beobachtungsplan einer nicht-interventionellen studie - Paul
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BEOBACHTUNGSPLAN EINER NICHT-INTERVENTIONELLEN STUDIE Nicht-interventionelle gammanorm® Versionsnummer Datum der letzten Protokollversion EU PAS Registernummer Studie zur subkutanen Anwendung von Version 01 28.05.2014 Wirkstoff EU PAS: nicht registriert ISRCTN-Nummer: s.c. Immunglobulin vom Menschen Arzneimittel gammanorm® Zulassungsnummer PEI.H.03070.01.1 Verfahrensnummer - Inhaber der Zulassung Octapharma GmbH, Elisabeth-Selbert-Str. 11, D-40764 Langenfeld E-Mail: [email protected], www.octapharma.de Gemeinsame PASS “Nein” Fragestellung und Ziele Die Erhebung von Daten zur Anwendung von gammanorm® in allen den Anwendungsgebieten entsprechenden Indikationen und die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität unter den Bedingungen des klinischen Alltags. Studienland Deutschland , Autor Octapharma GmbH, Elisabeth-Selbert-Str. 11, D-40764 Langenfeld, Inhaber der Zulassung Octapharma GmbH, Elisabeth-Selbert-Str. 11 D-40764 Langenfeld E-Mail: [email protected], www.octapharma.de Inhaber der Zulassung Kontaktperson siehe oben Die in diesem Dokument enthaltene Information ist das geistige Eigentum von Octapharma. Sie ist vertraulich und nur für die Personen und deren Mitarbeiter gedacht, die sie von einem Octapharma-Mitarbeiter persönlich oder per Post erhalten haben. Falls der Leser dieser Notiz nicht der beabsichtigte Empfänger ist, so ist zu berücksichtigen, dass jegliches Verteilen oder Kopieren untersagt ist. Falls Sie dieses Dokument irrtümlich erhalten haben, setzen Sie die Octapharma GmbH bitte telefonisch davon in Kenntnis und senden das Original samt Anhängen an oben stehende Adresse. NIS Gammanorm GAN-04 Version 1 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 1 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 INHALTSVERZEICHNIS 1 Inhaltsverzeichnis ........................................................................................................... 2 2 Abkürzungsverzeichnis ................................................................................................... 3 3 Verantwortlichkeiten ........................................................................................................ 4 4 Zusammenfassung ......................................................................................................... 5 5 Ergänzungen und Aktualisierungen................................................................................. 7 6 Milestones....................................................................................................................... 7 7 Rationale und Hintergrund .............................................................................................. 7 8 Zieldefinition .................................................................................................................... 8 9 Untersuchungsmethode .................................................................................................. 8 9.1 Studiendesign ...................................................................................................... 8 9.2 Studienaufbau ..................................................................................................... 9 9.3 Variablen ............................................................................................................. 9 9.4 Datenerhebung .................................................................................................... 9 9.5 Studiengröße ..................................................................................................... 11 9.6 Datenmanagement ............................................................................................ 12 9.7 Datenanalyse..................................................................................................... 12 9.8 Qualitätssicherung ............................................................................................. 12 9.9 Grenzen der Untersuchungsmethoden .............................................................. 12 9.10 Andere Aspekte ................................................................................................. 13 10 Rechtliche Aspekte ....................................................................................................... 13 11 Überwachung und Meldung von Nebenwirkungen ........................................................ 14 11.1 Definition einer Nebenwirkung und anderer Sicherheitsinformationen ............... 14 11.2 Melden von Nebenwirkungen und anderen Sicherheitsinformationen ................ 15 12 Zwischen- und Abschlussberichte ................................................................................. 16 13 Referenzen ................................................................................................................... 16 14 Anhang ......................................................................................................................... 17 14.1 Anhang 1. Liste eigenständiger Dokumente ...................................................... 17 14.2 Anhang 2. Weitere Anlagen ............................................................................... 17 Seite 2 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 2 AMG BfArM BDSG CRF CRO EMA NIS PEI SCIg SOP UAW VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS Arzneimittelgesetz Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Bundesdatenschutzgesetz Case Report Form Clinical Research Organisation Europäische Arzneimittelagentur Nicht-interventionelle Studie Paul-Ehrlich-Institut Subkutanes Immunglobulin Standard Operating Procedure Unerwünschte Arzneimittelwirkung Seite 3 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 4 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 ZUSAMMENFASSUNG Titel: Nicht-interventionelle Studie zur subkutanen Anwendung von gammanorm® Rationale und Hintergrund: gammanorm® ist ein aus humanem Blutplasma hergestelltes 16,5%iges Immunglobulin zur subkutanen Applikation (SCIg). SCIg werden zur Substitution von Antikörpern bei primären oder sekundären Antikörpermangelkrankheiten verabreicht. Die subkutane Anwendung kann vom Patienten in Heimselbstbehandlung nach entsprechender Einweisung durchgeführt werden. gammanorm® wird seit 2004 in Deutschland eingesetzt. Die hier vorliegende nicht-interventionelle Studie (NIS) mit gammanorm® soll dazu beitragen, vertiefende Erkenntnisse zum Anwendungsverhalten von gammanorm® in der routinemäßigen Heimselbstbehandlung zu generieren. Insbesondere Parameter wie die wahrgenommene Lebensqualität und das subjektive Wohlbefinden der Patienten sollen untersucht werden. Da bisher noch keine systematisch erhobenen Daten zur Lebensqualität bei Patienten unter der Behandlung mit gammanorm® vorliegen, wird die gesundheitsbezogene Lebensqualität anhand standardisierter Fragebögen für Kinder und Erwachsene erfasst. Zieldefinition: Ziel der vorliegenden NIS ist die Vertiefung der Erkenntnisse zur subkutanen Anwendung von gammanorm® im Rahmen der Heimselbstbehandlung in allen den Anwendungsgebieten entsprechenden Indikationen. Dies beinhaltet die Erhebung von Daten zum Anwendungsverhalten in der täglichen Praxis, zur Patientenzufriedenheit und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu Beginn und während der Therapie mit gammanorm®. Dazu gehören auch Informationen zur Anwendung in den verschiedenen Altersgruppen oder während der Schwangerschaft und Stillzeit. Sofern entsprechende Laborparameter vorliegen, werden auch Daten zur Wirksamkeit in den verschiedenen Indikationen bzw. Altersgruppen analysiert. Studiendesign: Es handelt sich um eine offene, prospektive, multizentrische nicht-interventionelle Studie (NIS), die für die Dauer von 4 Jahren durchgeführt wird. Sie beginnt am 01.06.2014 und endet am 31.05.2018. Patienten: Es können Patienten jeden Alters und beiderlei Geschlechts eingeschlossen werden. Es gelten die in der Fachinformation aufgeführten zugelassenen Indikationen. Die Beobachtungszeit eines einzelnen Patienten beträgt maximal 2 Jahre. Seite 5 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 Datenerhebung: Die Datenerhebung erfolgt auf speziellen Erhebungsbögen (CRFs). Als Basisparameter werden beim Einschluss eines Patienten neben den demographischen Daten, die Angaben zur Diagnose und Anamnese dokumentiert. Eine Behandlungsdokumentation umfasst einen Zeitraum von ca. 3 Monaten. Diese beinhaltet Angaben zu den Infusionen wie Datum, Dosis, Dauer, Chargendokumentation und verwendete Hilfsmittel. Außerdem werden Informationen zu zusätzlichen Therapien bzw. Begleitmedikationen, zur Zahl der Infektionen und - falls vorhanden - den IgG-Spiegeln vor und während der Behandlung erfasst. Die Erfassung von unerwünschten Nebenwirkungen erfolgt auf speziellen Erhebungsbögen (UAW-Bögen). Insgesamt können pro Patient 8 Beobachtungszeiträume dokumentiert werden. Kopien des Patientenkalenders über die jeweiligen Beobachtungszeiträume sind Bestandteil der Unterlagen. Informationen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität werden auf standardisierten Fragebögen erfasst. Für Kinder von 5 - 13 Jahren wird der CHQ-PF50 verwendet, für Jugendliche ab 14 Jahren und für Erwachsene der SF-36. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird zu Beginn und jeweils nach 6 Monaten beurteilt. Studiengröße: Die NIS wird in ca. 30 Zentren in Deutschland durchgeführt. Insgesamt sollen die Behandlungen von 100 Patienten dokumentiert werden. Datenanalyse: Die statistische Auswertung erfolgt deskriptiv. Alle Daten werden komplett gelistet und in summarischen Tabellen dargestellt. Für die statistische Auswertung wird eine externe CRO beauftragt. Seite 6 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 5 6 Version 01 28.05.2014 ERGÄNZUNGEN UND AKTUALISIERUNGEN Tabelle 1: Zahl VERTRAULICH Datum Substantielle Ergänzungen oder andere Protokollaktualisierungen Abschnitt des Studienprotokolls Ergänzung oder Aktualisierung Grund MILESTONES Tabelle 2: Studien Milestones und Plantermine Milestone Plantermine Beginn Patientendokumentation 01.06.2014 Ende Patientendokumentation 31.05.2018 Registrierung im ISRCTN-Register: Juni 2014 Bis spätestens 1 Jahr nach Ende der Datenerfassung Abschlussbericht der Studienergebnisse 7 RATIONALE UND HINTERGRUND gammanorm® ist ein aus humanem Blutplasma hergestelltes 16,5%iges Immunglobulin zur subkutanen Applikation (SCIg). Die Gewinnung der Plasmaspenden, die Herstellung und die Maßnahmen zur Sicherheit des Produktes unterliegen strengen, behördlich vorgegebenen und überprüften Regelungen. SCIg werden zur Substitution von Antikörpern bei primären oder sekundären Antikörpermangelkrankheiten verabreicht. Die subkutane Anwendung kann vom Patienten in Heimselbstbehandlung nach entsprechender Einweisung durchgeführt werden. gammanorm® wird seit 2004 in Deutschland eingesetzt und ist als hochwirksam und sehr gut verträglich bekannt. Eine von 2004 - 2013 durchgeführte Anwendungsbeobachtung mit gammanorm® (GAN-01) konnte die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von gammanorm® bei Patienten mit primärem oder sekundärem Antikörpermangel bestätigen (1, 2). Die hier vorliegende nicht-interventionelle Studie (NIS) mit gammanorm® soll dazu beitragen, vertiefende Erkenntnisse zum Anwendungsverhalten von gammanorm® in der routinemäßigen Heimselbstbehandlung zu generieren. Insbesondere Parameter wie die wahrgenommene Lebensqualität und das subjektive Wohlbefinden der Patienten sollen untersucht werden. Da bisher noch keine systematisch erhobenen Daten zur Lebensqualität bei Patienten unter der Behandlung mit gammanorm® vorliegen, wird die gesundheitsbezogene Lebensqualität anhand standardisierter Fragebögen für Kinder und Erwachsene erfasst. Seite 7 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 8 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 ZIELDEFINITION Ziel der vorliegenden NIS ist die Vertiefung der Erkenntnisse zur subkutanen Anwendung von gammanorm® im Rahmen der Heimselbstbehandlung in allen den Anwendungsgebieten entsprechenden Indikationen. Dies beinhaltet die Erhebung von Daten zum Anwendungsverhalten in der täglichen Praxis, zur Patientenzufriedenheit und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu Beginn und während der Therapie mit gammanorm®. Dazu gehören auch Informationen zur Anwendung in den verschiedenen Altersgruppen oder während der Schwangerschaft und Stillzeit. Sofern entsprechende Laborparameter vorliegen, werden auch Daten zur Wirksamkeit in den verschiedenen Indikationen bzw. Altersgruppen analysiert. Im Rahmen der gesetzlichen Anforderungen werden auftretende Nebenwirkungen erfasst und ebenfalls ausgewertet. 9 UNTERSUCHUNGSMETHODE Als Untersuchungsmethode wurde die nicht-interventionelle Studie (NIS) gewählt, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden. NIS ermöglichen es ferner, Informationen zu Anwendungsverhalten und Compliance, zu Sicherheit und Verträglichkeit sowie zur Wirksamkeit unter Bedingungen des klinischen Alltags systematisch zu erfassen und auszuwerten. Bei nicht-interventionellen Studien folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis und gemäß den in der Zulassung des Arzneimittels festgelegten Angaben für seine Anwendung. Die Entscheidung, einen Patienten in die NIS einzuschließen, ist von der Entscheidung über die Verordnung des Arzneimittels getrennt. Das Hauptziel dieser NIS ist die Erhebung von Daten zum Anwendungsverhalten und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten während der Therapie mit gammanorm®. Konzeption und Durchführung orientieren sich an den „Gemeinsamen Empfehlungen des BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen“ vom 07. Juli 2010 (3) sowie am AKG Verhaltenskodex (4). 9.1 STUDIENDESIGN Die vorliegende Studie ist eine offene, prospektive, multizentrische, nicht-interventionelle Studie (NIS) nach § 4 (23) und § 67 (6) AMG. Das Ziel dieser NIS ist die Erhebung von Daten zur subkutanen Anwendung von gammanorm® unter Routinebedingungen mit dem Fokus auf dem Anwendungsverhalten, der Patientenzufriedenheit und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Seite 8 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 9.2 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 STUDIENAUFBAU Die NIS wird in Deutschland für die Dauer von 4 Jahren durchgeführt. Die Studie startet am 01.06.2014 und endet am 31.05.2018. Es können Patienten jeden Alters und beiderlei Geschlechts eingeschlossen werden. Es gelten die in der Fachinformation aufgeführten zugelassenen Indikationen. Pro Patient können Behandlungen mit gammanorm® über einen Zeitraum von maximal 2 Jahren dokumentiert werden. Die Auswahl der Patienten zum Einschluss in die Studie wird nicht eingeschränkt, sondern erfolgt nach der Feststellung der Behandlungsnotwendigkeit mit gammanorm® durch den behandelnden Arzt. Dabei sind Warnhinweise und Kontraindikationen gemäß der Fachinformation zu beachten. Die Dosierung erfolgt entsprechend den dort genannten Empfehlungen bzw. liegt in der Verantwortung des behandelnden Arztes. Allein der Arzt entscheidet, ob, wie und wie lange ein Patient behandelt wird und ob ein Patient in die NIS eingeschlossen wird. Ein regelmäßiges Monitoring in den Zentren durch Mitarbeiter des Sponsors oder eines externen Institutes ist nicht vorgesehen, kann in Einzelfällen jedoch erforderlich sein (s. 10. Rechtliche Aspekte). 9.3 VARIABLEN Als Basisparameter werden für jeden Patienten die demographischen Daten wie Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht erfasst, sowie die Diagnose bzw. Indikation für die gammanorm®-Behandlung. Weitere Informationen zur Patientenanamnese beinhalten Angaben zu Begleiterkrankungen, bisherigen Therapien bzw. Begleitmedikationen und zur Häufigkeit von Infektionen. Für Informationen zur Behandlung werden neben Datum, Dosis, Dauer und Chargendokumentation auch Informationen zu den verwendeten Hilfsmitteln (= Pumpen) erhoben. Tritt vor oder nach der Infusion eine unerwünschte Arzneimittelwirkung auf, werden die Angaben dazu ebenfalls erfasst. Angaben zu zusätzlichen Therapien bzw. Begleitmedikationen vor und während der Behandlung mit gammanorm® ermöglichen weitere Informationen zum Krankheitsverlauf bzw. Therapieerfolg. Daten zur Wirksamkeit werden durch die Erfassung von IgG-Werten und Angaben zur Häufigkeit von Infektionen gesammelt. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird für Erwachsene und Kinder getrennt erfasst. Dafür werden entsprechende standardisierte Fragebögen verwendet (SF-36 bzw. CHQPF50). 9.4 DATENERHEBUNG Die Dokumentation der Behandlungen mit gammanorm® erfolgt auf speziellen Erhebungsbögen (CRFs). Auf den Bögen „Ersterfassung“ werden die Daten zum Patienten dokumentiert. Dieser ist einmalig auszufüllen. Auf den Bögen „Behandlungsdokumentionen“ werden die Angaben zur Behandlung mit gammanorm® dokumentiert. Ergänzend wird auf Seite 9 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 die Eintragungen im Dokumentationskalender zurückgegriffen. Kopien Patientenkalenders sind daher Bestandteil der Dokumentationsunterlagen. Dokumentationen sind durch die Unterschrift des behandelnden Arztes zu autorisieren. des Die Patientenidentifikation Jeder Patient wird durch die Kombination aus Zentrumscode und Patientennummer identifiziert. Die Patientennummer wird vom teilnehmenden Zentrum selbst gewählt und in das entsprechende Feld auf jedem CRF eingetragen. Der Zentrumscode wird von Octapharma vergeben und ist bereits auf den CRFs vermerkt. Erhebungsbögen (CRFs) Ersterfassung: Die Bögen „Ersterfassung“ sind einmalig bei Neuaufnahme eines Patienten auszufüllen. Sie erfassen die demographischen Angaben zum Patienten, ebenso die Informationen zur Diagnose und Anamnese. Behandlungsdokumentation: Die Dokumentation von Behandlungen erfolgt auf den Bögen „Behandlungsdokumentation“. Eine Behandlungsdokumentation umfasst einen Zeitraum von etwa 3 Monaten. Maximal können 8 Behandlungszeiträume dokumentiert werden. Hier werden Angaben zur Infusion wie Dosis, Chargennummer und Infusionsdauer erfasst. Behandlungen, die im Zentrum erfolgen, sind vollständig auf dem CRF zu dokumentieren. Bei den Heimselbstbehandlungen werden die entsprechenden Angaben aus dem Patientenkalender herangezogen. Daher sind für jeden dokumentierten Behandlungszeitraum die entsprechenden Seiten des Patientenkalenders in Kopie beizufügen. Diese Seiten sind Bestandteil der Dokumentation. Weiterhin werden Angaben zu den verwendeten Hilfsmitteln, zusätzlichen Therapien bzw. Begleitmedikationen sowie im Beobachtungszeitraum aufgetretene Infektionen und - falls vorhanden - entsprechende IgG-Spiegel dokumentiert. Abschlussdokumentation: Bei Beendigung eines Patienten nach 8 Beobachtungszeiträumen wird ein Abschlussbogen ausgefüllt, bei vorzeitiger Beendigung entsprechend früher. UAW-Bogen: Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die während oder nach der Verabreichung von gammanorm® aufgetreten sind, werden auf gesonderten Erhebungsbögen (UAW-Bogen) dokumentiert (s. 11. Überwachung und Meldung von Nebenwirkungen). Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität Zusätzlich zu den oben beschriebenen Dokumentationsunterlagen, stehen PatientenFragebögen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zur Verfügung. Einen für Kinder von 5 - 13 Jahren (CHQ-PF50), der von den Eltern bzw. Erziehungsberechtigten ausgefüllt werden soll. Außerdem ein Fragebogen für Jugendliche ab 14 Jahren bzw. Erwachsene, der von den Patienten selbst ausgefüllt wird (SF-36). Seite 10 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 Die Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sollen einmal zu Beginn der Behandlung und danach alle 6 Monate ausgefüllt werden. Wird die Behandlung früher als nach 6 Monaten beendet, dann erfolgt die Erfassung stattdessen bei Beendigung. CHQ-PF50 für Patienten von 5 – 13 Jahren: Der Child Health Questionnaire (CHQ-PF50) wird für Patienten eingesetzt, die bei Aufnahme in die NIS zwischen 5 und 13 Jahren sind. Der Fragebogen liegt als Elternversion vor, d.h. er wird von einem Erziehungsberechtigten ausgefüllt. Er erfasst mit 9 Skalen und 50 Items (Fragen) folgende Aspekte der subjektiven Gesundheit: • • • • • • • • • Allgemeine Gesundheit Körperliche Aktivitäten Alltägliche Beschäftigungen Schmerzen Verhalten Allgemeines Wohlbefinden Selbstwertgefühl Gesundheitszustand Familie SF-36 für Patienten ab 14 Jahren: Der Short Form-36 Health Survey (SF-36) wird als Selbstbeurteilungsbogen für den Patienten eingesetzt, die bei Aufnahme in die NIS mindestens 14 Jahre alt sind. Dieser Fragebogen wird vom Patienten selbst ausgefüllt. Er erfasst mit 36 Items (Fragen) acht Dimensionen der subjektiven Gesundheit: • • • • • • • • Körperliche Funktionsfähigkeit Körperliche Rollenfunktion Körperliche Schmerzen Allgemeine Gesundheitswahrnehmung Vitalität Soziale Funktionsfähigkeit Emotionale Rollenfunktion Psychisches Wohlbefinden Die Aufgabe der Patienten bzw. Erziehungsberechtigten besteht darin, bei jedem Item die Antwortalternative anzukreuzen, die ihrem Erleben bzw. der Einschätzung des Erziehungsberechtigten am nächsten kommt. Die durchschnittliche Bearbeitungszeit beträgt 10-15 Minuten, ggf. ist eine vorherige Anleitung durch den Arzt notwendig. 9.5 STUDIENGRÖßE Die NIS wird in ca. 30 Zentren in Deutschland durchgeführt. Insgesamt sollen Behandlungen von 100 Patienten dokumentiert werden. Der Beobachtungszeitraum pro Patient beträgt maximal 2 Jahre. Seite 11 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 Teilnehmende Zentren sollten in der Immunglobulin-Therapie erfahren sein und bereit, die Patienten in der subkutanen Therapie einschließlich der adäquaten Dokumentation sorgfältig zu unterweisen. 9.6 DATENMANAGEMENT Eingehende Dokumentationsbögen werden nach einer festgelegten Vorgehensweise von den Projektverantwortlichen des Sponsors gesichtet und auf Plausibilität und Vollständigkeit geprüft. Fehlende oder nicht plausible Angaben in den Dokumentationsbögen werden durch schriftliche oder telefonische Nachfragen (Queries) geklärt und nach festgelegten internen Vorgaben dokumentiert. UAW-Meldebögen werden unverzüglich der Abteilung Arzneimittelsicherheit weitergeleitet. Die elektronische Erfassung der Daten in einer validierten Datenbank, das Datenbankmanagement und die statistische Auswertung erfolgt durch ein von Octapharma beauftragtes externes Institut (CRO). 9.7 DATENANALYSE Die statistische Auswertung erfolgt über ein von Octapharma beauftragtes Institut (CRO). Die statistische Analyse aller Parameter erfolgt deskriptiv. Alle Daten werden komplett gelistet und in summarischen Tabellen dargestellt. Allgemein gilt, dass fortlaufende Variablen mittels folgender summarischer statistischer Parameter beschrieben werden: arithmetisches Mittel, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum. Häufigkeitstabellen (absolute und relative Häufigkeiten) werden für kategorielle Merkmale zur qualitativen Datenbeurteilung erstellt. Die Ergebnisse der verschiedenen Skalen bzw. Dimensionen des Fragebogens zur Lebensqualität SF-36 und CHQ-PF50 werden mit den o.g. Kennwerten beschrieben und graphisch dargestellt. 9.8 QUALITÄTSSICHERUNG Die Bearbeitung, Erfassung und Auswertung aller dokumentierten Daten erfolgt nach vorher festgelegten, schriftlichen Vorgehensweisen und firmeninterner SOPs. Der Ablauf der Datenbearbeitung und -erfassung ist in einen Data Management Plan (DMP) festgelegt. Die Erfassung der Daten in einer validierten Datenbank erfolgt durch das von Octapharma beauftragte externe Institut (CRO) mittels validierter Software. Das Datenbankmanagement wie z.B. Datenbankchecks und Plausibiliätskontrollen, erfolgt nach einem festgelegten Data Validation Plan (DVP). 9.9 GRENZEN DER UNTERSUCHUNGSMETHODEN Aufgrund des Studiendesigns der offenen, nicht kontrollierten, nicht-interventionellen Studie können nur begrenzt statistische Aussagen zur Wirksamkeit der Produkte getroffen werden. Durch das Studiendesign ist weiterhin die Validität der erfassten Daten eingeschränkt, da u.a. kein regelmäßiges Monitoring bei den behandelnden Ärzten erfolgt. Seite 12 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 Die Erfassung und die statistische Auswertung der Daten erfolgt deskriptiv, d.h. es können ggf. nur eingeschränkt Hypothesen aufgestellt und belegt bzw. widerlegt werden. 9.10 ANDERE ASPEKTE Grundlage für die Teilnahme eines Zentrums an dieser NIS ist ein Vertrag, in dem die Rahmenbedingungen der Durchführung beschrieben und Rechte und Pflichten der Vertragspartner geregelt sind. Der Sponsor erfüllt demnach die Anzeigepflichten nach § 67 (6) AMG. Für diese NIS bestehen seitens der Vertragspartner bzw. der teilnehmenden Ärzte keine zusätzlichen gesetzlichen Anzeigepflichten. Sie tragen jedoch Sorge für die Einhaltung berufsständischer Vorgaben und für die vertragsgemäße Durchführung dieser Studie. Die Dokumentationsunterlagen (CRFs und Fragebögen SF-36 bzw. CHQ-PF50) sollen in regelmäßigen Abständen direkt per Briefpost eingeschickt werden (Ausnahme UAW-Bogen, s. 11. Überwachung und Meldung von Nebenwirkungen). Die Publikation der Ergebnisse in einem wissenschaftlichen Medium ist vorgesehen. Die Registrierung dieser NIS erfolgt in der ISRCTN Datenbank (http://www.controlled-trials.com). 10 RECHTLICHE ASPEKTE Die NIS mit gammanorm® wird als nicht-interventionelle Studie (NIS) gemäß § 4 (23) und § 67 (6) AMG durchgeführt, d.h. die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung richtet sich nach der ärztlichen Praxis. Octapharma kommt den sich aus § 67 (6) AMG ergebenden Meldepflichten nach. 1 1 § 67 (6) AMG (Fassung 07.08.2013): „Wer Untersuchungen durchführt, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, hat dies der zuständigen Bundesoberbehörde, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der Privaten Krankenversicherung e.V. unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie gegenüber der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen die beteiligten Ärzte namentlich mit Angabe der lebenslangen Arztnummer zu benennen. Entschädigungen, die an Ärzte für ihre Beteiligung an Untersuchungen nach Satz 1 geleistet werden, sind nach ihrer Art und Höhe so zu bemessen, dass kein Anreiz für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel entsteht. Sofern beteiligte Ärzte Leistungen zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung erbringen, sind bei Anzeigen nach Satz 1 auch die Art und die Höhe der jeweils an sie tatsächlich geleisteten Entschädigungen anzugeben sowie jeweils eine Ausfertigung der mit ihnen geschlossenen Verträge und jeweils eine Darstellung des Aufwandes für die beteiligten Ärzte und eine Begründung für die Angemessenheit der Entschädigung zu übermitteln. Veränderungen der in Satz 4 genannten Informationen sind innerhalb von vier Wochen nach jedem Quartalsende zu übermitteln; die tatsächlich geleisteten Entschädigungen sind mit Zuordnung zu beteiligten Ärzten namentlich mit Angabe der lebenslangen Arztnummer zu übermitteln. Innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung sind unter Angabe der insgesamt beteiligten Ärzte die Anzahl der jeweils und insgesamt beteiligten Patienten und Art und Höhe der jeweils und insgesamt geleisteten Entschädigungen zu übermitteln.“ Seite 13 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 Eine Einverständniserklärung des Patienten für den Einschluss in die NIS ist gesetzlich nicht notwendig. Gemäß den gemeinsamen Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen wird sie aber empfohlen. Alle patientenbezogenen Daten werden pseudonymisiert (Bundesdatenschutzgesetz, BDSG § 3 Abs. 6a) in den Dokumentationsbögen dokumentiert. Eine Patientenidentifikationsliste, die die Patientennummer mit dem Namen verknüpft, wird im Zentrum erstellt und vom teilnehmenden Arzt ausschließlich den entsprechend autorisierten Personen des Zentrums zugänglich gemacht. Sollte es im Rahmen des Studienmonitorings oder eines Audits notwendig werden, dass von Octapharma oder Dritten (z. B. Behörden) Einsicht in Krankenakten genommen wird, muss der teilnehmende Arzt vorab das schriftliche Einverständnis der Patienten einholen. Ein entsprechendes Formular zur Patienteninformation über die Teilnahme an der NIS sowie der Verwendung der Daten wird dem behandelnden Arzt mit den Dokumentationsunterlagen zur Verfügung gestellt. Eine Beratung durch eine Ethikkommission ist für eine nicht-interventionelle Studie gesetzlich nicht vorgeschrieben. Dessen ungeachtet kann sich z.B. aus berufsständischen Vorgaben oder aus dem Arbeitsverhältnis eine entsprechende Pflicht für den teilnehmenden Arzt ergeben. 11 ÜBERWACHUNG UND MELDUNG VON NEBENWIRKUNGEN Um eine kontinuierliche Überwachung der Produktsicherheit zu ermöglichen, müssen alle nachfolgend definierten Nebenwirkungen und andere für die Arzneimittelsicherheit relevanten Informationen („Sicherheitsinformationen“) dokumentiert und Octapharma gemeldet werden. 11.1 DEFINITION EINER NEBENWIRKUNG SICHERHEITSINFORMATIONEN UND ANDERER Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW): Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf ein Arzneimittel (unerwünschte Arzneimittelwirkung/UAW). Darunter fallen unerwünschte Symptome, Gesundheitszustände oder nicht-normale Laborergebnisse, die nach Beginn der Arzneimittelanwendung auftreten und von denen vermutet wird, dass sie mit dessen Verabreichung in Zusammenhang stehen. UAWs können auftreten, wenn das Arzneimittel zulassungskonform, nicht zulassungskonform oder innerhalb beruflicher Exposition angewendet wird. Als nicht zulassungskonform gelten Off-Label-Use, Überdosierung, Arzneimittelmissbrauch und -fehlgebrauch sowie Medikationsfehler. Schwerwiegende Nebenwirkungen: Eine Nebenwirkung ist schwerwiegend, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: - führt zum Tod, Seite 14 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 - ist lebensbedrohend (das heißt, dass der Patient zur Zeit des Ereignisses einem unmittelbaren Todesrisiko ausgesetzt war; nicht gemeint ist die hypothetische Annahme, dass es zu einem lebensbedrohenden Zustand hätte kommen können, wenn die Reaktion schwerer gewesen wäre), - erfordert einen stationären Aufenthalt des Patienten oder eine Verlängerung des derzeitigen stationären Aufenthalts (dies beinhaltet mindestens eine Übernachtung im Krankenhaus aufgrund der UAW; nicht gemeint sind eine ambulante Behandlung, Überwachung oder Diagnostik), - führt zu einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung/Invalidität, - führt zu einer kongenitalen Anomalie bzw. einem Geburtsfehler, - ist ein medizinisch bedeutsames Ereignis wie z. B. die vermutete Übertragung eines Infektionserregers, eine Inhibitorentwicklung, ein thromboembolisches Ereignis oder eine andere Reaktion, die beschleunigt gemeldet werden sollte, auch wenn sie nicht sofort eines der oben genannten Kriterien erfüllt (z.B. Behandlung auf einer Intensivstation oder zu Hause wegen allergischem Bronchospasmus, Blutdyskrasie oder Krämpfen, auch wenn keine stationäre Aufnahme erfolgt oder es nicht zu Abhängigkeit oder Missbrauch käme) Weitere relevante Informationen zur Arzneimittelsicherheit: Alle sicherheitsrelevanten Informationen in Bezug auf - Schwangerschaft und Stillzeit, - Arzneimittelmissbrauch (dauerhafter, sporadischer oder beabsichtigter übermäßiger Gebrauch eines medizinischen Produkts, der im Widerspruch zur Fachinformation oder anerkannten medizinischen Praxis steht), - Fehlgebrauch (Situationen, in denen das Arzneimittel absichtlich oder unabsichtlich nicht im Einklang mit den Angaben in der Fachinformation oder des anerkannten ärztlichen Gebrauchs angewendet wurde), - Überdosis (Verabreichung, die einzeln oder kumulativ die in der Fachinformation angegebene empfohlene Dosis überschreitet. Eine klinische Bewertung sollte immer erfolgen), - Medikationsfehler (Verordnungs-, Anwendungs- oder Abgabefehler), - Interaktionen mit anderen Arzneimitteln oder Medizinprodukten, - berufliche Exposition im Zusammenhang mit der Gabe von gammnorm®, auch wenn keine Nebenwirkung aufgetreten ist. 11.2 MELDEN VON NEBENWIRKUNGEN SICHERHEITSINFORMATIONEN UND ANDEREN Alle vermuteten Nebenwirkungen und andere Sicherheitsinformationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von gammanorm® müssen Octapharma unter Verwendung des UAWMeldebogens mitgeteilt werden. Seite 15 von 17 Beobachtungsplan ® NIS gammanorm GAN-04 VERTRAULICH Version 01 28.05.2014 14 ANHANG 14.1 ANHANG 1. LISTE EIGENSTÄNDIGER DOKUMENTE Tabelle 3: Nr. Liste der eigenständigen Dokumente Dokument Referenznummer Datum Titel 1 2 3 4 5 6 7 14.2 ANHANG 2. WEITERE ANLAGEN Nicht zutreffend Seite 17 von 17
