Pneumokokken, Viral-Bakterielle Koinfektionen, Neisserien
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Pneumokokken, Viral-Bakterielle Koinfektionen, Neisserien Bettina Löffler Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Jena Wintersemester 2015/16 Einteilung der Staphylokokken und Streptokokken Gram-positive Kokken Familie: Staphylococcus sp. • Genus: Staphylococcus aureus • Genus: Staphylococcus epidermidis • Genus: Staphylococcus saprophyticus Fettsäuren Familie: Streptococcus sp. Zellwand 40 Schichten Zellmembran • A-Streptokokken • B-Streptokokken • D-Streptokokken (Enterococcaceae Enterococcus sp. ssp.) • Streptococcus mutans et viridans • Genus: S. pneumoniae (Pneumokokken) Pneumokokken Einteilung nach der Morphologie Gram-positive Diplokokken mit Schleimkapsel Pneumokokken Einteilung nach biochemischen Reaktionen Streptococcus pneumoniae: • Katalase-Test negativ • a-Hämolyse • Galle „positiv“ • Optochin-Test positiv Pneumokokken Fakultativ pathogene Mikroorganismen („Opportunisten“) Kolonisation: Bei fast allen Kindern siedeln Pneumokokken im oberen Respirationstrakt Pneumonie Mastitis Otitis Sinusitis Pneumokokken Altersabhängige Verteilung invasiver Infektionen Besonders ältere Menschen sind von Pneumokokkeninfektionen betroffen Pneumokokken Wichtige Virulenzfaktoren Virulenzfaktor Funktion Kapsel Schutz vor Phagozytose Adhäsine (Phosphorylcholin, Cholinbindende Proteine) Bindung an Epithelzellen, Internalisierung Exoenzyme (Neuraminidase, Hyaluronatlyase, Enolase, IgA1 Protease) Degradierung von Wirtsstrukturen; Abbau von Immunglobulinen Immune Escape Zytotoxische Toxine (Pneumolysin) zytotoxische Wirkung Pneumokokken Wichtige invasive Infektionen • Lobärpneumonie: 40-50% aller ambulant erworbenen Pneumonien Patienten meist >50 Jahre Symptome, wie Husten, Fieber, Schüttelfrost, eitriger Auswurf bei älteren Patienten oft nicht mehr so ausgeprägt. • Otitis media: bei Kindern starke Ohrenschmerzen und Fieber; bei manchen Kindern häufig rezidivierend • Mastoiditis: Gefahr der Weiterleitung einer Otitis media in das Knochengewebe (Mastoid) • Sinusitis: Nasennebenhöhlenentzündung mit Fieber und Kopfschmerzen • Konjunktivitis: oft rasch penetrierend (Ulcus serpens) Pneumokokken Bronchoalveoläre Pneumonie Klinischer Fall I: • 42-jähriger Patient ohne wesentliche Vorerkrankungen; seit 2 Tagen vor allem abends hohes Fieber mit Schüttelfrost, zunehmend starker Husten mit viel gelblichem Auswurf; schon 3 – 4 Tage vorher „Grippe-artiges Erkältungsgefühl“ • feuchte, klingende mittel- bis grobblasige RG‘s • Rö-Thorax: broncho-alveoläre multiple oder lobäre Infiltrate, evtl. mit Begleitpleuritis Lobärpneumonie Pneumokokken Schwere Infektionen: Meningitis und Sepsis • Meningitis: Bei Kindern unter fünf Jahren zweithäufigste Ursache bei akuten bakteriellen Hirnhautentzündungen; Kopfschmerzen, Meningismus, Fieber, Folgeschäden möglich (z.B. Taubheit) • Sepsis: besonders gefährdet sind Patienten mit geschwächten Immunsystem, Gefahr des Multiorganversagens OPSI-Syndrom (overwhelming post splenectomy infection) Pneumokokken overwhelming post splenectomy infection (OPSI-Syndrom) Klinischer Fall II: • 35-jähriger Mann wird mit hohem Fieber und schlechten AZ in die Klinik eingeliefert. Blasse, kaltschweißige Haut, an den Armen und im Gesicht dunkle blaue Flecken, schwacher Puls 125/min, RR 100/40, zunehmend somnolent, Körpertemperatur 40,0 C rektal. Er gibt an, am Vortag noch Tennis gespielt zu haben; in der Nacht hatte er starkes Fieber entwickelt und sich sehr schlecht gefühlt. • Untersuchung: Rö-Thorax: Lunge seitengleich belüftet; Abdomen: weich, kein Druckschmerz; reizlose Narbe am li. Oberbauch • Labor: GPT 49 Quick 50 %, Harnstoff 17, Kreatinin 4,1 Pneumokokken overwhelming post splenectomy infection (OPSI-Syndrom) Klinischer Fall II: • Vorgeschichte/Umfeld: • Nach einem Autounfall wurde im 7. Lebensjahr die Milz entfernt; bisher dadurch keine Beschwerden • In der Familie lebt ein 1-jähriger Sohn • 5-wöchiges Koma auf Intensivstation • Multiorganversagen • Mangelnde Durchblutung der Extremitäten, z.B. Hände; Gefahr der Amputation Nach Milzentfernung sollte wegen erhöhter Infektionsgefahr gegen Pneumokokken, Haemophilus influenza, Meningokokken geimpft werden Pneumokokken Diagnostik Untersuchungsmaterial: • Abstriche • aspirierter Eiter • Blut • Liquor • Urin Methoden: • Mikroskopie des Primärpräparats • Kultur (10% CO2) • Optochin-Test • Resistenzbestimmung • serologische Typisierung • Antigen-Nachweis im Urin: Nachweis eines Pneumokokken spezifischen Polysaccharid-Antigens bei Pneumonie Pneumokokken Therapie Mittel der Wahl in Deutschland: Penicillin G, Alternativen: Erythromycin, Clindamycin, Meningitis: Cefotaxim, Ceftriaxon Frankreich, Spanien, Balkan, Südafrika: Resistenz gegen Penicillin, Makrolid-AB und Chinolone möglich Anteil der Penicillin-resistenten S. pneumoniae Isolate Pneumokokken Impfung Polysaccharid-Impfstoff (PPV23): Für ältere Kinder und Erwachsene (Standardimpfung bei >60 Jahre), enthält Antigene (gereinigte Kapselpolysaccharide) von 23 verschiedener Pneumokokkentypen, die für 90% der Erkrankungen verantwortlich sind. Konjugat-Impfstoff (Prevnar 13®): Für Kleinkinder bestimmt (2 Monate bis 2. Labensjahr), für alle Altersgruppen freigegeben, gegen 13 Serotypen gerichtet, an das Kapsel-Zuckermoleküle wurde ein Eiweißmolekül gebunden enthält bessere Immunantwort Empfehlungen der Pneumokokkenimpfung nach STIKO (ständige Impfkomission): • alle Personen ab 60 Jahre • alle Kinder ab vollendeten zweiten Lebensmonat bis zum zweiten Lebensjahr • Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung (chronische Erkrankungen, Diabetes mellitus, angeborene oder erworbene Immundefekte, Krebserkrankungen,…) Virale-bakterielle Koinfektionen Influenza-Pandemien Spanische Grippe 1918/20 • Influenza Pandemie: von Januar 1918 bis Dezember 1920 • zwischen 50 und 130 Millionen Menschen starben • Die Grippe breitete sich rapide über alle Kontinente hinweg aus Virale-bakterielle Koinfektionen Influenza-Pandemien “If grippe condemns, the secondary infections execute“ Louis Cruveilhier, 1919 • akute aggressive Bronchopneumonie (epitheliale Nekrose, Microvaskulitis/vaskuläre Nekrosis, Hämorrhagie, Ödeme, …) • Pathogene Bakterien bei Autopsie: - Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes - Haemophilus influenzae - Staphylococcus aureus Influenza Bronchopneumonie bei einer Autopsie-Lunge Chickering HT and Park JH; J. Am. Med. Assoc. 1919 17 Virale-bakterielle Koinfektionen Superinfizierende Bakterien Wichtige bakterielle Erreger von Superinfektionen bei viralen Pneumonien: • Pneumokokken • Streptococcus pyogenes • Haemophilus influenzae • Staphylococcus aureus Daten unterschiedlicher Influenza-Epidemien (1918/20, 1957/1958, 1960/1961, 2003/2004) Virale-bakterielle Koinfektionen Mechanismen der bakteriellen Superinfektion Influenza Virus verstärkt die Bindung and Invasion von Bakterien Bakterien erhöht die virale Replikation innerhalb von Wirtszellen Influenza Infektion verändert die Wirtsantwort, die eingeschränkt auf Bakterien reagiert Virale-bakterielle Koinfektionen Mechanismen der bakteriellen Superinfektion: Beispiel S. aureus Virale-bakterielle Koinfektionen Mechanismen der bakteriellen Superinfektion: Beispiel S. aureus nekrotisierenden Pneumonie einer 12-Jährigen Aufnahme Tod nach 10 Tagen •Symptome von Influenza •Hämoptoe, Dyspnoe •Leukopenie •Akutes Lungenversagen •Postmortem: Untersuchung der Lunge Blutkulturen Klare epidemiologische Daten: • Gillet Y et al., Lancet, 2002 • Gillet Y et al., Clin Infect Dis. 2007 S. aureus PVL und Influenza sind dem Krankheitsbild der schweren nekrotisierenden Pneumonie assoziiert. Pleuraergüsse Hämorrhagische Nekrose PVL-positiver S. aureus Stamm Virale-bakterielle Koinfektionen Mechanismen der bakteriellen Superinfektion: Beispiel S. aureus Proteasen, Defensine, Peroxidasen, ……. + PVL Gewebezerstörung • PVL bindet, aktiviert und tötet nur menschliche Granulozyten • der schnelle und unkontrollierte Zelltod von Granulozyten bewirkt eine Ausschüttung von „aggressiven Substanzen“, die zu Gewebezerstörung führen • Nur ca. 3% aller klinischen Isolate haben die Gene für PVL Virale-bakterielle Koinfektionen Mechanismen der bakteriellen Superinfektion: Beispiel S. aureus Löffler et al., Expert Rev Anti Infect. Ther. 2013 S. aureus nekrotisierende Pneumonia 2013 S. aureus Pneumonie bei Influenza 1919 Rapid onset, death within 10 days; Influenza A and PVL-positive S. aureus „…death following on the 12 day….“ „….symptoms of influenza…..S. aureus…“ Trachealsekretion „…sputum stained ..,one sees field after field of gram-positive group cocci and pus cells.“ „…one can almost give a fatal prognosis when sputum as described is obtained.“ Löffler et al., Expert Rev Anti Infect. Ther. 2013 Chickering HT and Park JH; J. Am. Med. Assoc. 1919 Virale-bakterielle Koinfektionen • Bei den großen Influenza-Pandemien ist die Mortalität besonders hoch bei bakteriellen Superinfektionen. • Verschiedene Mechanismen der viralen-bakteriellen Interaktionen im Wirt sind beschrieben worden. • Therapie: Influenza-Therapie nur in der Frühphase möglich; bakterielle Superinfektionen müssen behandelt werden. • Frühes Erkennen und Therapie von Superinfektionen verbessert die Prognose. Neisseria Übersicht Gram-negative, sporenlose, unbewegliche Diplokokken Porin Lipid A äußere Membran Lipoproteine Zellwand Neisseria gonorrhoeae (Gonorrhoe) Neisseria meningitidis (Meningitis epidemica) Neisseria sicca Neisseria lactamica Neisseria mucosa u.a.m. Zellmembran Albert, Ludwig Neisser 1879 Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) Infektionen • durch Geschlechtsverkehr übertragene Erkrankung • Weltweit verbreitet; nur beim Menschen vorkommend • Die Erreger dringen in die Urogenitalschleim/Mukosa ein und rufen eine lokale Entzündung mit Eiterbildung hervor. • Entzündungen können auch auf der Konjunktiva, Rektal- und Pharyngealschleimhaut entstehen • Bei hämatogener Streuung können sie Arthritiden und Endokarditiden verursachen. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) Wichtige Virulenzfaktoren Virulenzfaktor Funktion Fimbrien/Haftpili Adhärenz an Zellen der Urogenitalmukosa Äußere Membranproteine (OMPs) Induzieren die Transzytose durch das Urothel/Epitelschicht; Resistenz gegen Komplement, Enzündungsreaktionen Porin B Hemmung der Fusion mit Lysosom Überleben in Epithel und professionellen Phagozyten Eisenfangsysteme fördert Bakteriellen Wachstum IgA-Protease Hydrolysieren sekretorische Antikörper Immunevasion Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) Gonorrhoe des Mannes Urethritis Epidydimitis Prostatitis Arthritis Sepsis Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) Gonorrhoe der Frau • Zervizitis, Urethritis • Adnexitis, Salpingitis • Peritonitis • Arthritis • Sepsis Endokarditis Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) Gonorrhoe beim Kind • Gonorrhoe beim Neugeborenen: Konjunktivitis (Ophtalmia neonatorum) Credé –Prophylaxe 2,5% Povidon-IodLösung Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) Diagnostik • Primärpräparat: Methylenblau, Gram-Färbung, Erreger in Epithelzellen und Leukozyten • PCR • Kultur: Anzucht der Erreger (10 % CO2), sehr empfindliche Erreger (Thayer-Martin-Medium) • Zusätzlich Diagnostik weiterer sexuellübertragbarer Erkrankungen (STDs= sexual transmitted diseases): • HepatitisLuesHIV- Serologie • Chlamydien-Nachweis Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) Therapie • Resistenz gegen Penicillin verbreitet Cephalosporine (Ceftriaxon oder Cefuroxim) Chinolone (Ciprofloxacin) • postgonorrhoische Urethritis (Mehrfachinfektion) durch Chlamydia trachomatis Therapie 3 Wochen mit Doxycyclin • Ophthalmie-Prophylaxe mit 2,5% Povidon-Iod-Lösung. oder Erythromycin (1% Silbernitrat-Lösung) • Nachweis von Gonokokken bei Schwangeren parenterale Cefriaxon-Gabe Neisseria meningitidis (Meningokokken) Kolonisation versus Infektionen • nasopharyngeale Kolonisation (scheinbar apathogene Typen); 5-10% der Bevölkerung sind durch nicht-invasive Stämme kolonisiert • Besonders invasive (virulente) Stämme verursachen Krankheiten, durchdringen BlutHirn-Schranke (Virulenz nicht klar trennbar) • Erreger durchringen mittels Transzytose die Mukosazellen; überwinden Schleimhautbarriere • Meningokokken-Erkrankungen treten in Ausbrüchen auf. Die epidemiologischen Zusammenhänge bleiben unklar • Übertragung: Tröpfcheninfektion Neisseria meningitidis (Meningokokken) Wichtige Virulenzfaktoren Virulenzfaktor Funktion Kapsel Phagozytose-Hemmung, Kapseltypen Pili Adhäsion Invasine (Opa-, Opc-Proteine) Induzieren die Transzytose durch das Epitelschicht; Sekretionssysteme (PorA, PorB) Transzytose, Immunevasion Membranbestandteile (LOS) Entzündungsinduktion, (ähnlich LPS) Eisenfangsysteme fördert Bakteriellen Wachstum IgA-Protease Hydrolysieren sekretorische Antikörper Immunevasion starke Erregervariabilität durch horizontalen Gentransfer und Immunselektion Neisseria meningitidis (Meningokokken) Epidemiologie • Aufgrund unterschiedlicher Kapseln unterscheidet man 13 Typen • Von den 13 Kapseltypen sind nur die Typen A, B, C, W135 und Y mit Krankheiten assoziiert. • In den Industriestaaten: Serogruppe B 71% C W135 Y 22% 3% 3% • In Afrika Orient und Asien vorwiegend Serogruppe A als EpidemieTyp, auch C und W135. • Meningokokkengürtel Neisseria meningitidis (Meningokokken) Meningitis Klinischer Fall III: 19-jähriges Mädchen wird 21:00 Uhr bewusstseinsgetrübt eingeliefert; Fremdanamnese: Aus völliger Gesundheit heraus seit dem Vorabend über Kopfschmerzen geklagt, nach Paracetamol-Tabletten nachts über normal geschlafen; Morgens wieder Kopfschmerzen und zunehmende Übelkeit, deswegen nicht zur Schule; Nachmittags stärker werdende Kopfschmerzen trotz Tabletten, Erbrechen und Fieber, abends bis 40,2 C und bewußtseinsgetrübt. Neisseria meningitidis (Meningokokken) Waterhouse-Friederichsen-Syndrom • Septische bakterielle Infektion mit akutem Ausfall der Nebenniere • Starke Verbrauchskoagulopathie durch Endotoxinfreisetzung Einblutungen in der Haut und Organen, bes. in Nebenniere • Tritt bei schweren bakteriellen Infektionen auf, z.B. Meningokokken, Pneumokokken, bei OPSI-Syndrom • Tritt bei 15% der Patienten mit Meningokokken-Sepsis auf • Führt in bis zu 90% der Fälle zum Tod Neisseria meningitidis (Meningokokken) Infektion nach Schweregrad • asymptomatische Keimträger • Meningitis: IKZ: 2-4 Tage, Brutaler Krankheitsbeginn mit Kopfschmerzen, hohem Fieber, Erbrechen Genickstarre, trüber, eitriger Liquor, Hautblutungen • Sepsis Waterhouse-Friederichsen-Syndrom: Nebennierenappoplexie, DIG Verbrauchskoagulopathie, Schock Krankheitsschweregrad Neisseria meningitidis (Meningokokken) Diagnose Material: Blutkultur, Liquor • • • • • mikroskopisches Direktpräparat Latexagglutinationstest: direkter Nachweis von Kapselantigenen Nachweis von Kapselpolysacharid Kultur: empfindliche Erreger, Kochblutplatte Serologische Typisierung Neisseria meningitidis (Meningokokken) Therapie Meningitis: Meningokokken sind Penicillin-empfindlich, Initialtherapie aber besser mit Cefotaxim oder Ceftriaxon Sepsis: Schock-Therapie Heparin (niedermolekular) + Gerinnungsfaktoren initial Cefotaxim+ Gentamicin oder Ceftriaxon + Gentamicin ist Erreger bestätigt: Penicillin G Meldepflicht: Verdacht, Erkrankung, Tod Umgebungsprophylaxe: Rifampicin, Ciprofloxacin, Ceftriaxon Prophylaxe: Impfung Neisseria meningitidis (Meningokokken) Impfstoffe Polysaccharid- Impfstoffe: • Schutz gegen die Serotypen A und C, (W135 und Y) • Erst ab Alter von 2 Jahren guter Schutz • Wirkung für ca. 3 Jahre Konjugat- Impfstoffe: • Besonders für Kinder zw. 2 Monate und 2 Jahren entwickelt, auch für Ältere zugelassen • Seit Okt. 2010 Konjugatimpfstoff gegen A, C, W135 und Y verfügbar • Seit Jan 2013 Impfstoff gegen Serotyp B Impfempfehlungen (STIKO): • Alle Kinder ab 12 Monate durch C-Konjugat-Impfstoff • Impfen aller Personen mit erhöhten Risiko: • Personen mit Immundefekten (fehlende Milz) • Reiseimpfungen • Mekka-Wahlfahrten, Pilgerreisen • ……. Impfrate bei Kindern Einschulung Beispiel Hamburg Neisseria meningitidis (Meningokokken) Prognose Letalität: bei sofortiger Therapie: bei Säuglingen: bei Erwachsenen >65 Jahre: unbehandelt ca.: 1-10%, 20%, 30%, 85%. Waterhouse-Friederichsen-Syndrom: 90% Unbehandelt immer tödlich: 100% Bei Verdacht auf bakterielle Meningitis sollte so schnell wie möglich eine kalkulierte Antibiotikatherapie gestartet werden (innerhalb 30 min) Nach Erregernachweis: Umstellung auf gezielte Antibiotikatherapie Zusammenfassung: Pneumokokken, Koinfektionen, Neisserien • Pneumokokken: sind die wichtigsten Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie; sie lösen zudem Otitis media und schwere Erkrankungen, wie Meningitis und Sepsis aus. • Pneumokokken: besonders gefährdet sind Immunsupprimierte; Prophylaxe durch Impfung • Bakterielle-virale Koinfektionen: verschiedene Interaktionen der Pathogene möglich, erhöhte Mortalität durch bakterielle Superinfektionen • Gonokokken: verursachen Gonorrhoe und Konjunktivitis bei Neugeborenen, STD, an weitere STDs denken • Meningokokken: Erreger von bakterieller Meningitis; Sepsis: Waterhouse-Friederichsen-Syndrom, hohe Mortalität, schneller Therapiebeginn notwendig; Prophylaxe durch Impfung
