach Imipramingabe. Die beste Schlafqualität wurde nach der Einnahme von Befloxaton 5 mg erreicht. Zudem war die SQ tendenziell (p = 0,1002) besser unter Befloxaton 5 mg im Vergleich zu Befloxaton 20 mg. Tabelle 3.3: Schlafqualität (SQ). Paarweiser Vergleich: p-Werte, bei signifikantem p-Wert alphaAdjustierung nach Bonferroni-Holm (in Klammern) in Fettdruck. SQ Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg - 0,2546 0,6020 0,1936 BEF 5 mg 0,2546 - 0,5334 BEF 10 mg 0,6020 0,5334 - 0,0167 (0,1002) 0,0711 BEF 20 mg 0,1936 0,0711 - IMI 75 mg 0,0001 (0,0010) 0,0167 (0,1002) 0,0001 (0,0010) 0,0001 (0,0010) 0,0029 (0,0203) 0,0001 (0,0010) 0,0001 (0,0010) 0,0001 (0,0010) 0,0029 (0,0203) - Placebo Schlafqualität 5 4 * * * * 3 2 1 0 Placebo Beflox 5 Beflox 10 Beflox 20 Imipramin * = Signifikant gegenüber Imipramin Abbildung 3.2.: SF-A: Schlafqualität. Mittelwerte und Standardabweichungen unter der Bedingung Placebo, Befloxaton 5 mg, Befloxaton 10 mg, Befloxaton 20 mg und Imipramin 75 mg 40 Ergebnisse Das Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf (Faktorenwert 5 = sehr gut erholt, 1 = sehr schlecht erholt) war unter der Medikation mit Placebo, Befloxaton 5 mg und Befloxaton 10 mg signifikant besser (siehe Tabelle 3.4. und Abbildung 3.3.) als nach Imipramingabe. Am besten erholt fühlten sich die Probanden nach der Verabreichung von Befloxaton 5 mg. Tabelle 3.4: Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf (GES): Paarweiser Vergleich: p-Werte, bei signifikantem p-Wert alpha-Adjustierung nach Bonferroni-Holm (in Klammern) in Fettdruck. GES Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg - 0,1684 0,8261 0,5284 BEF 5 mg 0,1684 - 0,2450 BEF 10 mg 0,8261 0,2450 - 0,0472 (0,2832) 0,3961 BEF 20 mg 0,5284 0,3961 - IMI 75 mg 0,0029 (0,0232) 0,0472 (0,2832) 0,0001 (0,0010) 0,0016 (0,0144) 0,0157 (0,1099) 0,0029 (0,0232) 0,0001 (0,0010) 0,0016 (0,0144) 0,0157 (0,1099) - Placebo Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf 5 4 * * * 3 2 1 0 Placebo Beflox 5 Beflox 10 Beflox 20 Imipramin * = Signifikant gegenüber Imipramin Abbildung 3.3.: SF-A: Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf. Mittelwerte und Standardabweichungen unter der Bedingung Placebo, Befloxaton 5 mg, Befloxaton 10 mg, Befloxaton 20 mg und Imipramin 75 mg 41 Ergebnisse Die psychische Ausgeglichenheit am Abend (Faktorenwert 5 = ausgeglichen, 1 = sehr unausgeglichen) wurde unter der Medikation mit Befloxaton 5 mg und Befloxaton 10 mg signifikant besser bewertet (siehe Tabelle 3.5. und Abbildung 3.4.) als nach Imipramingabe. Die größte abendliche Ausgeglichenheit wurde nach der Einnahme von Befloxaton 10 mg angegeben. Tabelle 3.5: Psychische Ausgeglichenheit am Abend (PSYAA): Paarweiser Vergleich: p-Werte, bei signifikantem p-Wert alpha-Adjustierung nach Bonferroni-Holm (in Klammern) in Fettdruck. Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg - 0,0611 0,9821 0,2216 BEF 5 mg 0,0611 - 0,0348 (0,2640) 0,8016 0,0582 BEF 10 mg 0.8016 - BEF 20 mg 0,0348 (0,2640) 0,9821 0,0582 IMI 75 mg 0,2216 0,0030 (0,0270) 0,0330 (0,2640) 0,0014 (0,0140) 0,0330 (0,2640) - 0,0030 (0,0270) 0,0014 (0,0140) 0,2298 0,2298 - Placebo Psychische Ausgeglichenheit am Abend 5 * 4 * 3 2 1 0 Placebo Beflox 5 Beflox 10 Beflox 20 Imipramin * = Signifikant gegenüber Imipramin Abbildung 3.4.: SF-A: Psychische Ausgeglichenheit am Abend. Mittelwerte und Standardabweichungen unter der Bedingung Placebo, Befloxaton 5 mg, Befloxaton 10 mg, Befloxaton 20 mg und Imipramin 75 mg 42 Ergebnisse Die psychische Erschöpftheit am Abend (Faktorenwert 5 = sehr erschöpft, 1 = nicht erschöpft) zeigte keine signifikanten Unterschiede (siehe Tabelle 3.6. und Abbildung 3.5.) im paarweisen Medikamentenvergleich. Tabelle 3.6: Psychische Erschöpftheit am Abend (PSYEA): Paarweiser Vergleich: p-Werte. Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg - 0,0773 0,2202 0,8766 0,7801 BEF 5 mg 0,0773 - 0,5775 0,0555 0,1443 BEF 10 mg 0,2202 0,5775 - 0,1683 0,3550 BEF 20 mg 0,8766 0,0555 0,1683 - 0,6666 IMI 75 mg 0,7801 0,1443 0,3550 0,6666 - Placebo Psychische Erschöpftheit am Abend 5 4 3 2 1 0 Placebo Beflox 5 Beflox 10 Beflox 20 Imipramin Abbildung 3.5.: SF-A: Psychische Erschöpftheit am Abend. Mittelwerte und Standard-abweichungen unter der Bedingung Placebo, Befloxaton 5 mg, Befloxaton 10 mg, Befloxaton 20 mg und Imipramin 75 mg 43 Ergebnisse Die psychosomatischen Symptome in der Schlafphase (Faktorenwert 5 = viele psychosomatische Symptome, 1 = keine psychosomatischen Symptome) waren unter der Medikation mit Placebo signifikant seltener (siehe Tabelle 3.7. und Abbildung 3.6.) als nach Imipramingabe. Tendenziell hatten auch Befloxaton 5 mg (p = 0,0984) und 10 mg (p = 0,0657) eine positive Wirkung im Vergleich zu Imipramin. Tabelle 3.7: Psychosomatische Symptome in der Schlafphase (PSS): Paarweiser Vergleich: p-Werte, bei signifikantem p-Wert alpha-Adjustierung nach Bonferroni-Holm (in Klammern) in Fettdruck. Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg - 0,3713 0,4892 BEF 5 mg 0,3713 - 0,8383 0,0255 (0,1785) 0,1689 BEF 10 mg 0,4892 0.8383 - 0,1155 BEF 20 mg 0,0255 (0,1785) 0,0010 (0,0100) 0.1689 0,1155 - 0,0010 (0,0100) 0.0123 (0,0984) 0,0073 (0,0657) 0.2261 0.0123 (0,0984) 0,0073 (0,0657) 0,2261 - Placebo IMI 75 mg Psychosomatische Symptome in der Schlafphase 5 4 3 2 * 1 0 Placebo * Beflox 5 Beflox 10 Beflox 20 Imipramin = Signifikant gegenüber Imipramin Abbildung 3.6.: SF-A: Psychosomatische Symptome in der Schlafphase. Mittelwerte und Standardabweichungen unter der Bedingung Placebo, Befloxaton 5 mg, Befloxaton 10 mg, Befloxaton 20 mg und Imipramin 75 mg 44 Ergebnisse 3.2. Ergebnisse der Speichelcortisolbestimmungen In jeder Verum-Nacht (mit Verum-Tag) gab es insgesamt fünf Zeitpunkte, an denen Speichelcortisolbestimmungen vorgenommen wurden: -20:00 Uhr -21:00 Uhr (vor Medikation und vor Blutentnahme) -22:00 Uhr -23:00 Uhr (Polysomnographie von 23:00 bis 7:00 Uhr) -08:00 Uhr (vor Blutentnahme und vor dem Frühstück) Da der Cortisolwert von 20:00 Uhr und 21:00 Uhr vor der Medikation abgegeben wurden, gilt im Folgenden der 21:00 Uhr-Wert als Baselinewert, der 20:00 Uhr-Wert wurde statistisch nicht weiter berücksichtigt. Mit der Speichelcortisolbestimmung wurde erst ab Proband 06 begonnen, dementsprechend liegt die Fallzahl bei n = 10. Zwei der Speichelabgaben wurden versäumt, so dass bei Imipramin 21:00 Uhr und 23:00 Uhr die Fallzahl jeweils n = 9 beträgt. Die Mittelwerte und Standardabweichungen des Speichelcortisols unter Placebo, Befloxaton und Imipramin zu den unterschiedlichen Messzeiten wurden ermittelt (siehe auch Tabelle 3.8. und Abbildung 3.7.). Es folgte ein t-Test für verbundene Stichproben, bei dem jeweils die Speichelcortisolwerte eines Messzeitpunktes miteinander verglichen wurden. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im paarweisen Vergleich der Cortisolspiegel unter der unterschiedlichen Medikation (siehe Tabelle 3.9.- 3.12). 45 Ergebnisse Tabelle 3.8.:Speichelcortisol (mmol/l), Mittelwerte (M) und Standardabweichung (SD), n = 10 21:00 Uhr 22:00 Uhr 23:00 Uhr 08:00 Uhr M 1.895 2.154 1.734 18.098 SD 0.899 1.365 1.370 7.028 M 2.269 1.942 1.850 19.251 SD 1.223 1.361 0.927 7.161 M 2.746 2.481 2.258 17.453 SD 1.168 1.266 1.013 8.773 M 2.422 2.939 2.323 15.765 SD 1.517 2.903 1.190 4.669 Imipramin 75mg M 2.990 a 2.614 2.746 a 14.140 SD 1.809 1.047 1.145 5.427 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg Beflox 20 mg 21:00 Uhr: Cortisolbestimmung vor Medikation Abbildung 3.7. gibt einen Überblick über den Speichelcortisolspiegel unter den Bedingungen Placebo, Befloxaton (5 mg, 10 mg , 20 mg) und Imipramin 75 mg. Speichelcortisol: Mittelwerte und Standardabweichungen 35 nmol/l 30 25 n = 10 Placebo Beflox 5 Beflox 10 Beflox 20 Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 20:00 21:00 21:00 22:00 22:00 23:00 23:00 // Bettzeit Bettzeit 08:00 8:00 Uhr Uhr Abbildung 3.7.: Speichelcortisolwerte im zeitlichen Verlauf, Mittelwerte und Standard-abweichungen in Abhängigkeit von der Medikation. a n=9 46 Ergebnisse In den folgenden Tabellen (Tabellen 3.9. – 3.12.) sind die Ergebnisse des t-Test für die unterschiedlichen Messzeiten im einzelnen aufgeführt. Tabelle 3.9.: Speichelcortisolwerte um 21:00 Uhr. T-Test, paarweiser Vergleich für verbundene Stichproben: p-Werte Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg a - 0.336 0.057 0.354 0.175 BEF 5 mg 0.336 - 0.164 0.723 0.181 BEF 10 mg 0.057 0.164 - 0.432 0.375 BEF 20 mg 0.354 0.723 0.432 - 0.240 IMI 75 mg a 0.175 0.181 0.375 0.240 - 21:00 Uhr Placebo Tabelle 3.10.: Speichelcortisolwerte um 22:00 Uhr. T-Test, paarweiser Vergleich für verbundene Stichproben: p-Werte 22:00 Uhr Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg - 0.490 0.392 0.433 0.215 BEF 5 mg 0.490 - 0.140 0.377 0.122 BEF 10 mg 0.392 0.140 - 0.679 0.676 BEF 20 mg 0.433 0.377 0.679 - 0.707 IMI 75 mg 0.215 0.122 0.676 0.707 - Placebo Tabelle 3.11.: Speichelcortisolwerte um 23:00 Uhr. T-Test, paarweiser Vergleich für verbundene Stichproben: p-Werte Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg a - 0.681 0.182 0.278 0.067 BEF 5 mg 0.681 - 0.256 0.329 0.114 BEF 10 mg 0.182 0.256 - 0.901 0.335 BEF 20 mg 0.278 0.329 0.901 - 0.667 IMI 75 mg a 0.067 0.114 0.335 0.667 - 23:00 Uhr Placebo a n= 9 47 Ergebnisse Tabelle 3.12.: Speichelcortisolwerte um 08:00 Uhr. T-Test, paarweiser Vergleich für verbundene Stichproben: p-Werte 08:00 Uhr Placebo BEF 5 mg BEF 10 mg BEF 20 mg IMI 75 mg - 0.533 0.648 0.284 0.242 BEF 5 mg 0.533 - 0.332 0.024 a 0.142 BEF 10 mg 0.648 0.332 - 0.465 0.366 BEF 20 mg 0.284 0.024 a 0.465 - 0.538 IMI 75 mg 0.242 0.142 0.366 0.538 - Placebo In den folgenden Abbildungen (Abbildung 3.8.- 3.12.) sind die Einzelwerte der Speichelcortisolmessungen unter der jeweiligen Medikation dargestellt. Placebo 35 nmol/l 30 25 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 3.8.: Speichelcortisolwerte unter Placebo, Einzelwertdarstellung (Punkte) und Mittelwerte (Linie). a nach alpha-Adjustierung nach Bonferroni-Holm nicht signifikant 48 Ergebnisse Befloxaton 5 mg 35 nmol/l 30 25 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 3.9.: Speichelcortisolwerte unter Befloxaton 5 mg, Einzelwertdarstellung (Punkte) und Mittelwerte (Linie). Befloxaton 10 mg 35 nmol/l 30 25 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 3.10.: Speichelcortisolwerte unter Befloxaton 10 mg, Einzelwertdarstellung (Punkte) und Mittelwerte (Linie). 49 Ergebnisse Befloxaton 20 mg 35 nmol/l 30 25 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 3.11.: Speichelcortisolwerte unter Befloxaton 20 mg, Einzelwertdarstellung (Punkte) und Mittelwerte (Linie). Imipramin 75 mg 35 nmol/l 30 25 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 3.12.: Speichelcortisolwerte unter Imipramin 75 mg, Einzelwertdarstellung (Punkte) und Mittelwerte (Linie). . Eine Darstellung der Cortisolwerte von allen Probanden, bei denen die Speichelcortisolmessungen durchgeführt wurden, ist im Anhang aufgeführt (Abbildungen 6.1.-6.10.). 50 Diskussion 4. Diskussion Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen des neuen reversiblen und selektiven MA0A-Hemmers Befloxaton auf den Speichelcortisolspiegel, das subjektive Schlafempfinden sowie den Nacht- und den Tagschlaf zu untersuchen. Die Studie wurde unter Placebokontrolle durchgeführt; als Referenzsubstanz diente Imipramin 75 mg. In dieser Dissertation wird auf den Einfluss der Medikamente auf das subjektive Schlafempfinden und die Speichelcortisolkonzentrationen eingegangen. 4.1. Zusammenfassung der Ergebnisse 4.1.1. Zusammenfassung der Schlaffragebogenauswertung Die subjektiven Schlafkennwerte wurden von der Medikation wie folgt beeinflusst: Signifikante Unterschiede im paarweisen Vergleich fanden sich nur gegenüber Imipramin 75 mg (Signifikanzniveau p < 0,05). Unter Imipramin kam es zu einer signifikanten Verschlechterung des subjektiven Schlafempfindens im Vergleich zu den anderen Medikamenten. Hier schnitten Befloxaton 5 mg, Befloxaton 10 mg und Placebo gleich häufig (jeweils bei drei der fünf subjektiven Schlafkennwerte) signifikant besser ab als Imipramin. Bei der Medikation mit Befloxaton 20 mg zeigte sich dagegen nur bei einem Schlafkennwert ein signifikanter Vorteil gegenüber Imipramin 75 mg. Tendenziell war das subjektive Schlafempfinden insgesamt unter Befloxaton 5 mg am besten. Während die subjektiven Schlafparameter unter Befloxaton 10 mg noch ähnlich gut wie unter Befloxaton 5 mg waren, verschlechterte sich das Schlafempfinden bei weiterer Dosiserhöhung (Befloxaton 20 mg). Placebo zeigte im Gegensatz zu Befloxaton 5 mg und 10 mg bei der PSYAA keinen signifikanten Vorteil gegenüber Imipramin. Bei den PSS war Placebo dagegen das einzige Medikament das signifikant besser als Imipramin abschnitt. Folglich beeinträchtigt Befloxaton das subjektive Schlafempfinden bei gesunden Probanden bis zu einer Dosis von 10 mg/d nicht und ist in dieser Dosierung mit Placebo, was die Effekte auf die subjektiven Schlafparameter angeht, vergleichbar. Zusätzlich schneidet Befloxaton (auch in der Dosierung von 20 mg) im Schlaffragebogen-A signifikant besser ab als Imipramin. 51 Diskussion 4.1.2. Zusammenfassung der Speichelcortisolauswertung Bei einem festgelegten Signifikanzniveau von p < 0,05 zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der Speichelcortisolwerte zu den jeweiligen Messzeiten in Abhängigkeit der Medikation. Somit beeinflussen die unterschiedlichen Medikamente (Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg, 20 mg und Imipramin 75 mg) den Cortisolspiegel 1h, 2h und 11h nach Medikamenteneinnahme nicht, bzw. nicht signifikant. Ob es Unterschiede während des Schlafes (ca. 2h-10h nach Medikation) gab, konnte mit diesem Studienaufbau nicht untersucht werden. In der folgenden Diskussion (Kapitel 4.2.) wird zunächst der Einfluss unserer Studienmedikamente auf das subjektive Schlafempfinden besprochen. In Kapitel 4.3. werden die Effekte der Medikation auf die Speichelcortisolkonzentration erläutert. 4.2. Das subjektive Schlafempfinden In diesem Kapitel wird zuerst auf den Zusammenhang zwischen den subjektiven und den objektiven Schlafergebnissen in dieser Studie eingegangen. Anschließend werden unsere Ergebnisse über das subjektive Schlafempfinden mit anderen Studien verglichen. 4.2.1. Vergleich der subjektiven mit den objektiven Schlafparametern Bei Schlafgesunden korreliert die subjektive Schlafqualität positiv mit dem polysomnographisch gemessenen Tiefschlafanteil sowie der Schlafeffizienz und der Schlafkontinuität (Keklund et al. 1997). In unserer Studie zeigte sich unter Befloxaton in der Dosierung bis 20 mg/d polysomnographisch kein signifikanter Einfluss auf die Schlafarchitektur, die Schlafkontinuität und auf den REM-Schlaf. Es fanden sich jedoch bei der Dosis von 10 und 20 mg Befloxaton tendenziell eine Verlängerung des Schlafstadium II sowie eine tendenzielle REM-Verkürzung unter Befloxaton 20 mg (Melcher 2000, Dissertationsschrift). Dieser geringe (nicht signifikante) Einfluss von Befloxaton auf die objektiven Schlafparameter spiegelt sich in den subjektiven Schlafkennwerten wider: Bei den subjektiven Schlafkennwerten zeigte sich auch kein signifikanter Unterschied zwischen Befloxaton und Placebo. Die tendenzielle Veränderung der Schlafarchitektur (Verlängerung des Stadium II 52 Diskussion und REM-Verkürzung) unter Befloxaton 20 mg steht im Einklang mit den den tendenziell schlechteren subjektiven Schlafparametern unter Befloxaton 20 mg. Die Tagesmüdigkeit wurde durch den MSLT (= multiple Schlaflatenztest) bestimmt. Auch hier fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Befloxaton und Placebo. Die größte Wacheffizienz zeigte sich unter Befloxaton 5 mg (Fernandez-Weigel 2001, Dissertationsschrift). Bei den subjektiven Schlafparametern wurde sowohl die beste Schlafqualität (SQ) als auch das größte Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf (GES) unter Befloxaton 5 mg angegeben (nur signifikant gegenüber Imipramin). Eine Ursache für die verminderte Tagesmüdigkeit unter Befloxaton 5 mg könnte in diesem subjektiv guten und erholsamen Schlaf liegen. Unter der Referenzsubstanz Imipramin 75 mg zeigten sich signifikante Veränderungen in der Polysomnographie. Die Schlafkontinuität war beeinträchtigt, die Anzahl der Wachzeiten war signifikant vermehrt. Es kam zu einer Verlängerung der Dauer des Stadium II. Der REMSchlaf war signifikant verkürzt und die REM-Latenz signifikant verlängert. Daß die objektive Schlafkontinuität positiv mit der subjektiven Schlafqualität korreliert, wird durch unsere Studie bestätigt. Die verminderte Schlafkontinuität unter Imipramin 75 mg zeigte sich in einer signifikant schlechteren subjektiven Schlafqualität gegenüber Placebo und Befloxaton (5 mg – 20 mg). Die anderen subjektiven Schlafkennwerte (GES, PSYAA, PSS), außer dem PSYEA, waren unter Imipramin 75 mg ebenfalls beeinträchtigt, allerdings seltener und weniger signifikant als die SQ. Im MSLT zeigte sich als einziger signifikanter Unterschied, dass die Probanden unter Imipramin 75 mg im Vergleich zu Befloxaton 5 mg signifikant früher in das Schlafstadium I gelangten. Das spricht für eine erhöhte Tagesmüdigkeit unter Imipramin im Vergleich zu Befloxaton. Der subjektiv schlechte Nachtschlaf könnte sich hier in der vermehrten Tagesmüdigkeit widerspiegeln. Bei gesunden Probanden stimmen nach unserer Studie die objektiven und subjektiven Schlafdaten sowohl für Befloxaton als auch für Imipramin sehr gut miteinander überein. 53 Diskussion 4.2.2. Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Studien Die Auswirkungen einer AD-Therapie auf das subjektive Schlafempfinden standen nur selten im Vordergrund einer Studie und wurden daher meistens nicht systematisch untersucht. Zudem gibt es keine allgemein gebräuchliche standardisierte Methode, um subjektive Schlafparameter zu erfassen. So werden bei dem folgenden Literaturvergleich die Informationen über das subjektive Schlafempfinden durch verschiedene Methoden gewonnen. Am häufigsten sind Berichte von „Schlafstörungen“ als unerwünschte Arzneimittelwirkung (= Nebenwirkungen, NW) einer AD-Therapie. Diese Angaben über das subjektive Schlafempfinden wurden in den seltensten Fällen differenziert, so dass die Art der Schlafstörung, Dauer, Häufigkeit etc. bei diesen Studien oft unklar bleibt. Andere Untersucher verwendeten bei depressiven Patienten die Unterpunkte der Hamilton-Depressionsskala (HAM-D), die den Schlaf betreffen, um das subjektive Schlafempfinden unter der ADTherapie zu beurteilen. Selten wurden (verschiedene) Schlaffragebogen verwendet. Durch diese großen methodischen Unterschiede der Studien, ist der Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Untersuchungen über das subjektive Schlafempfinden nur mit Einschränkungen möglich. Eine Übersicht der Studien über subjektive Schlafveränderungen unter einer AD-Therapie (Schwerpunkt: RIMA) zeigt die Tabelle 4.2. Autor Jahr Medikament Dauer und Dosierung Hindmarch et al. 1977 Imipramin jeweils 75 mg über 4d Schiwy et al. 1989 Nomifensin Brofaromin Monti et al. 1990 Tranylcypromin 28 d: 50, 100 oder 150 mg 20 mg Nomifensin 100 mg Moclobemid 4 Wochen 300 mg/d Studienteilnehmer Methode SchlafProbanden evaluationsbogen depr. Pat. n = 95 berichtete NW n = 20 Schlafqualität ↓ „hangover“ Schlafqualität ↓ „Schlafstörung“ bei 14,7 % 5,5 % 25 % n = 18 8 depr. Pat. Aussage über den subjektiven Schlaf PSG Im PSG: Schlafkontinuität↑, berichtete NW: keine NW Schlafstörung Zapletálek 1990 Brofaromin 6 Wochen depr. Pat. berichtete „Schlafstörung“ bei et al. 100-150 mg n = 35 NW 25,7 % Tranylcypromin 20-30 mg n = 38 21,0 % Fischer et 1990 Brofaromin 100-150 mg Schlafstörungen al. insgesamt berichtete unter Imipramin Imipramin n = 115 NW häufiger als bei 100-150 mg Brofaromin Tabelle 4.2.: Literaturvergleich über subjektiven Schlaf unter AD-Therapie. PSG = Polysomnographie. ↑ = gesteigert, ↓ = vermindert. 54 Diskussion Autor Jahr Medikament Dauer und Dosierung Studienteilnehmer Methode Aussage über den subjektiven Schlaf Ucha Udabe et al. 1990 Moclobemid 1 Jahr 300-600 mg depr. Pat. n = 22 berichtete NW Saletu et al. 1991 Paroxetin Einzeldosis 20, 30 oder 40 mg 40 mg 6 Wochen 75 mg Probanden n = 18 SSAa vermehrte Tagesmüdigkeit. 9 mal an insg.118 Tagen bei 40 mg SSA ↓ keine Veränderung Placebo signifikant besser als Placebo Brofaromin, insges. SQ ↑ Nolen et al. 1993 Brofaromin depr. Pat. Schlafqualität ↓ 4 Wochen n = 22 SelbstbeMüdigkeit am 50-250 mg urteilungsMorgen ↑ Tranylcypromin 20-100 mg n = 17 bogen Einschlafprobleme Lonnqvist 1994 Moclobemid depr. Pat. berichtete „Schlafstörung“ 6 Wochen et al. n = 102 NW 6,8 % 300 mg Fluoxetin n = 107 8,4 % 20 mg Ramaekers 1994 Moclobemid Probanden subj. EinSQ und Schlaf8d et al. n = 18 schätzung dauer unverändert 400 mg Brofaromin n = 16 der SQ und SQ und Schlaf100- 150 Schlafdauer dauer vermindert mg Campos et 1994 Moclobemid depr. Pat. SF-A SQ ↑, insges. 8 Wochen al. n = 30 Schlafstörungen ↓ 450 mg Geerts et 1994 Moclobemid depr. Pat. „Schlafstörung“ 6 Wochen al. n = 24 berichtete leicht 12 %, mittel 8 300-600 mg NW %, schwer: keine Fluoxetin n = 25 leicht 8 %, mittel 4 20-40 mg %, schwer: keine Casper et 1994 Imipramin Allgemein: SQ nach 4 Wochen al. 1 Woche↑, 150-250 mg depr. Pat. BeurteilungSkala bei Ansprechen auf insgesamt (nach Casdie Therapie Amitriptylin n = 79 per 1985) SQ deutlicher ↑ 150-250 mg (nach 4 Wochen) Gillin et al. 1997 Fluoxetin depr. Pat. HAM-D subj. SQ ↑ 8 Wochen n = 20 (u.a.) 20 mg Nefazodon n = 23 subj. SQ ↑ 200-400 mg sign. besser als unter Fluoxetin Wilson et 1999 Fluvoxamin HAM-D Im PSG Anzahl der 12 Wochen depr. Pat. al. n = 12 PSG Wachzeiten ↑, bei Ansprechen auf die Therapie: subj. Wachzeit ↓, SQ ↑ Trivedi et 1999 Fluoxetin depr. Pat. self reporIm PSG:Schlaf 5 Wochen al. n = 58 ted sleep oberflächlicher; 20 mg factors Dauer der Wachzeit (IDS-SR, bei ca. 20 % ↑, HRS-D) subj.SQ ↑ Fortsetzung Tabelle 4.2.: Literaturvergleich über subjektiven Schlaf unter AD-Therapie. Chouinard et al. a 1993 Fluoxetin Brofaromin Selbstbeurteilungsbogen für Schlaf- und Aufwachqualität insgesamt 220 depr. Pat. HAM-DSchlaffaktoren 55 Diskussion Ramaekers et al. (1994) untersuchten das subjektive Schlafempfinden mit einem standardisierten Fragebogen (van der Meulen „Measurements of subjective sleep quality“ 1981) bei gesunden Probanden unter der Medikation mit Moclobemid oder Brofaromin. Unter Moclobemid (200 mg 2/d) zeigte sich keine signifikante Veränderung der subjektiven Schlafqualität oder der subjektiven Schlafdauer. Bei Brofaromin (50 oder 75 mg 2/d) fand sich dagegen eine signifikante Verkürzung der subjektiven Schlafdauer sowie eine signifikante Verschlechterung der Schlafqualität. Insgesamt wurden diese Schlafstörungen als milde bewertet. Der Unterschied zwischen diesen beiden RIMA könnte auf der zusätzlichen SSRI-Eigenschaft von Brofaromin beruhen. Die Auswirkungen von Moclobemid auf den subjektiven Schlaf bei gesunden Probanden entsprechen unseren Ergebnissen über Befloxaton. Auch unter Befloxaton (5, 10 und 20 mg) kam es zu keiner signifikanten Veränderung des subjektiven Schlafes gegenüber Placebo. Dennoch kann man in der höchsten Dosierung von 20 mg Befloxaton eine Tendenz zu einer Verschlechterung der Schlafqualität wahrnehmen. Somit ist ein negativer Einfluss auf den Schlaf mit zunehmender Medikamentendosis durchaus möglich. Befloxaton hat eine Halbwertszeit von 11 h (Moclobemid: HWZ 3-4h). In unserer Studie wurde Befloxaton 2h vor der Bettzeit verabreicht, somit bestand die Medikamentenwirkung über die ganze Nacht. Dies spricht zusätzlich dafür, dass Befloxaton das subjektive Schlafempfinden nicht wesentlich beeinflusst. Für Imipramin (und Nomifensin) zeigte Hindmarch bereits 1977, dass es unter dieser Medikation zu einer Verschlechterung der subjektiven Schlafqualität bei gesunden Probanden kommt. Dieses Ergebnis stimmt mit unserer Studie überein, bei der Imipramin sowohl gegenüber Placebo als auch gegenüber Befloxaton zu einer signifikanten Verschlechterung des subjektiven Schlafempfindens führte. Die meisten Studien über Antidepressiva und deren Auswirkungen auf den subjektiven Schlaf wurden mit depressiven Patienten durchgeführt. Bei depressiven Paienten kann man regelhaft eine Verschlechterung der subjektiven (und objektiven) Schlafparameter feststellen. Die Transmitter- und endokrinen Systeme an denen die AD angreifen sind bei einem Patienten mit Depression ebenfalls verändert. Somit ist der Einfluss einer AD-Therapie auf das (pathologisch veränderte) subjektive Schlafempfinden nur bedingt mit dem Einfluss der Antidepressiva bei gesunden Probanden zu vergleichen. 56 Diskussion So bessert sich in der Regel die subjektive Schlafqualität unter der antidepressiven Therapie, obwohl gleichzeitig die objektiven Schlafparameter eine Verschlechterung des Schlafes zeigen. Diese Beobachtung konnte bei verschiedenen AD gemacht werden, wie z. B. bei Imipramin und Amitriptylin (Casper et al. 1994), Fluvoxamin (Wilson et al.1999), Fluoxetin (Trivedi et al.1999) und Brofaromin (Chouinard et al. 1993). Auch unter Moclobemid bessert sich das subjektive Schlafempfinden bei depressiven Patienten (Monti et al. 1990), allerdings führt Moclobemid nicht zu einer wesentlichen Veränderung der objektiven Schlafparameter. Campos et al. (1994) untersuchten über einen Zeitraum von 8 Wochen den Einfluss von Moclobemid auf das subjektive Schlafempfinden mit dem Schlaffragebogen-A. Die Auswertung der SF-A der depressiven Patienten vor der Behandlung mit Moclobemid zeigte deutlich gestörte Schlafprofile im Vergleich der SF-A von gesunden Probanden. Schon nach 1 Woche der Therapie mit Moclobemid war eine Verbesserung des subjektiven Schlafes zu erkennen. Mit längerer Therapiedauer erreichten die Patienten für die Faktoren SQ, GES, PSYAA und PSS Werte, die mit denen von Schlafgesunden vergleichbar waren. Das PSYEA sank sogar unter die Faktorenwerte der Kontrollprobanden. Die Normalisierung des subjektiven Schlafempfindens ging mit einer Besserung der Depression einher. Der SF-A zeigte sich als gutes Instrument zur Einschätzung der subjektiven Schlafstörung. Trotzdem führt Moclobemid bei ca. 10 % der Patienten zu Schlafstörungen. Hierbei handelt es sich meistens um Insomnien. In großen Studien (n > 2000, Moll 1990; Chen 1993) wurde Moclobemid mit TCA verglichen. Das Nebenwirkungsprofil war in beiden Studien günstiger bei Moclobemid, allerdings wurden Insomnien in beiden Studien signifikant häufiger unter Moclobemid beschrieben. Fischer et al. (1990) fanden dagegen bei 115 Pat. häufiger Schlafstörungen unter Imipramin als unter Brofaromin, welches im Vergleich zu Moclobemid mehr Schlafstörungen verursacht (Ramaekers et al. 1994). Insomnien sind sowohl typische NW der RIMA als auch der SSRI (beide führen zu einer Erhöhung von Serotonin und Noradrenalin). Ein klarer Vorteil der einen AD-Gruppe gegenüber der anderen lässt sich diesbezüglich nicht feststellen (Lotufo-Neto 1999, Lonnqvist et al.1994). 57 Diskussion Eine Untersuchung über die Langzeiteffekte von Befloxaton auf den Schlaf steht noch aus. Es ist zu vermuten, dass Befloxaton ähnlich gute, evtl. sogar bessere Ergebnisse als Moclobemid liefert. Die antidepressive Eigenschaft von Befloxaton könnte aufgrund der potenten MAOHemmung schon in niedriger Dosierung ausreichend vorhanden sein. In der Dosierung von 10 mg führt dieses Medikament zu einer deutlichen MAO-A-Hemmung. In der gleichen Dosierung zeigte Befloxaton in unserer Studie keinerlei Beeinträchtigung des Schlafs. 4.3. Speichelcortisol Zunächst werden unsere Ergebnisse mit Studien verglichen, bei denen die Effekte anderer MAO-A-Hemmer auf das HPA-System untersucht wurden. Im Anschluss folgt der Literaturvergleich über Imipramin und andere TCA und deren Einfluss auf die Cortisolkonzentration. 4.3.1. Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Studien über MAOH In unserer Studie fanden sich keine signifikanten Speichelcortisolveränderungen unter der Medikation mit 5 mg, 10 mg, 20 mg Befloxaton. Dies ist bisher die einzige Studie, bei der die Auswirkung von Befloxaton auf den Cortisolspiegel untersucht wurde. Eine Übersicht der Studien mit anderen selektiven und reversiblen MAOH findet sich in Tabelle 4.3.1.. Steiger et al. untersuchten die Auswirkungen von Brofaromin (ein RIMA) auf den Cortisolspiegel bei gesunden Probanden. Aufgrund des sehr aufwendigen Studienprotokolls wurde die Untersuchungen nur bei 3 Probanden durchgeführt. Somit erfolgte nur eine deskriptive Analyse der Daten. Die Medikation zeigte keinen eindeutigen Einfluss auf den Cortisolspiegel. Dies stimmt mit dem Ergebnis unserer Studie überein, bei der wir auch keinen Einfluss von Befloxaton auf den Cortisolspiegel bei gesunden Probanden nachweisen konnten.. Auch bei Moclobemid (Einzeldosen) konnten Koulu et al. bei 8 gesunden Probanden keinen Effekt auf den Cortisolplasmaspiegel nachweisen. 58 Diskussion Steiger et al. dagegen fanden eine Cortisolerhöhung sowie eine verkürzte Cortisollatenz (Blutentnahme in 20-minütigen Abständen von 23:00 - 7:00 Uhr während der Polysomnographie) nach Moclobemideinnahme. Dieser Effekt konnte bei jedem der 4 untersuchten Probanden beobachtet werden. Allerdings war auch hier wieder nur eine deskriptive Analyse aufgrund der geringen Fallzahl möglich. Die Uhrzeit der Medikamenteneinnahme schien hierbei keine Rolle zu spielen, da Moclobemid sowohl morgens als auch abends verabreicht wurde. Eine unterschiedliche Auswirkung auf die Cortisolwerte war dabei nicht zu erkennen. Diese Studie wurde zusammen mit den Untersuchungen über Brofaromin durchgeführt, bei dem sich kein Einfluss auf den Cortisolspiegel gezeigt hatte. Demnach könnte ein tatsächlicher Unterschied zwischen Moclobemid und Brofaromin in ihrer Wirkung auf das HPA-System bestehen. Allerdings ist die Fallzahl bei beiden Medikamenten zu gering, um statistische Aussagen zu ermöglichen. Bei unserem Studienaufbau wurde gerade die Zeitspanne, bei der Steiger et al. Cortisolmessungen vorgenommen haben (23:00 – 7:00 Uhr), nicht untersucht. Unsere Messungen (um 20:00, 21:00, nach Medikation: 22:00, 23:00 und 8:00 Uhr) erfassen demnach keine Cortisolveränderungen, die durchaus isoliert in der Schlafphase (z.B. in der ersten Nachthälfte) auftreten könnten. Autor Jahr Medikament Dauer und Dosierung der Medikation Studienteilnehmer Effekt auf die HPAAchse 1987 (1993)a Brofaromin 8-10 d Dosissteigerung von 25 mg auf 150 mg 3 Prob. ♂ Cortisol: unverändert b Koulu et al. 1989 Moclobemid Einzeldosis 100, 200 oder 300 mg 8 Prob. ♂ Cortisol: unverändert Alevizos et al. 1993 Moclobemid Steiger et al. 1994 (1993)a Moclobemid Steiger et al. 26 Pat.: 28 d Initial 150-200 mg, Stei- 17 unipolar gerung auf 400-700 mg 5 bipolar 11 ♂ : 15 ♀ 7-10 d Dosissteigerung von 100 mg auf 300 mg 4 Prob. ♂ bei pathol. DST: Normalisierung des DST, Cortisol (8:00):↓ Cortisol: ↑ Cortisollatenz: ↓b Tabelle 4.3.1.: Übersicht: Literaturvergleich über den Einfluss reversibler MAO-A-Hemmer auf die HPA-Achse. ↑ = erhöht, ↓ = vermindert. a b Gemeinsame Veröffentlichung der Daten Wegen geringer Fallzahl nur deskriptive Analyse 59 Diskussion Unsere Aussage, dass Befloxaton keinen signifikanten Einfluss auf die Cortisolkonzentration hat, wird zusätzlich dadurch eingeschränkt, dass wir nur Einzeldosen nach jeweils 1-wöchiger wash-out-Periode verabreicht haben. Der Effekt auf die HPA-Achse nach längerer Medikation ist somit unklar. Von besonderem Interesse ist die Studie von Alevizos et al. (1993). Hierbei wurden depressive Patienten für 4 Wochen mit Moclobemid behandelt. Vor Therapiebeginn und nach 4-wöchiger Behandlung wurde im Anschluss an eine „normale“ Cortisolbestimmung ein DST durchgeführt. Alle Patienten mit einem pathologischem DST (n = 6) sprachen auf die Behandlung an und bei 5 von diesen 6 Patienten normalisierte sich der DST. Dagegen zeigte die Mehrzahl der Patienten mit unauffälligem DST keinen Therapieerfolg (wobei 8 von 12 Therapieversagern bereits im Vorfeld auf andere AD nicht angesprochen hatten). Dazu passend war der morgendliche Cortisolspiegel bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen, nach der erfolgreichen Therapie signifikant vermindert. Der Einfluss von Moclobemid auf die HPA-Achse (zusammen mit der antidepressiven Wirksamkeit) hing somit davon ab, ob die HPA-Funktion vor Therapiebeginn gestört war. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass bei RIMA, wie auch bei anderen AntidepressivaGruppen, ein möglicher antidepressiver Wirkmechanismus in der Normalisierung der HPAAchse liegt. Diese Vermutung wird von tierexperimentellen Untersuchungen gestützt. Reul et al. (1994) fanden nach 7-wöchiger Medikation mit Moclobemid bei Ratten ein vermindertes NNRGewicht, eine Zunahme der Glukokortikoid- und Mineralkortikoidrezeptoren (dadurch wird die negative Rückkopplung verstärkt) und eine reduzierte Bindungskapazität für CRH. Die Basalwerte für ACTH und Cortisol waren unverändert. Bei Stress zeigte sich jedoch eine verminderte ACTH-Antwort durch das Moclobemid. Es wäre folglich interessant zu untersuchen, ob eine (längerfristige) Therapie mit Befloxaton bei depressiven Patienten mit gestörter HPA-Achse ebenfalls zu einer Normalisierung dieses Systems führt, und ob ein Zusammenhang zwischen Therapieerfolg und HPA-Funktion besteht. 60 Diskussion 4.3.2. Vergleich unserer Ergebnisse mit anderen Imipraminstudien In unserer Studie fanden sich keine signifikanten Speichelcortisolveränderungen unter der Medikation mit 75 mg Imipramin. Eine Übersicht der Studien mit Imipramin (und anderen TCA) findet sich in Tabelle 4.3.2. Autor Nelson et al. Jahr Medikament Dauer und Dosierung der Medikation Studienteilnehmer Effekt auf die HPAAchse 1982 Imipramin 28 d 150 mg 28 d 150 mg 40 mg insgesamt 28 depr. Pat. ♂ pathlol. DST korreliert positiv mit der Ansprechrate auf die Therapie Cortisol unverändert Amitriptylin Nutt et al. 1987 Imipramin 100 mg Steiger et al. 1988 Imipramin oder Amitriptylin Jarrett et al. 1988 Imipramin Jarrett et al. 1991 Clomipramin insgesamt 9 Prob. ♂ Therapiedauer mind. noch 4 Wochen nach Vollremission hinaus. 150 mg Einzeldosis 50 mg spät abends 10 depr. Pat. ♂ Einzeldosis 8 depr. Pat. 3♂:5♀ 5 Prob. 3♂:2♀ 12.5 mg i.v. spät abends 9 depr. Pat. 3♂:6♀ Kwasucki 1994 Imipramin Wochen Schmerzpatienten (Ischialgie) Sonntag et al. 1996 Imipramin 28 d 100-150 mg 11 depr. Pat. ♂ Trimipramin 28 d 100-200 mg 6 Wochen Dosis adaptiert an den Plasmaspiegel 9 depr. Pat. ♂ 14 Prob. 10 ♂ : 4 ♀ Michelson et al. 1997 Imipramin Cortisol ↑ 2 Wochen nach Therapieende (in Vollremission): Cortisol ↓ Cortisol ↑ (in der ersten Nachthälfte); Cortisollatenz ↓ Cortisol ↑ (in der ersten Nachthälfte); kein Unterschied zwischen Depressiven und Prob. circadianer Rhythmus und Cortisolspiegel unverändert Cortisol unverändert Cortisol ↓ Basales Cortisol und ACTH unverändert. Nach Stimulation mit oCRH: Cortisol- und ACTH--Antwort ↓ Steiger et al. 1997 Imipramin 12 depr. Pat. 2 Wochen nach Therapiedauer über ♂ oder Therapieende (in die Vollremission Amitriptylin Vollremission): hinaus Cortisol ↓ Tabelle 4.3.2.: Literaturvergleich über den Einfluss von Imipramin (und anderen TCA) auf die HPAAchse. ↑ = erhöht, ↓ = vermindert. 61 Diskussion Nutt et al. (1987) fanden einen dosisabhängigen Effekt von Imipramin auf den Cortisolspiegel. Während sich bei der Einzelgabe von 40 mg Imipramin keine Änderung zeigte, stieg der Cortisolspiegel bei der Mehrzahl der Probanden nach der Medikation mit 100 mg Imipramin an. Bei unserer Studie wurden 75 mg Imipramin verabreicht. Möglicherweise wäre bei einer höheren Dosierung ein signifikanter Effekt aufgetreten. Eine andere Ursache könnte in unserem Studienprotokoll liegen, bei dem die nächtlichen Cortisolwerte nicht erfasst wurden. Dem entgegen stehen die Studienergebnisse von Kwasucki (1994) und Michelson (1997). Sie fanden bei nicht depressiven Probanden und längerer Medikation im therapeutischen Bereich keine Veränderung des zirkadianen Rhythmus (Kwasucki) und basalen Cortisolwerts (Kwasucki und Michelson). Dies würde unseren Befunden entsprechen. Bei depressiven Patienten fanden Steiger et al. (1988; 1997) nach einer erfolgreichen Therapie mit Imipramin (oder auch Amitriptylin) eine signifikante Verminderung der nächtlichen Cortisolkonzentration. Demgegenüber konnten Sonntag et al. (1996) keinen Einfluss von Imipramin auf die nächtliche Cortisolsekretion feststellen. Jarrett et al. (1988) fand nach einer Einzeldosis von Imipramin einen signifikanten Anstieg von Cortisol in der ersten Nachthälfte sowie eine verkürzte Cortisollatenz. Diese scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse, die einerseits einen Cortisolanstieg und andererseits eine Verminderung des Cortisols unter Imipramin zeigen, können durch in vitro und tierexperimentelle Untersuchungen in Einklang gebracht werden. Budziszewska (2000) konnte an Fibroblasten nachweisen, dass Imipramin, Amitriptylin, Moclobemid, Fluoxetin (und andere AD) die cortisolvermittelte Gentranskription in Abhängigkeit der Dauer der Therapie (und der Dosis) hemmt. Die Wirkung der AD auf die HPA-Achse hängt demnach von der Therapiedauer ab, die in den o.g. Studien unterschiedlich war. Ferner konnte Jensen (1999) für Citalopram in Ratten zeigen, dass die akute Citaloprammedikation zu einer HPA-Achsen-Stimulation auf Hypothalamusebene führt. Durch die Langzeitmedikation dagegen kam es zu einem verminderten Ansprechen der HPAAchse auf Hypophysenebene. Diese (für einen SSRI) nachgewiesenen Effekte passen gut zu den o.g. Ergebnissen, bei denen eine akute Medikation mit Imipramin zu einem Cortisolanstieg, die langfristige Therapie zu einer Abnahme der Cortisolkonzentrationen führt. Einschränkend ist zu bemerken, dass unklar ist, ob dieser Wirkmechanismus von Citalopram (SSRI) auch bei Imipramin (TCA) eine Rolle spielt. 62 Diskussion Die Verminderung der Cortisolkonzentration steht im Einklang mit der Vermutung, dass die Normalisierung der HPA-Achse ein Wirkprinzip der AD darstellen. Schon 1982 konnten Nelson et al. zeigen, dass depressive Patienten mit pathologischem DST eine höhere Ansprechrate auf die Therapie mit Imipramin haben, als Patienten mit normalem DST. Michelson et al. (1997) gingen schließlich der Frage nach, ob die Normalisierung der erhöhten Cortisolwerte eine Folge der Stimmungsaufhellung und Angstreduktion ist, oder ob diese durch einen direkten Einfluss von Imipramin auf die HPA-Achse zustande kommt, wie es bereits tierexperimentelle Studien nahe legen. Bei dieser Studie wurde 14 gesunden Probanden über sechs Wochen Imipramin in therapeutischer Dosierung verabreicht. Die Dauertherapie hatte keinen Einfluss auf den basalen Cortisol- oder ACTH-Spiegel. Bei Provokationstests für die HPA-Funktion zeigte sich jedoch eine signifikante Abnahme der Cortisol- und ACTH-Antwort sowohl auf die oCRH(= ovine CRH)-Gabe als auch auf die Stimulation mit Arginin-Vasopressin. Die Autoren folgern daraus, dass die nachgewiesene Verringerung der HPA-Achsen-Funktion ein intrinsischer Medikamenteneffekt Stimmungsaufhellung ist. von Imipramin und nicht eine Folge der 63 4. Zusammenfassung Zusammenfassung Bei einer Depression spielen, neben vielen anderen Symptomen, Schlafstörungen eine wichtige Rolle. Zusätzlich findet sich bei depressiven Patienten häufig eine Überfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, die unter anderem zu einer Erhöhung des Cortisolspiegels führt. Antidepressiva haben, neben dem stimmungsaufhellenden Effekt, sowohl Einfluss auf den Schlaf als auch auf die endokrinen Parameter. In der vorliegenden pharmakologischen Phase-I-Studie wurden die Auswirkungen von Befloxaton, einem neuen reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer, auf den subjektiven Schlaf sowie den Speichelcortisolspiegel untersucht. Die Studie wurde randomisiert, doppelblind und unter Placebokontrolle durchgeführt. 15 gesunde Probanden erhielten Befloxaton in der Dosierung von 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie als Referenzsubstanz Imipramin 75 mg und Placebo. Die Medikamente wurden jeweils einmalig in wöchentlichen Abständen um 21:00 Uhr verabreicht. Der subjektive Schlaf wurde durch den Schlaffragebogen-A (n = 15) um 7:00 Uhr am darauf folgenden Morgen beurteilt. Die Cortisolkonzentrationen wurden um 20:00, 21:00 (direkt vor der Medikation), 22:00, 23:00 und 8:00 Uhr gemessen (n = 10). Befloxaton (5 mg, 10 mg und 20 mg) zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die subjektiven Schlafparameter gegenüber Placebo. In allen Dosierungen schnitt Befloxaton signifikant besser ab als Imipramin 75 mg. Im Vergleich von Imipramin zu Befloxaton 20 mg war dieser Unterschied allerdings weniger ausgeprägt. Somit deutet sich eine tendenzielle Verschlechterung des subjektiven Schlafempfindens unter der höheren Dosis von Befloxaton (20 mg) an. Die subjektiven und objektiven (Polysomnographie von 23:00-7:00 Uhr) Schlafparameter stimmten sowohl für Befloxaton als auch für Imipramin gut miteinander überein. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit Studien über andere selektive MAO-A-Hemmer. Dabei waren vor allem bei Moclobemid ebenfalls keine wesentlichen Effekte auf das subjektive Schlafempfinden bei gesunden Probanden aufgetreten. Für die Speichelcortisolwerte zeigten sich weder unter der Medikation mit Befloxaton noch unter der Imipramingabe signifikante Unterschiede zu den jeweiligen Messzeiten. Ob Befloxaton den Cortisolspiegel während der Schlafperiode (ca. 2h-10h nach der Medikation) verändert, wie es für Moclobemid in einer Studie gezeigt wurde, konnte mit diesem Studienaufbau nicht untersucht werden. 64 Anhang 6. Anhang Abbildung 6.1. – 6.10 zeigen die Speichelcortisolwerte der einzelnen Probanden. Proband 9 (drop out) wurde durch Proband 509 ersetzt. Proband 6 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.1.: Speichelcortisolwerte des Probanden 6 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. Proband 7 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.2.: Speichelcortisolwerte des Probanden 7 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. 65 Anhang Proband 8 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.3.: Speichelcortisolwerte des Probanden 8 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. Proband 10 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.4.: Speichelcortisolwerte des Probanden 10 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. 66 Anhang Proband 11 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 1 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr 1 Der 23:00 Uhr Wert für Imipramin fehlt Abbildung 6.5.: Speichelcortisolwerte des Probanden 11 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. Proband 12 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.6.: Speichelcortisolwerte des Probanden 12 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. 67 Anhang Proband 13 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 1 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr 1 Der 21:00 Uhr Wert für Imipramin fehlt Abbildung 6.7.: Speichelcortisolwerte des Probanden 13 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. Proband 14 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.8.: Speichelcortisolwerte des Probanden 14 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. 68 Anhang Proband 15 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.9.: Speichelcortisolwerte des Probanden 15 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. Proband 509 35 nmol/l 30 Placebo Beflox 5 mg Beflox 10 mg 25 Beflox 20 mg Imipramin 20 15 Medikation 10 5 0 20:00 21:00 22:00 23:00 // Bettzeit 08:00 Uhr Abbildung 6.10.: Speichelcortisolwerte des Probanden 509 unter Placebo, Befloxaton 5 mg, 10 mg und 20 mg sowie Imipramin 75 mg. 69 Schlaffragebogen-A Seite 1 Anhang 70 Schlaffragebogen-A Seite 2 Anhang 71 Anhang Auswertung des Schlaffragebogen-A: Folgende Faktorenwerte können ermittelt werden (in Klammern ist die Anzahl der Items, die den Faktor markieren, darunter die Bedeutung des maximal, bzw. minimal zu erreichenden Wertes): SQ = Schlafqualität (9, mind.7 Items) Faktorenwert 5.0 = sehr gute SQ; 1.0 = sehr schlechte SQ GES = Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf (8, mind. 6 Items) Faktorenwert 5.0 = sehr gut erholt; 1.0 = gar nicht erholt PSYAA = Psychische Ausgeglichenheit am Abend (5, mind. 4 Items) Faktorenwert 5.0 = ausgeglichen; 1.0 = sehr unausgeglichen PSYEA = Psychische Erschöpftheit am Abend (5, mind.4 Items) Faktorenwert 5.0 = sehr erschöpft; 1.0 = gar nicht erschöpft PSS = Psychosomatische Symptome in der Schlafphase (5, mind. 4 Items) Faktorenwert 5.0 = viele psychosomatische Symptome; 1.0 = keine psychosomatischen Symptome Berechnung: SQ: Frage 2: (Gewichtung: 1 = 5.0; 2 = 4.2; 3 = 3.4; 4 = 2.6; 5 = 1.8; 6 = 1.0) Frage 7: (Gewichtung: 1 = 5.0 bis 5 = 1.0) Frage 9: Addition der 4 Zeitangaben zu Schlafunterbrechungen; (Bewertung: bis 5 Min. = 5.0; 6-10 Min. = 4.0; 11-20 Min. = 3.0; 21-40 Min. = 2.0; mehr als 40 Min. = 1.0) Frage 20: Items gleichmäßig, tief, unruhig, entspannt, ungestört, gut (Gewichtung jeweils 1 = 1.0 bis 5 = 5.0; Item „unruhig“ invers) GES: Frage 20: Item ausgiebig; Frage 22: Items ausgeglichen, dösig, tatkräftig, munter, frisch, ausgeschlafen, entspannt (Gewichtung: 1 = 1.0 bis 5 = 5.0; Item „dösig“ invers) PSYAA: Frage 20: Item entspannt; Frage 21: Items sorglos, ausgeglichen, ruhig, entspannt (Gewichtung: 1 = 1.0 bis 5 = 5.0) PSYEA: Frage 19: (Gewichtung: 1 = 1.0; 2 = 3.0; 3 = 5.0) Frage 21: Items erschöpft, schlafbedürftig, überfordert, müde (Gewichtung: 1 = 1.0 bis 5 = 5.0) PSS: Fragen 5, 6, 12 und 15: (Gewichtung: 1 = 1.0; 2 = 3.0; 3 = 5.0) Frage 9: Addition der Zeitangaben zu Schlafunterbrechungen; (Bewertung: bis 5 Min. = 1.0; 6-10 Min. = 2.0; 11-20 Min. = 3.0; 21-40 Min. = 4.0; mehr als 40 Min. = 5.0) 72 7. 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Lebenslauf Lebenslauf Name: Frauke Simone Möller Geburtsdatum: 21.12.1971 Geburtsort: Villingen Eltern: Anne und Karl Möller Schulische und berufliche Ausbildung 1978 - 1982 Grundschule in Villingen/ Schwarzwald-Baar-Kreis 1982 - 1991 Hoptbühl-Gymnasium in Villingen Juni 1991 Abitur Juli ´91 - Januar ´92 Voluntariat in einem Altenpflegeheim in Haifa/ Israel April ´92 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der AlbertLudwigs-Universität in Freiburg März ´94 Physikum März ´95 1. Staatsexamen September ´97 2. Staatsexamen Oktober ´97 - Oktober ´98 Praktisches Jahr: Erstes Tertial Chirurgie Mpilo- Hospital, Bulawayo/ Simbabwe Zweites Tertial Innere Medizin & Drittes Tertial Wahlfach: Neurologie Universitätsklinik Freiburg 3. November ´98 3. Staatsexamen Januar ´99 - Juli ´99 ÄiP in der Inneren Abteilung des Loretto-Krankenhauses in Freiburg August ´99 - Juli 2000 ÄiP in der Chirurgischen Abteilung des KKH Lörrach August 2000 - Januar ´01 Assistenzärztin in der Inneren Abteilung des KKH Rheinfelden Januar ´01 - Februar ´01 Voluntariat als Assistenzärztin in der Pädiatrischen Abteilung des Kuluva-Hospitals in Kuluva/ Uganda September ´01 Voluntariat in der Allgemeinmedizin in Krankenstationen auf Mikronesien Seit Oktober ´01 Weiterbildungsassistentin für Allgemeinmedizin in der Allgemeinarztpraxis Dres. Stunder, Zell a. H. Danksagung Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Riemann für die freundliche Überlassung des Themas und die geduldige, zuverlässige und gute Betreuung der Arbeit. Ferner möchte ich mich bei Herrn Dr. Voderholzer und Frau Andrea Kiemen für die hilfreiche Einführung in die Arbeit im Schlaflabor sowie die vielen wertvollen Ratschläge bedanken. Mein Dank gilt auch dem ganzen Schlaflabor-Team, besonders für die Hilfe bei der Datenerhebung und die Unterstützung bei organisatorischen Problemen. Außerdem möchte ich meinen Mitdoktorandinnen Frau Isabel Fernandez-Weigel und Frau Dr. Salome Melcher für die freundschaftliche und unkomplizierte Zusammenarbeit danken.
