Tumorerkrankungen des Gastrointestinaltraktes
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Erbliche Tumorerkrankungen des Gastrointestinaltraktes Medizinisch Genetisches Zentrum Prof. Dr. med. Dipl. chem. Elke Holinski-Feder Prof. Dr. med. Dipl. chem. Elke Holinski-Feder MGZ - Medizinisch Genetisches Zentrum München, Bayerstraße 3–5, 80335 München Medizinische Klinik-Innenstadt LMU-München, Ziemssenstraße 1a, 80336 München Zusammenfassung Bei ca. 20–25% aller kolorektalen Karzinome (CRC) findet sich eine familiäre Häufung, in 4–5% eine hoch positive Familienanamnese mit autosomal dominanter Vererbung. Erbliche CRC sind grundsätzlich in adenomatöse, und die seltenen hyperplastischen, hamartomatösen bzw. juvenilen polypösen Erkrankungen zu differenzieren. Bei den adenomatösen Formen wird im Wesentlichen bezüglich der Anzahl der Polypen zwischen FAP und HNPCC unterschieden. Familien mit HNPCC-Syndrom (hereditary non-poyposis colorectal cancer) umfassen zwei Tumorentitäten. Zum einen Tumore mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI, Lynch-Syndrom) und zum anderen Tumore ohne Mikrosatelliteninstabilität (MSS). Familien mit MSI-Tumore weisen gegenüber Familien mit MSS-Tumore zusätzliche assoziierte Tumorerkrankungen, ein früheres Erkrankungsalter und ein höheres Risiko für syn- und meta-chrone Zweitneoplasien auf. Die adenomatöse Polyposis coli (FAP) kann durch Mutationen in unterschiedlichen Genen einem dominanten oder rezessiven Erbgang folgen. Summary Familial clustering is found for 20–25% of all colorectal cancer cases (CRC), 4–5% reveal an autosomal dominant pattern of inheritance. Histopathological differentiation of hereditaryCRCs results in adenomatous, hyperplastic, hamartomatous and juvenile forms. FAP and HNPCC are differentiated basically due to the numbers of adenomatous lesions. HNPCC includes two genetically different tumor entities, with (MSI) and without (MSS) microsatellite instability in the corresponding cancers. Families with MSI-tumors reveal associated tumor diseases, a earlier age of onset and a higher risk for syn- and metachronous cancers. FAP can be caused by different mutations resulting in autosomal dominant or autosomal recessive inheritance. Schlüsselwörter Erbliche kolorektale Karzinome, HNPCC, FAP, Polyposis EINFÜHRUNG UND EPIDEMIOLOGIE Die bösartigen Tumoren des Gastrointestinaltraktes machen in der BRD mit ca. 98000 Neuerkrankungen pro Jahr etwa knapp ein Drittel aller Krebserkrankungen aus, wobei Männer ungefähr 1.4fach häufiger betroffen sind als Frauen. Etwa die Hälfte dieser Erkrankungen ist auf Karzinome des Kolons und Rektums (CRC) zurückzuführen. Betrachtet man die Familienanamnese von Patienten mit einem Kolon- oder Rektumkarzinom, so findet sich in ca. 20–25 % zumindest ein weiteres betroffenes Familienmitglied (Salovaara et al., 2000; Olsson et al., 2003; St John et al., 1993; Johns et al., 2001). Diese Patienten bzw. deren Familien erfüllen in der Mehrzahl die Bethesda-Kriterien. Familiäre Häufungen werden zum Teil durch monogenetische Veränderungen, vermutlich aber auch durch das gleichzeitige Vorliegen von Mutationen in mehreren Genen verursacht. Sie folgen somit entweder dominanten, rezessiven oder polygenen Erbgängen. Vor allem bei polygenen Erbgängen sind die Erkrankungsrisiken durch exogene Faktoren beeinflussbar, wie dies auch bei anderen in unserer Bevölkerung polygen vererbten Erkrankungen wie z.B. der Diabetes mellitus, der Fall ist. Die genetischen Ursachen dieser familiären Häufungen sind noch weitestgehend ungeklärt. PD Dr. med. Angela Abicht Fachärztinnen für Humangenetik, BAG Bayerstraße 3 – 5 80335 München Tel. + 49 (0)89 / 309 08 86 - 0 Fax + 49 (0)89 / 309 08 86 - 66 [email protected] Alle Formulare finden Sie im Internet unter: www.mgz-muenchen.de Medizinisch Genetisches Zentrum Bei ca. 4–5 % der Familien ist eine hochpositive Familienanamnese nachweisbar, dass heißt, mehrere erstgradig verwandte Familienmitglieder sind erkrankt. In dieser Gruppe ist von einer erblichen Prädisposition der Tumorerkrankung auszugehen, da in den betroffenen Familien autosomal dominante oder autosomal rezessive Erbgänge erkennbar sind. Die Krankheitsprädisposition wird als Keimbahnmutation von einer Generation auf die nächste vererbt. Die Erkrankungen werden als hereditäre Tumorerkrankungen bezeichnet, hierzu gehören das HNPCC-Syndrom sowie verschiedene Krankheitsbilder mit Polyposis. HNPCC-SYNDROM Das „Hereditäre Nicht-Polypöse Colorektale Carcinom“ oder englisch „Hereditary Non-Polyposis Colorectal Carcinoma“, abgekürzt „HNPCC“, stellt eine vererbbare Tumorprädisposition insbesondere des Kolons und Rektums dar. HNPCC wird klinisch durch die Erfüllung der Amsterdam-Kriterien definiert Die klassischen Amsterdam I-Kriterien (Tab. 1) umfassen nur kolorektale Karzinome, während die als Amsterdam II-Kriterien(Tab. 2) bezeichnete klinische Entität auch bestimmte HNPCC-assoziierte Karzinome umfaßt. Molekulargenetische Analysen haben gezeigt, dass in ca. 60% der Amsterdam positiven Familien eine Mutation in einem der DNA-Reparaturgene (MLH1, MSH2 oder MSH6) nachweisbar ist. Die genetischen Ursachen der übrigen hereditären Fälle sind bislang unklar. Beide Gruppen (mit und ohne nachweisbare Mutation) werden unter dem Begriff „hereditary nonpolyposis colorectal cancer“, abgekürzt HNPCC, zusammengefasst. Die Untergruppe mit entweder nachweisbarer Mutationen in einem der DNA-Reparaturgene oder Amsterdam-positiven Familien mit mikrosatelliteninstabilen Tumoren ohne nachweisbare Mutation in einem der DNA-Reparaturgene wird zusätzlich entsprechend dem Erstbeschreiber Henry Lynch, als „Lynch-Syndrom“ bezeichnet (Abb. 1). Für die Untergruppe mit Familien ohne mikrosatelliteninstabilität gibt es noch keine einheitliche Nomenklatur, in der Literatur wird diese Gruppe entweder als HNPCC-Syndrom TypX oder als familiäre Tumorerkrankung geführt. Tab. 1: Amsterdam II -Kriterien Alle Kriterien müssen erfüllt sein: · Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem Kolon-/Rektumkarzinom · Einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen · Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen · Mindestens ein Patient mit der Diagnose des Kolon-/Rektumkarzinoms vor dem 50.Lebensjahr · Ausschluß einer familiären Adenomatosis polyposis coli (FAP) Tab. 2: Amsterdam II -Kriterien Alle Kriterien müssen erfüllt sein: · Mindestens drei Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Endometrium, Dünndarm, Urothel, Kolon, Rektum, Hepatobiliär) · Einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen · Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen · Mindestens ein Patient mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50.Lebensjahr Seite 2 Medizinisch Genetisches Zentrum Lynch-Syndrom Seite 3 Mutationen in DNA-Reparaturgenen bedingen Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im Tumorgewebe Das DNA-Reparatursystem einer Zelle hat die Aufgabe die im Rahmen der Zellteilung im Genom entstandenen Fehler zu korrigieren. Jede Zelle verfügt daher über ein DNA-Reparatursystem mit dessen Hilfe 99.9% aller Fehler korrigiert werden. Tumorzellen mit einem defekten DNA-Reparatursystem akquirieren daher bei jeder Zellteilung in ihrem gesamten Genom, sowohl in kodierenden als auch in nicht kodierenden Bereichen, Fehler bzw. Mutationen. Diese Fehler liegen bevorzugt in sog. repetetiven Sequenzabfolgen (auch genannt Mikrosatelliten) des Genoms, was als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet wird und leicht durch eine Analyase des Tumorgewebes nachweisbar ist (Boland et al., 1998). Im nächsten diagnostischen Schritt erfolgt bei Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität die molekulargenetische Analyse der DNA-Reparaturgene, um die in der Familie krankheitsverursachende Mutation nachzuweisen. ca. 25% Bethesda-Kriterien ca. 4 – 5% Amsterdam-Kriterien HNPCC-Syndrom ca. 35% MSS ca. 85% MSI Mut - < 1% MSI Mut + Lynch-Syndrom Abbildung ca. 60% MSI Mut + ca. 40% MSS HNPCC-TypX 1: Die Amsterdam-Kriterien definieren erbliche kolorektale Karzinomerkrankungen, die in zwei Gruppen differenziert werden können. Nur die Tumorerkrankungen der Familien mit mikrosatelliteninstabilen Tumore bezeichnet man als Lynch-Syndrom. Die Bethesda-Kriterien stellen eine Indikation zur Mikrosatellitenanalyse dar, um hier keine Familien mit Lynch-Syndrom zu übersehen. (Daten des deutschen Konsortiums für HNPCC) MSS: mikrosatellitenstabil, MSI: Mikrostaelliteninstabil, Mut-: keine Mutation in DNA-Reparaturgenen nachweisbar, Mut+ Mutation in DNAReparaturgenen nachweisbar. Erhöhtes Risiko für assoziierte Tumorerkrankungen bei mikrosatelliteninstabilen Tumoren Personen mit einer Keimbahnmutation in einem DNA-Reparaturgen tragen bis zum 80. Lebensjahr ein Risiko von ca. 70%, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Daneben ergibt sich für Frauen eine deutliche Risikoerhöhung für ein Endometriumkarzinom. Die Risiken für weitere Tumorerkrankungen sind in der Tabelle 3 angegeben. Kolonkarzinome sind über das gesamte Kolon und Rektum verteilt, im Vergleich zu sporadischen Kolonkarzinomen wird häufiger eine rechtseitige Lokalisation gefunden. Die Daten des deutschen HNPCC-Konsortiums zeigen bei 20% der Patienten eine Primärmanifestation im Rektum (Goecke et al., 2006). Medizinisch Genetisches Zentrum Organ Tumorrisiko Seite 4 Erkrankungsalter MSI MSS MSI MSS Kolon 28 – 75 % ca. 30 – 50% 41 55 Magen 2 – 13 % Endometrium 10 – 40 %* Ovar 3 – 12 % Niere 1 – 12 %* Urothel 4% Hepatobiliär 2% ZNS 1 – 4 % 42 48 Tabelle 3: Das Tumorrisiko bei HNPCC mit (MSI) und ohne (MSS) Mikrosatelliteninstabilität im Tumorgewebe bis zum 70. Lebensjahr ist als prozentuales Risiko bis zum 70.Lebensjahr angegeben. Das Erkrankungsalter ist als durchschnittliches Erkrankungsalter für die am häufigsten auftretenden Tumorerkrankungen angegeben (Vasen et al., 2007). Beschleunigte Adenom-Karzinom Sequenz und erhöhte Immunogenität bei mikrosatelliteninstabilen Tumoren Neben der genetischen Instabilität in repetitiven Nukleotidsequenzen führt der Defekt im DNARepartursystem zum einen zum Auftreten von Mutationen in anderen Genen, wie z.B. in Onkogenen, und somit zu einem schnellerem Durchlaufen der Adenom-Karzinom-Sequenz innerhalb von 1–2 Jahren. Der Gastroenterologe findet kleine Adenome mit hochgradigen Zellatypien oder bereits maligner Entartung, wohingegen große Adenome ohne Dysplasien praktisch nicht diagnostiziert werden. Bei sporadischen Kolonkarzinomen ohne Defekt im DNA-Reparatursystem nimmt die Adenom-Karzinom-Sequenz einem Zeitraum von ca. 5–10 Jahren in Anspruch. Zum anderen führt das defekte DNA-Reparatursystem aber auch zu Mutationen in Genen, die für die Oberflächenproteine der Tumorzelle kodieren. Die veränderten Oberflächenproteine führen in der Folge vermutlich zu einer erhöhten Immunogenität der Tumorzellen, was zu einer Invasion von immunkompetenten Zellen in das Tumorgewebe führt. Dies wird in den pathohistologischen Befunden mit einer Entzündungsreaktion, manchmal im Sinne einer „Crohns like lesion“ beschrieben. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Fünfjahresüberlebensrate von Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität länger ist, als die von Tumoren ohne Mikrosatelliteninstabilität. Da die 5 Jahresüberlebensrate ganz wesentlich von der Metastasierung beeinflusst wird, scheinen die Mikrosatelliten-instabilen Tumoren aufgrund ihrer erhöhten Immunogenität eine geringere Neigung zur Metastasierung aufzuweisen. HNPCC-Tumore ohne Mikrosatelliteninstabilität (MSS) Bei ca. 40% aller Patienten bzw. Familien, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen, finden sich weder Mutationen in DNA-Reparaturgenen, noch weisen die Tumoren eine Mikrosatelliteninstabilität auf, dass heißt sie sind mikrosatellitenstabil (MSS). Aufgrund der Familienanamnese ist jedoch von einer erblichen Prädisposition für kolorektale Kar- Medizinisch Genetisches Zentrum zinome auszugehen, deren genetische Ursachen bislang weitestgehend ungeklärt sind. Die kolorektalen Karzinome der Amsterdam-Familien ohne Mikrosatelliteninstabilität sind fast ausschließlich im Rektum und im Sigma lokalisiert. Assoziierte Tumorerkrankungen in anderen Organen, wie wir sie in Familien mit Lynch-Syndrom finden, werden hier nicht beobachtet. Aufgrund der fehlenden Mikrosatelliteninstabilität dieser Tumoren ist ferner anzunehmen, dass sie keine verkürzte Adenom-Karzinom-Sequenz durchlaufen, auch ist nicht davon auszugehen, dass sie eine erhöhte Immunogenität aufweisen. Die Ergebnisse führen zu anderen Vorsorgeempfehlungen als für Familien mit MSI-Tumore, bislang haben diese Ergebnisse aber noch nicht Eingang in die offiziellen Empfehlungen gefunden. Intensivierte Vorsorge bei Erfüllung der Amsterdam-Kriterien Für Familien, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen, sollten die in der Tabelle dargestellten Vorsorgeempfehlungen (DGVS: Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselstörungen) ausgesprochen werden. Die Vorsorgeempfehlung gilt für die/den betroffenen Patienten und für alle Familienmitglieder die aufgrund des Erbganges als Risikopersonen einzuschätzen sind. Die kurzen Vorsorgeintervalle für endoskopische Untersuchungen resultieren aus der verkürzten AdenomKarzinom Sequenz. Zeitplan zur erweiterten Tumorfrüherkennung/Tumornachsorge in AmsterdamFamilien mit MSI-Tumore (DGVS-Leitlinien) Ab dem 20. Lebensjahr im Abstand von einem Jahr · Umfassende gynäkologische Untersuchung mit endovaginalem Ultraschall und Zytologie Ab dem 25. Lebensjahr jährlich · Anamnese und körperliche Untersuchung · Koloskopie und Gastroskopie (wenn Magenkarzinom in der Familie) · Abdomensonographie, · Urinzytologie Vorschlag des HNPCC-Konsortiums Ab dem 20. Lebensjahr für weibliche Anlageträger jährlich · Umfassende gynäkologische Untersuchung mit endovaginalem Ultraschall und Zytologie Ab dem 20. Lebensjahr für männliche MLH1-Anlageträger jährlich ·Koloskopie Ab dem 25. Lebensjahr jährlich für alle ·Koloskopie · Anamnese und körperliche Untersuchung · Abdomensonographie Ab dem 30. Lebensjahr für alle ·Gastroskopie Zeitplan zur erweiterten Tumorfrüherkennung/Tumornachsorge in AmsterdamFamilien mit MSS-Tumore (nicht Gegenstand der offiziellen DGVS-Leitlinie) 10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter imAbstand von 5 Jahren ·Koloskopie Seite 5 Medizinisch Genetisches Zentrum Die Daten des deutschen HNPCC-Konsortiums zeigen, dass speziell bei männlichen Anlageträgern einer MLH1-Mutation 7,5% der Tumore (meist kolorektale Karzinome) vor dem 25. Lebensjahr auftreten. Des weiteren konnte hier gezeigt werden, dass zumindest im deutschen HNPCC-Kollektiv Magenkarzinome die dritthäufigste Tumorerkrankung darstellen). 98% der Magenkarzinome treten nach dem 35. Lebensjahr auf (Goecke et al., 2006. Urothelkarzinome werden bei weniger als 1% der Patienten nachgewiesen, in der Regel weisen die Zellen eine hohe Differenzierung auf, so dass sie in der Urinzytologie nicht zuverlässig zu erkennen sind. In Anbetracht diese Daten würde man eine dem Risiko angepasste Vorsorgeempfehlung aussprechen. Für Familien mit Tumore ohne Mikrosatelliteninstabilität (MSS) liegen von der DGVS (Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselstörungen) noch keine Vorsorgeempfehlungen vor. Diese Entität erblicher kolorektaler Karzinome ist noch nicht lange bekannt, die klinischen Charakteristika sind bislang erst von zwei Arbeitsgruppen veröffentlicht worden (Lindor et al., 2005; MuellerKoch et la., 2005). Da die Tumore keine Mikrosatelliteninstabilität aufweisen, ergibt sich kein Hinweis auf eine verkürzte Adenom-Karzinom-Sequenz. Des Weiteren werden keine Tumorerkrankungen außerhalb des Kolons und Rektums beobachtet. Das Erkrankungsalter in der Familien ist sehr variabel, in manchen Familien treten die Tumorerkrankungen früh auf, in anderen spät. Eine aus unserer Sicht sinnvolle Vorsorgeempfehlung wurde von der amerikanischen Arbeitsgruppe ausgesprochen, unsere Arbeitsgruppe kam unabhängig hiervon zu eine sehr ähnlichen Vorgehensweise (siehe Kastentext). Praktisches Vorgehen bei der Abklärung einer Amsterdam-positiven Familie Da es sich um eine autosomal dominant erbliche Tumorerkrankung handelt, sollte am Anfang der Abklärung ein humangenetisches Beratungsgespräch stehen. Hier wird die Familie über die Ursachen erblicher Tumorerkrankungen und die sich daraus ergebende Notwendigkeit der klinischen Vorsorgeprogramme aufgeklärt werden. Es sollte eine molekulargenetische Abklärung der Tumorerkrankung besprochen bzw. veranlasst werden. Weisen die kolorektalen Tumore der Familie eine Mikrosatelliteninstabilität auf, so ist im Anschluss eine immunhistochemische Analyse des Tumorgewebes sinnvoll. Ob hier die Immunhistochemische Analyse oder die Mikrosatellitenanalyse zuerst erfolgt hängt u.a. auch von den örtlichen Gegebenheiten ab. Grundsätzlich weisen nicht alle Tumore verursacht durch eine Keimbahnmutation in MSH6 eine Mikrosatelliteninstabilität auf, ebenso ist die Immunhistochemie bei einer Keimbahnmutation nicht immer negativ, vor allem wenn die Mutation nur zum Austausch einer Aminosäure führt. Häufig werden daher beide Untersuchungen durchgeführt.. Wenn ein Expressionsausfall für eines der DNA-Reparaturgene nachweisbar ist, so ist in dem entsprechenden Gen nach der Keimbahnmutation zu suchen. Eine Analyse der DNA-Reparaturgene kann daher nur anhand der Blutprobe eines betroffenen Familienmitgliedes durchgeführt werden. Erst wenn die in der Familie krankheitsverursachende Mutation bei einem betroffenen Familienmitglied nachgewiesen ist, kann man gesunden Risikopersonen in der Familie eine prädiktive Diagnostik hinsichtlich des Vorliegens dieser genetischen Veränderung anbieten. Hat ein Familienmitglied die in der Familie krankheitsverursachende Mutation nicht geerbt, so besteht kein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Erkrankungsrisiko; die Person kann deshalb aus dem intensivierten Vorsorgeprogramm entlassen werden. Diese Form der prädiktiven molekulargenetischen Diagnostik sollte ausschließlich den erwachsenen Familienmitgliedern vorbehalten bleiben. Für Nachkommen aus HNPCC-Familien besteht im Kindes- und Jugendalter kein erhöhtes Seite 6 Medizinisch Genetisches Zentrum Erkrankungsrisiko, so dass diese Personen nach Abschluss der Volljährigkeit selbst entscheiden sollten, ob sie diese Form der prädiktiven Diagnostik für sich in Anspruch nehmen möchten. In manchen Fällen steht in der Familie kein betroffenes Familienmitglied für die Diagnostik zur Verfügung, ebenso ist manchmal bei einem betroffenen Familienmitglied das Tumorgewebe nicht mehr erhältlich. In diesen Fällen müssen für einen Indexpatienten oder einen Ratsuchenden zum Nachweis eines HNPCC-Syndroms die DNA-Reparaturgene der Reihe nach analysiert werden. Die Vorgehensweise würde man von dem Diagnosealter und der Art der in der Familie aufgetretenen Tumorerkrankungen abhängig machen. Was, wenn die Amsterdam-Kriterien nicht erfüllt sind? In vielen Familien liegen vermehrt HNPCC-assoziiere Tumorerkrankungen vor, die Amterdam-Kriterien sind aber nicht erfüllt weil zum einen z. B. keiner der Betroffenen vor dem 50. Lebensjahr erkrankt ist, oder nur ein oder zwei Betroffene vorhanden sind, von denen einer vor dem 50. Lebensjahr erkrankte. Für diese Familien wurden die Bethesda-Kriterien (Tab. 4) definiert, die den Verdacht auf das Vorliegen einer erblichen Tumorerkrankung definieren. Viele dieser Fälle werden vermutlich einem polygenen Erbgang folgen, deren genetische Ursachen bislang unklar sind. Tab. 4: Bethesda-Kriterien (Umar et al 2004) Mindestens ein Kriterium muß erfüllt sein: · Kolorektales Karzinom vor dem 50. Lebensjahr · Synchrone/metachrone Kolon-, Rektumkarzinome oder HNPCC-assoziierte Tumorerkrankungen (ableitende Harnwege, Dünndarm, Magen, Ovar, ZNS, Haut) · Zwei oder mehr betroffene Familienmitglieder, erstgradig verwandt mit Kolon-, Rektumkarzinomen und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer < 50 Jahre) · Zwei oder mehr betroffene Familienmitglieder, erstgradig oder zweitgradig verwandt mit Kolon-, Rektumkarzinomen und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung, altersunabhängig. · Kolon- bzw. Rektumkarzinom mit hochgradigier Mikrosatelliteninstabilität vor dem 60. LJ Für die oder den Betroffenen dieser Familien sollte eine Mikrosatellitenanalyse des Tumorgewebes durchgeführt werden. 20–30% der Tumore werden eine Mikrosatelliteninstabilität aufweisen, bei den wenigsten wird man eine Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene finden. Die Mikrosatelliteninstabilität dieser Tumore wird durch eine somatische Inaktivierung beider z.B. MLH1-Allele im Tumor verursacht und resultiert nicht aus einer Keimbahnmutation. Einige der Patienten werden Keimbahnmutationen in einem der DNA-Reparaturgene tragen, diese werden bezüglich er Vorsorge wie Amsterdam-Familien behandelt. Mikrosatelliteninstabilität in sporadischen Tumoren wird durch eine BRAF-Mutation im Tumor verursacht. Bethesda-positive Patienten mit mikrosatelliteninstabilen Tumoren ohne positive Familienanamnese weisen häufig einen MLH1-Expressionsausfall auf. Läßt sich im Tumorgewebe eine BRAFMutation (V406B?) nachweisen, handelt es sich um eine sporadische Tumorerkrankung. Durch V406B wird durch einen noch nicht geklärten Mechanismus eine Methylierung (Epimutation) der Steuersequenzen (Promotoren) des MLH1-Gens induziert, dies ist die Ursache für die Mikrosatelliteninstabilität und den MLH1-Expressionsausfall. Seite 7 Medizinisch Genetisches Zentrum Epimutation als Ursache des HNPCC-Syndroms Bei ca. 15% der Patienten mit klinischem Verdacht auf ein Lynch-Syndrom (junges Erkrankungsalter, syn- und/oder metachrone Karzinome, HNPCC-assoziierte Karzinome) kann ein mikrosatelliteninstabiler Tumor mit MLH1-Expressionsasfall nachgeweisen werden. Eine Keimbahnmutation in MLH1 ist jedoch nicht nachweisbar, ebenso ist die Familienanamnese in der Regel unauffällig. In neuren Untersuchungen konnte gezeigt wrden, dass bei diesen Patienten in XX% eine Methylierung des MLH1-Promoters in allen Körperzellen nachweisbar ist. Diese Methylierung wird als Epimutation bezeichnet, sie schaltet eine Kopie des MLH1-Gen ab, die zweite Genkopie wird in den Tumorzellen inaktiviert. Ob diese Epimutation geerbt oder vererbt wird muß in weiteren Untersuchungen noch gezeigt werden. Derzeit schein in den meisten Fällen keine Vererbung vorzuliegen, eine Ausnahme wurde jedoch berichtet. Differentialdiagnostik bei HNPCC Bei mehreren Adenomen in proximalen Anteilen des Dickdarms sollte differentialdiagnostisch sowohl an ein HNPCC-Syndrom als auch an eine attenuierte FAP gedacht werden. Die klinische Differentialdiagnose ist schwierig, da es in beiden Fällen zu einer sehr unterschiedlichen Anzahl von Adenomen kommen kann. Eine differentialdiagnostische Unterscheidung mit molekulargenetischen Methoden ist aber hinsichtlich der Gestaltung des Vor- und Nachsorgeprogrammes wichtig. POLYPOSIS SYNDROME Die klassische adenomatöse polyposis coli geht mit Hunderten von Adenomen einher und ist eine obligate Präkanzeraose Die FAP-Erkrankung ist charakterisiert durch das Auftreten von hundert und mehr Polypen im gesamten Kolon und Rektum, in späteren Erkrankungsstadien auch im Dünndarm. Typischerweise treten diese adenomatösen Polypen in einem Alter von 15–25 Jahren auf, bis zum 40. Lebensjahr beträgt die Karzinommanifestation fast 100%. In der Literatur sind allerdings auch seltene Fälle mit dem Auftreten von dysplastischen Adenomen im Alter von 5–10 Jahren beschrieben. Für die Erkrankung wird für unsere Bevölkerung eine Häufigkeit von ca. 1:8000 angegeben. In einigen Fällen sind auch weniger als hundert adenomatöse Polypen zu beobachten, insbesondere bei jungen symptomatischen Patienten (z.B. mit der Blutung eines Adenoms) und noch nicht voll ausgeprägter Polyposis coli. Auch in diesen Fällen ist an eine FAP zu denken bzw. eine Abgrenzung vom hereditären nicht-polypösen Kolonkarzinom (HNPCC) vorzunehmen, das sich auch in Form von einzelnen Kolon- und Rektumadenomen manifestieren kann. Grundsätzlich kann aufgrund der Symptomatik bei einem betroffenen Familienmitglied nicht auf den zu erwartenden klinischen Verlauf bei anderen Familienmitgliedern rückgeschlossen werden. Obwohl die betroffenen Familienmitglieder alle dieselbe Mutation aufweisen, kann die Erkrankung einen sehr unterschiedlichen Verlauf aufweisen, dies gilt sowohl für das Erkrankungsalter, den Verlauf der Erkrankung als auch für extrakolonische Manifestationen. Aufgrund dieser Variabilität können klassische und attenuierte Verläufe mit sehr unterschiedlichem Erkrankungsalter in einer Familie auftreten. Es ist daher nicht möglich aufgrund einer bestimmten Mutation den Krankheitsverlauf vorherzusagen (Friedl et al., 2001). Die klinische Symptomatik wird durch modifizierende Gene beeinflusst, für die es einen ersten Lokalisationshinweis auf Chromosom 8 gibt. Seite 8 Medizinisch Genetisches Zentrum Extrakolonische Manifestationen bei FAP CHRPE: kongenitale Hypertrophie des Pigmentepithels, bei der Spiegelung des Augenhintergrundes darstellbar, keine Einschränkung des Visus. Desmoide: semimaligne, infiltrativ wachsende Tumore im Bereich von Hautnarben und intrabdominell im Mesenterium. Epidermoidzysten: gutartige zystische Veränderungen der Haut Osteome: Knochenverdickungen vor allem im Bereich des Schädels Zahnanomalien: z.B. zusätzlicher Backenzahn im mittleren Gaumen Die klassische adenomatöse Polyposis coli (FAP) wird autosomal dominant (APC-Gen) oder autosomal rezessiv (MYH-Gen) vererbt Bei einer autosomal dominanten Vererbung findet man in ca. 80% der Fälle einer klassischen FAP eine Keimbahnmutation im APC-Gen. Die Mutation wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an die nächste Generation weitergegeben. Ca. 30% der Patienten mit einer klassischen Form der FAP weisen keine positive Familienanamnese auf. Hier müssen zwei hinsichtlich des Risikos für Familienmitglieder unterschiedliche Situationen berücksichtigt werden. Erstens, bei der betroffenen Personen ist die Mutation im APC-Gen in der frühen Embryonalentwicklung neu entstanden, und sie trägt die Mutation in verschiedenen Geweben, unter anderem im Darmgewebe. Man bezeichnet dies als somatisches Mosaik, dessen Muster vom Zeitpunkt der Mutation in der Embryonalentwicklung und der betroffenen Zellart abhängig ist. Das familiäre Auftreten der FAP in einer Generation (Geschwisterfälle bei gesunden Eltern) deutet auf das Vorliegen eines autosomal rezessiven Erbgangs hin. In wenigen Fällen wird diese Konstellation tatsächlich beobachtet, die meisten Patienten mit einer autosomal rezessiv vererbten Polyposis coli stellen jedoch Einzelfälle in der Familie dar, da das Geschwisterrisiko nur bei 25% liegt, wohingegen es bei der autosomal dominanten Form bei 50% liegt. Die rezessiv vererbte Polyposis coili wird durch Mutationen im MYH-Gen verursacht (Sampson et al., 2003). Anamnestisch ist die rezessive Form daher in den meisten Fällen von einer autosomal dominant vererbten FAP auf dem Boden einer Neumutation im APC-Gen nicht zu unterscheiden. Auch klinisch sind die beiden Formen zumindest was die gastrointestinale Symptomatik angeht nicht zu unterscheiden, bezüglich der extrakolonischen Manifestationen liegen noch zu wenige Daten vor. In seltenen Fällen einer klassischen FAP kann in keinem der beiden Gene APC und MYH eine Mutation nachgewiesen werden. Ob hier Mutationen in anderen Geweben zugrunde liegen oder Mutationen in den bekannten Genen nicht nachweisbar sind, weil sie z.B. in regulatorischen Bereichen liegen, muß derzeit dahingestellt bleiben. Attenuierte FAP (AFAP), Gardner-Syndrom, Turcot-Syndrom, Flat-Adenoma-Syndrom Neben der klassischen FAP ist dieses Krankheitsbild auch in einer attenuierten Form mit dem Auftreten von weniger als 100 Adenomen beschrieben (AFAP). Im Gegensatz zur klassischen Form, bei der die Polypen im Jugend- bzw. Erwachsenenalter vorwiegend in distalen Darmanteilen auftreten, manifestiert sich die attenuierte Form im späteren Erwachsenenalter mit initial wenigen Polypen vorwiegend im proximalen Dickdarmbereich. Auch bei der attenuierten FAP kann es zum Auftreten extrakolonischer Neoplasien kommen. Differentialdiagnostisch ist diese Form der FAP klinisch u.U. schwer von HNPCC abzugrenzen. In diesem Fall können molekulargenetische Analysen hilfreich sein Bei der attenuierten FAP ist die Nachweisrate von Mutationen im APC-Gen mit 20–30% gering. Da es sich meist um isolierte Fälle in den Familien handelt, kommen hier auch polygene Erbgänge in Seite 9 Medizinisch Genetisches Zentrum Betracht, die Daten hierzu müssen noch erhoben werden. Seite 10 Neben der FAP gibt es weitere hereditär bedingte adenomatöse Polyposis-Syndrome, die nach bisheriger Erkenntnis ebenso durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden. Das sog. Gardner-Syndrom ist durch das Auftreten von multiplen adenomatösen Polypen, Osteomen (v.a. in der Mandibula) und Weichteiltumoren (Epidermoidzysten und Fibrome) gekennzeichnet. Beim sog. Turcot- Syndrom, für das eine genetische Heterogenität nachgewiesen werden konnte (siehe Tabelle im Anhang), handelt es sich um die Verknüpfung einer adenomatösen Polyposis coli mit Hirntumoren. Das schwierig zu diagnostizierende hereditäre `Flat adenoma´-Syndrom stellt eine weitere Ausprägung eines APC-Gendefektes dar. Dabei handelt es sich um vorwiegend villöse Adenome mit häufig bereits bestehenden höhergradigen Atypien, die nicht prominent, sondern im Niveau der Kolon- und Rektumschleimhaut gelegen sind und deshalb während der Koloskopie leicht übersehen werden können. Das hyperplastische Polyposis Syndrom Zur Diagnose dieses Syndrom müsen mehr als fünf hyperplastische Polypen vorliegen, von denen einer größer als einen Zentimeter ist. Meist liegen die Polypen im proximalen Kolon, was für die „üblichen“ hyperplastischen Polypen eher untypisch ist. Die Familienanamnesen sind in der Regel unauffällig, was auf eine mögliche rezessive Vererbung hinweist (persönliche Beobachtung). Die Datenlage zu diesem Krankheitsbild ist noch sehr dünn, es soll jedoch an dieser Stelle erwähnt werden, da es mit einem erhöhten Tumorrisiko assoziiert ist und einer intensivierten Vorsorgebedarf. Andere erbliche Polyposis Syndrome Im Gegensatz zu den erblich bedingten adenomatösen Polyposis-Syndromen ist bei den hereditären hamartösen Polyposis coli Erkrankungen die Gefahr der malignen Entartung deutlich geringer, doch sind insbesondere beim Peutz-Jeghers-Syndrom Malignome im Dünndarm und Kolon beschrieben. Auch die juvenile Polyposis scheint mit einer erhöhten Inzidenz kolorektaler Karzinome assoziiert zu sein. Zu den hereditären hamartösen Polyposis-Syndromen gehören desweiteren die Cowden-Erkrankung und die Neurofibromatose. Davon abzugrenzen sind die nicht-erblichen Polyposis-Syndrome wie das Cronkhite-Canada-Syndrom, die entzündlichen bzw. lymphoiden Polyposis-Erkrankungen und die Pneumatosis cystoides intestinalis. Mutationen, kungen mit Vererbungsmodus bevorzugter und Ausbildung Inzidenz von Magen-, von Tumordispositionserkran- Kolon- und Rektumkarzinomen Familiäre Kolonkarzinome Adenomatöse Polypen Gene Erkrankung Erbgang Häufigkeit Molekulargenetische Diagnostik möglich MLH1/MSH2 Chr.2/3 HNPCC (Lynch-Syndrom) autosomal dominant 1–3% Mutationen in ca. 60% Muir-Torre-Syndrom autosomal Untergruppe von dominant HNPCC selten Mutationen in mehreren Familien nachgewiesen heterogen Turcot-Syndrom selten Mutationen in mehreren Familien nachgewiesen heterogen < 1% Mutationen in 80% APC Chr.5 autosomal dominant oder rezessiv FAP (Familiäre ade- autosomal nomatöse Polyposis) dominant Medizinisch Genetisches Zentrum MYH Chr. 1 Gardner-Syndrom (heute FAP) autosomal dominant selten Mutationen in mehreren Familien nachgewiesen Turcot-Syndrom autosomal dominant selten Mutationen in mehreren Familien nachgewiesen Attenuierte FAP Flat Adenoma- Syndrom autosomal dominant selten Mutationen in mehreren Familien nachgewiesen < 1% Mutationen in 50–60% FAP (Familiäre ade- autosomal nomatöse Polyposis) rezessiv Hamartomatöse Polypen Gene Erkrankung Erbgang Häufigkeit Molekulargenetische Diagnostik möglich LKB1 Chr. 19 Peutz-JeghersSyndrom autosomal dominant selten Mutationen in mehreren Familien nachgewiesen Juvenile Polypen SMAD4/DPC4 Chr. 18 BMPR1A Chr. 10 ENG Chr.9 Familiäre juvenile Polyposis autosomal dominant selten In ca. 40–50% der Fälle finden sich Mutationen in einem der beiden Gene. PTEN Chr. 10 Cowden-Syndrom autosomal dominant selten Mutationen in mehreren Familien nachgewiesen selten Erklärt nur wenige Fälle Adenomatöse, hamartomatöse und juvenile Polypen PTEN Chr. 10 Hereditery mixed polyposis-Syndrom autosomal dominant Literatur Salovaara R, Loukola A, Kristo P, et al., .Population-based molecular detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(11):2193-200. Erratum in: J Clin Oncol 2000 Oct 1;18(19):3456. Olsson L and Lindblom A. Family history of colorectal cancer in a Sweden county. Fam Cancer. 2003;2(2):87-93. St John DJ, McDermott FT, Hopper JL, et al., . Cancer risk in relatives of patients with common colorectal cancer. Ann Intern Med. 1993 May 15;118(10):785-90. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol. 2001 Oct;96(10):2992-3003. Friedl W, Caspari R, Sengteller M,. . 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