Pneumokokken, Viral-Bakterielle Koinfektionen, Neisserien

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Pneumokokken,
Viral-Bakterielle Koinfektionen,
Neisserien
Bettina Löffler
Institut für Medizinische Mikrobiologie
Universitätsklinikum Jena
Wintersemester 2015/16
Einteilung der Staphylokokken und Streptokokken
Gram-positive Kokken
Familie: Staphylococcus sp.
• Genus: Staphylococcus aureus
• Genus: Staphylococcus epidermidis
• Genus: Staphylococcus saprophyticus
Fettsäuren
Familie: Streptococcus sp.
Zellwand
40
Schichten
Zellmembran
• A-Streptokokken
• B-Streptokokken
• D-Streptokokken (Enterococcaceae Enterococcus sp. ssp.)
• Streptococcus mutans et viridans
• Genus: S. pneumoniae (Pneumokokken)
Pneumokokken
Einteilung nach der Morphologie
Gram-positive Diplokokken mit Schleimkapsel
Pneumokokken
Einteilung nach biochemischen Reaktionen
Streptococcus pneumoniae:
• Katalase-Test negativ
• a-Hämolyse
• Galle „positiv“
• Optochin-Test positiv
Pneumokokken
Fakultativ pathogene Mikroorganismen („Opportunisten“)
Kolonisation:
Bei fast allen Kindern siedeln
Pneumokokken im oberen
Respirationstrakt
Pneumonie
Mastitis
Otitis
Sinusitis
Pneumokokken
Altersabhängige Verteilung invasiver Infektionen
 Besonders ältere Menschen sind von Pneumokokkeninfektionen betroffen
Pneumokokken
Wichtige Virulenzfaktoren
Virulenzfaktor
Funktion
Kapsel
Schutz vor Phagozytose
Adhäsine
(Phosphorylcholin, Cholinbindende
Proteine)
Bindung an Epithelzellen,
Internalisierung
Exoenzyme
(Neuraminidase, Hyaluronatlyase,
Enolase, IgA1 Protease)
Degradierung von Wirtsstrukturen;
Abbau von Immunglobulinen 
Immune Escape
Zytotoxische Toxine (Pneumolysin)
zytotoxische Wirkung
Pneumokokken
Wichtige invasive Infektionen
• Lobärpneumonie: 40-50% aller ambulant erworbenen
Pneumonien
Patienten meist >50 Jahre
Symptome, wie Husten, Fieber, Schüttelfrost, eitriger
Auswurf bei älteren Patienten oft nicht mehr so
ausgeprägt.
• Otitis media: bei Kindern starke Ohrenschmerzen und
Fieber; bei manchen Kindern häufig rezidivierend
• Mastoiditis: Gefahr der Weiterleitung einer Otitis media
in das Knochengewebe (Mastoid)
• Sinusitis: Nasennebenhöhlenentzündung mit Fieber
und Kopfschmerzen
• Konjunktivitis: oft rasch penetrierend (Ulcus serpens)
Pneumokokken
Bronchoalveoläre Pneumonie
Klinischer Fall I:
• 42-jähriger Patient ohne wesentliche Vorerkrankungen; seit 2 Tagen vor
allem abends hohes Fieber mit Schüttelfrost, zunehmend starker Husten
mit viel gelblichem Auswurf; schon 3 – 4 Tage vorher „Grippe-artiges
Erkältungsgefühl“
• feuchte, klingende mittel- bis grobblasige RG‘s
• Rö-Thorax: broncho-alveoläre multiple oder
lobäre Infiltrate, evtl. mit Begleitpleuritis
Lobärpneumonie
Pneumokokken
Schwere Infektionen: Meningitis und Sepsis
• Meningitis: Bei Kindern unter fünf Jahren zweithäufigste Ursache
bei akuten bakteriellen Hirnhautentzündungen; Kopfschmerzen,
Meningismus, Fieber, Folgeschäden möglich (z.B. Taubheit)
• Sepsis: besonders gefährdet sind Patienten mit geschwächten
Immunsystem, Gefahr des Multiorganversagens
OPSI-Syndrom (overwhelming post splenectomy infection)
Pneumokokken
overwhelming post splenectomy infection (OPSI-Syndrom)
Klinischer Fall II:
• 35-jähriger Mann wird mit hohem Fieber und schlechten AZ in die Klinik
eingeliefert.
Blasse, kaltschweißige Haut, an den Armen und im Gesicht dunkle
blaue Flecken, schwacher Puls 125/min, RR 100/40, zunehmend
somnolent, Körpertemperatur 40,0 C rektal.
Er gibt an, am Vortag noch Tennis gespielt zu haben; in der Nacht hatte er
starkes Fieber entwickelt und sich sehr schlecht gefühlt.
• Untersuchung: Rö-Thorax: Lunge seitengleich belüftet; Abdomen: weich,
kein Druckschmerz; reizlose Narbe am li. Oberbauch
• Labor:
GPT 49
Quick 50 %,
Harnstoff 17, Kreatinin 4,1
Pneumokokken
overwhelming post splenectomy infection (OPSI-Syndrom)
Klinischer Fall II:
• Vorgeschichte/Umfeld:
• Nach einem Autounfall wurde im 7. Lebensjahr die Milz entfernt; bisher
dadurch keine Beschwerden
• In der Familie lebt ein 1-jähriger Sohn
• 5-wöchiges Koma auf Intensivstation
• Multiorganversagen
• Mangelnde Durchblutung der Extremitäten, z.B. Hände; Gefahr der
Amputation
 Nach Milzentfernung sollte wegen erhöhter Infektionsgefahr
gegen Pneumokokken, Haemophilus influenza, Meningokokken
geimpft werden
Pneumokokken
Diagnostik
Untersuchungsmaterial:
• Abstriche
• aspirierter Eiter
• Blut
• Liquor
• Urin
Methoden:
• Mikroskopie des Primärpräparats
• Kultur (10% CO2)
• Optochin-Test
• Resistenzbestimmung
• serologische Typisierung
• Antigen-Nachweis im Urin: Nachweis eines Pneumokokken spezifischen
Polysaccharid-Antigens bei Pneumonie
Pneumokokken
Therapie
Mittel der Wahl in Deutschland: Penicillin G,
Alternativen: Erythromycin, Clindamycin,
Meningitis: Cefotaxim, Ceftriaxon
Frankreich, Spanien, Balkan,
Südafrika: Resistenz gegen Penicillin,
Makrolid-AB und Chinolone möglich
Anteil der Penicillin-resistenten
S. pneumoniae Isolate
Pneumokokken
Impfung
Polysaccharid-Impfstoff (PPV23):
Für ältere Kinder und Erwachsene (Standardimpfung bei >60 Jahre), enthält
Antigene (gereinigte Kapselpolysaccharide) von 23 verschiedener
Pneumokokkentypen, die für 90% der Erkrankungen verantwortlich sind.
Konjugat-Impfstoff (Prevnar 13®):
Für Kleinkinder bestimmt (2 Monate bis 2. Labensjahr), für alle Altersgruppen
freigegeben, gegen 13 Serotypen gerichtet, an das Kapsel-Zuckermoleküle
wurde ein Eiweißmolekül gebunden enthält  bessere Immunantwort
Empfehlungen der Pneumokokkenimpfung nach STIKO (ständige Impfkomission):
• alle Personen ab 60 Jahre
• alle Kinder ab vollendeten zweiten Lebensmonat bis zum zweiten Lebensjahr
• Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung
(chronische Erkrankungen, Diabetes mellitus, angeborene oder erworbene
Immundefekte, Krebserkrankungen,…)
Virale-bakterielle Koinfektionen
Influenza-Pandemien
Spanische Grippe 1918/20
• Influenza Pandemie: von Januar 1918 bis Dezember 1920
• zwischen 50 und 130 Millionen Menschen starben
• Die Grippe breitete sich rapide über alle Kontinente hinweg aus
Virale-bakterielle Koinfektionen
Influenza-Pandemien
“If grippe condemns,
the secondary infections execute“
Louis Cruveilhier, 1919
• akute aggressive Bronchopneumonie
(epitheliale Nekrose, Microvaskulitis/vaskuläre
Nekrosis, Hämorrhagie, Ödeme, …)
• Pathogene Bakterien bei Autopsie:
- Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes
- Haemophilus influenzae
- Staphylococcus aureus
Influenza
Bronchopneumonie bei
einer Autopsie-Lunge
Chickering HT and Park JH; J. Am. Med. Assoc. 1919
17
Virale-bakterielle Koinfektionen
Superinfizierende Bakterien
Wichtige bakterielle Erreger von Superinfektionen bei viralen Pneumonien:
• Pneumokokken
• Streptococcus pyogenes
• Haemophilus influenzae
• Staphylococcus aureus
Daten unterschiedlicher Influenza-Epidemien (1918/20, 1957/1958, 1960/1961,
2003/2004)
Virale-bakterielle Koinfektionen
Mechanismen der bakteriellen Superinfektion
Influenza Virus verstärkt die
Bindung and Invasion von
Bakterien
Bakterien erhöht die virale Replikation
innerhalb von Wirtszellen
Influenza Infektion verändert die
Wirtsantwort, die eingeschränkt auf
Bakterien reagiert
Virale-bakterielle Koinfektionen
Mechanismen der bakteriellen Superinfektion: Beispiel S. aureus
Virale-bakterielle Koinfektionen
Mechanismen der bakteriellen Superinfektion: Beispiel S. aureus
nekrotisierenden Pneumonie einer 12-Jährigen
Aufnahme
Tod nach 10 Tagen
•Symptome von Influenza
•Hämoptoe, Dyspnoe
•Leukopenie
•Akutes Lungenversagen
•Postmortem:
Untersuchung der Lunge
Blutkulturen
Klare epidemiologische
Daten:
• Gillet Y et al., Lancet,
2002
• Gillet Y et al., Clin Infect
Dis. 2007
 S. aureus PVL und Influenza
sind dem Krankheitsbild der
schweren nekrotisierenden
Pneumonie assoziiert.
Pleuraergüsse
Hämorrhagische Nekrose
PVL-positiver S. aureus Stamm
Virale-bakterielle Koinfektionen
Mechanismen der bakteriellen Superinfektion: Beispiel S. aureus
Proteasen,
Defensine,
Peroxidasen,
…….
+ PVL
Gewebezerstörung
• PVL bindet, aktiviert und tötet nur menschliche Granulozyten
• der schnelle und unkontrollierte Zelltod von Granulozyten bewirkt eine
Ausschüttung von „aggressiven Substanzen“, die zu Gewebezerstörung führen
• Nur ca. 3% aller klinischen Isolate haben die Gene für PVL
Virale-bakterielle Koinfektionen
Mechanismen der
bakteriellen
Superinfektion:
Beispiel S. aureus
Löffler et al., Expert Rev Anti Infect. Ther. 2013
S. aureus nekrotisierende Pneumonia 2013
S. aureus Pneumonie bei Influenza 1919
Rapid onset, death within 10 days;
Influenza A and PVL-positive S. aureus
„…death following on the 12 day….“
„….symptoms of influenza…..S. aureus…“
Trachealsekretion
„…sputum stained
..,one sees field after
field of gram-positive
group cocci and pus
cells.“
„…one can almost give a fatal prognosis
when sputum as described is obtained.“
Löffler et al., Expert Rev Anti Infect. Ther. 2013
Chickering HT and Park JH; J. Am. Med. Assoc. 1919
Virale-bakterielle Koinfektionen
• Bei den großen Influenza-Pandemien ist die Mortalität
besonders hoch bei bakteriellen Superinfektionen.
• Verschiedene Mechanismen der viralen-bakteriellen
Interaktionen im Wirt sind beschrieben worden.
• Therapie: Influenza-Therapie nur in der Frühphase möglich;
bakterielle Superinfektionen müssen behandelt werden.
• Frühes Erkennen und Therapie von Superinfektionen
verbessert die Prognose.
Neisseria
Übersicht
Gram-negative, sporenlose, unbewegliche Diplokokken
Porin
Lipid A
äußere
Membran
Lipoproteine
Zellwand
Neisseria gonorrhoeae
(Gonorrhoe)
Neisseria meningitidis
(Meningitis epidemica)
Neisseria sicca
Neisseria lactamica
Neisseria mucosa
u.a.m.
Zellmembran
Albert, Ludwig Neisser
1879
Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken)
Infektionen
•
durch Geschlechtsverkehr übertragene
Erkrankung
•
Weltweit verbreitet; nur beim Menschen
vorkommend
•
Die Erreger dringen in die
Urogenitalschleim/Mukosa ein und rufen eine
lokale Entzündung mit Eiterbildung hervor.
•
Entzündungen können auch auf der
Konjunktiva, Rektal- und
Pharyngealschleimhaut entstehen
•
Bei hämatogener Streuung können sie
Arthritiden und Endokarditiden verursachen.
Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken)
Wichtige Virulenzfaktoren
Virulenzfaktor
Funktion
Fimbrien/Haftpili
Adhärenz an Zellen der Urogenitalmukosa
Äußere Membranproteine (OMPs)
Induzieren die Transzytose durch das
Urothel/Epitelschicht;
Resistenz gegen Komplement,
Enzündungsreaktionen
Porin B
Hemmung der Fusion mit Lysosom
 Überleben in Epithel und
professionellen Phagozyten
Eisenfangsysteme
fördert Bakteriellen Wachstum
IgA-Protease
Hydrolysieren sekretorische Antikörper
 Immunevasion
Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken)
Gonorrhoe des Mannes
Urethritis
Epidydimitis
Prostatitis
Arthritis
Sepsis
Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken)
Gonorrhoe der Frau
• Zervizitis,
Urethritis
• Adnexitis,
Salpingitis
• Peritonitis
• Arthritis
• Sepsis
Endokarditis
Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken)
Gonorrhoe beim Kind
• Gonorrhoe beim Neugeborenen: Konjunktivitis
(Ophtalmia neonatorum)
Credé –Prophylaxe
2,5% Povidon-IodLösung
Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken)
Diagnostik
• Primärpräparat: Methylenblau, Gram-Färbung,
Erreger in Epithelzellen und Leukozyten
• PCR
• Kultur: Anzucht der Erreger (10 % CO2),
sehr empfindliche Erreger
(Thayer-Martin-Medium)
• Zusätzlich Diagnostik weiterer sexuellübertragbarer Erkrankungen
(STDs= sexual transmitted diseases):
•
HepatitisLuesHIV- Serologie
•
Chlamydien-Nachweis
Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken)
Therapie
• Resistenz gegen Penicillin verbreitet
Cephalosporine (Ceftriaxon oder Cefuroxim)
Chinolone (Ciprofloxacin)
• postgonorrhoische Urethritis (Mehrfachinfektion) durch
Chlamydia trachomatis
Therapie 3 Wochen mit Doxycyclin
• Ophthalmie-Prophylaxe mit 2,5% Povidon-Iod-Lösung.
oder Erythromycin (1% Silbernitrat-Lösung)
• Nachweis von Gonokokken bei Schwangeren  parenterale
Cefriaxon-Gabe
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Kolonisation versus Infektionen
•
nasopharyngeale Kolonisation (scheinbar
apathogene Typen); 5-10% der Bevölkerung sind
durch nicht-invasive Stämme kolonisiert
•
Besonders invasive (virulente) Stämme
verursachen Krankheiten, durchdringen BlutHirn-Schranke (Virulenz nicht klar trennbar)
•
Erreger durchringen mittels Transzytose die
Mukosazellen; überwinden Schleimhautbarriere
•
Meningokokken-Erkrankungen treten in
Ausbrüchen auf.
Die epidemiologischen Zusammenhänge
bleiben unklar
•
Übertragung: Tröpfcheninfektion
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Wichtige Virulenzfaktoren
Virulenzfaktor
Funktion
Kapsel
Phagozytose-Hemmung, Kapseltypen
Pili
Adhäsion
Invasine (Opa-, Opc-Proteine)
Induzieren die Transzytose durch das
Epitelschicht;
Sekretionssysteme (PorA, PorB)
Transzytose, Immunevasion
Membranbestandteile (LOS)
Entzündungsinduktion, (ähnlich LPS)
Eisenfangsysteme
fördert Bakteriellen Wachstum
IgA-Protease
Hydrolysieren sekretorische Antikörper
 Immunevasion
 starke Erregervariabilität durch horizontalen Gentransfer und Immunselektion
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Epidemiologie
• Aufgrund unterschiedlicher Kapseln unterscheidet man 13 Typen
• Von den 13 Kapseltypen sind nur die Typen A, B, C, W135 und Y
mit Krankheiten assoziiert.
• In den Industriestaaten: Serogruppe
B
71%
C
W135
Y
22%
3%
3%
• In Afrika Orient und Asien vorwiegend Serogruppe A als EpidemieTyp, auch C und W135.
• Meningokokkengürtel
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Meningitis
Klinischer Fall III:
19-jähriges Mädchen wird 21:00 Uhr bewusstseinsgetrübt eingeliefert;
Fremdanamnese:
Aus völliger Gesundheit heraus seit dem Vorabend über Kopfschmerzen
geklagt, nach Paracetamol-Tabletten nachts über normal geschlafen;
Morgens wieder Kopfschmerzen und zunehmende Übelkeit, deswegen
nicht zur Schule;
Nachmittags stärker werdende Kopfschmerzen trotz Tabletten, Erbrechen
und Fieber, abends bis 40,2 C und bewußtseinsgetrübt.
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Waterhouse-Friederichsen-Syndrom
• Septische bakterielle Infektion mit akutem Ausfall der Nebenniere
• Starke Verbrauchskoagulopathie durch Endotoxinfreisetzung
 Einblutungen in der Haut und Organen, bes. in Nebenniere
• Tritt bei schweren bakteriellen Infektionen auf, z.B.
Meningokokken, Pneumokokken, bei OPSI-Syndrom
• Tritt bei 15% der Patienten mit Meningokokken-Sepsis auf
• Führt in bis zu 90% der Fälle zum Tod
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Infektion nach Schweregrad
• asymptomatische Keimträger
• Meningitis: IKZ: 2-4 Tage, Brutaler Krankheitsbeginn mit
Kopfschmerzen, hohem Fieber, Erbrechen Genickstarre,
trüber, eitriger Liquor, Hautblutungen
• Sepsis  Waterhouse-Friederichsen-Syndrom:
Nebennierenappoplexie, DIG  Verbrauchskoagulopathie,
Schock
Krankheitsschweregrad
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Diagnose
Material: Blutkultur, Liquor
•
•
•
•
•
mikroskopisches Direktpräparat
Latexagglutinationstest: direkter Nachweis von Kapselantigenen
Nachweis von Kapselpolysacharid
Kultur: empfindliche Erreger, Kochblutplatte
Serologische Typisierung
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Therapie
Meningitis: Meningokokken sind Penicillin-empfindlich,
Initialtherapie aber besser mit Cefotaxim oder Ceftriaxon
Sepsis:
 Schock-Therapie
 Heparin (niedermolekular) + Gerinnungsfaktoren
 initial Cefotaxim+ Gentamicin oder
Ceftriaxon + Gentamicin
 ist Erreger bestätigt: Penicillin G
Meldepflicht: Verdacht, Erkrankung, Tod
Umgebungsprophylaxe: Rifampicin, Ciprofloxacin, Ceftriaxon
Prophylaxe: Impfung
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Impfstoffe
Polysaccharid- Impfstoffe:
• Schutz gegen die Serotypen A und C, (W135 und Y)
• Erst ab Alter von 2 Jahren guter Schutz
• Wirkung für ca. 3 Jahre
Konjugat- Impfstoffe:
• Besonders für Kinder zw. 2 Monate und 2 Jahren entwickelt, auch für Ältere
zugelassen
• Seit Okt. 2010 Konjugatimpfstoff gegen A, C, W135 und Y verfügbar
• Seit Jan 2013 Impfstoff gegen Serotyp B
Impfempfehlungen (STIKO):
• Alle Kinder ab 12 Monate durch C-Konjugat-Impfstoff
• Impfen aller Personen mit erhöhten Risiko:
• Personen mit Immundefekten (fehlende Milz)
• Reiseimpfungen
• Mekka-Wahlfahrten, Pilgerreisen
• …….
Impfrate bei Kindern
Einschulung
Beispiel Hamburg
Neisseria meningitidis (Meningokokken)
Prognose
Letalität:
bei sofortiger Therapie:
bei Säuglingen:
bei Erwachsenen >65 Jahre:
unbehandelt ca.:
1-10%,
20%,
30%,
85%.
Waterhouse-Friederichsen-Syndrom: 90%
Unbehandelt immer tödlich:
100%
 Bei Verdacht auf bakterielle Meningitis sollte so schnell wie möglich
eine kalkulierte Antibiotikatherapie gestartet werden (innerhalb 30 min)
 Nach Erregernachweis: Umstellung auf gezielte Antibiotikatherapie
Zusammenfassung: Pneumokokken, Koinfektionen, Neisserien
• Pneumokokken: sind die wichtigsten Erreger der ambulant
erworbenen Pneumonie; sie lösen zudem Otitis media und schwere
Erkrankungen, wie Meningitis und Sepsis aus.
• Pneumokokken: besonders gefährdet sind Immunsupprimierte;
Prophylaxe durch Impfung
• Bakterielle-virale Koinfektionen: verschiedene Interaktionen der
Pathogene möglich, erhöhte Mortalität durch bakterielle
Superinfektionen
• Gonokokken: verursachen Gonorrhoe und Konjunktivitis bei
Neugeborenen, STD, an weitere STDs denken
• Meningokokken: Erreger von bakterieller Meningitis; Sepsis:
Waterhouse-Friederichsen-Syndrom, hohe Mortalität, schneller
Therapiebeginn notwendig; Prophylaxe durch Impfung
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