Myocet, INN-liposomal doxorubicin

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Myocet 50 mg Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen
Infusionsdispersion.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Liposomenverkapselter Doxorubicin-Citrat-Komplex, entsprechend 50 mg Doxorubicin-HCl.
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen Infusionsdispersion.
Myocet wird als ein System mit drei Durchstechflaschen geliefert:
Myocet-Doxorubicin-HCl (ein rotes lyophilisiertes Pulver),
Myocet-Liposomen (eine weiße bis weißliche, opake und homogene Lösung),
Myocet-Puffer (eine klare, farblose Lösung).
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Myocet in Kombination mit Cyclophosphamid ist für die First-line-Behandlung von metastasiertem
Brustkrebs bei Frauen angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Myocet darf nur in Einrichtungen angewendet werden, die auf die Verabreichung von zytotoxischen
Chemotherapeutika spezialisiert sind, und es darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der
Anwendung von Chemotherapeutika besitzt, verabreicht werden.
Dosierung
Bei Verabreichung von Myocet in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m²) beträgt die
empfohlene Anfangsdosis von Myocet 60-75 mg/m² alle drei Wochen.
Verabreichung
Myocet muss vor Verabreichung zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6). Es wird eine
Endkonzentration von 0,4 bis 1,2 mg/ml Doxorubicin-HCl benötigt. Myocet wird über einen Zeitraum
von 1 Stunde durch intravenöse Infusion verabreicht.
Myocet darf nicht intramuskulär oder subkutan oder als Bolus-Injektion verabreicht werden.
Kinder
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Myocet bei Kindern (unter 18 Jahren) wurden bisher
nicht untersucht.
Ältere Patientinnen
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Myocet wurde an 61 Patientinnen mit metastasiertem
Brustkrebs im Alter von mindestens 65 Jahren beurteilt. Daten aus randomisierten, kontrollierten
klinischen Studien zeigen, dass die Wirksamkeit und kardiale Sicherheit von Myocet in diesem
Kollektiv denen bei Patientinnen unter 65 Jahren entsprachen.
2
Anwendung bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Da Stoffwechsel und Ausscheidung von Doxorubicin hauptsächlich über den hepatobiliären Weg
erfolgen, muss die Funktion von Leber und Galle vor und während der Therapie mit Myocet überprüft
werden.
Auf Grundlage der begrenzten Daten, die an Patientinnen mit Lebermetastasen gewonnen wurden,
wird eine Senkung der initialen Dosis in Übereinstimmung mit der folgenden Tabelle empfohlen:
Leberfunktionstests
Dosis
Bilirubin < ULN und normaler AST-Spiegel
Standarddosis von 60 – 75 mg/m2
Bilirubin < ULN und erhöhter AST-Spiegel
25%ige Dosisreduktion in Erwägung ziehen
Bilirubin > ULN aber < 50 µmol/l
50%ige Dosisreduktion
Bilirubin > 50 µmol/l
75%ige Dosisreduktion
Falls möglich sollte die Anwendung von Myocet bei Patientinnen mit Bilirubin-Werten von
> 50 µmol/l vermieden werden, da die Empfehlung hauptsächlich auf Extrapolationen beruht.
Siehe Abschnitt 4.4 zu Dosisreduktionen aufgrund anderer Toxizitäten.
Anwendung bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Doxorubicin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden. Eine
Dosisanpassung ist bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen daher nicht erforderlich.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, den Beimischungen oder
einem der Hilfsstoffe.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression
Die Therapie mit Myocet ruft eine Myelosuppression hervor. Myocet darf Patientinnen mit einer
absoluten Neutrophilen-Zahl (ANC) unter 1.500 Zellen/µl oder einer Thrombozytenzahl unter
100.000/µl vor dem nächsten Zyklus nicht verabreicht werden. Während der Therapie mit Myocet ist
eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte (einschließlich Leukozyten- und Thrombozytenzahl und
Hämoglobin) erforderlich.
Bei Auftreten hämatologischer Toxizität ebenso wie anderer Toxizitäten kann eine Dosisreduktion
oder Verschiebung der Dosis notwendig werden. Folgende Dosisänderungen werden während der
Therapie empfohlen und sind für Myocet und Cyclophosphamid parallel zueinander vorzunehmen.
Die Dosierung im Anschluss an eine Dosisreduktion erfolgt nach Ermessen des behandelnden Arztes
der jeweiligen Patientin.
Grad
1
2
3
Hämatologische Toxizität
NADIR ANC (absolute NADIR Thrombozytenzahl
Neutrophilen-Zahl)
(Zellen/µl)
(Zellen/µl)
1.500 - 1.900
75.000 – 150.000
1.000 – unter 1.500
50.000 – unter 75.000
500 - 999
25.000 – unter 50.000
3
Änderung
Keine
Keine
Warten, bis die ANC 1.500
oder höher und/oder die
Thrombozyten 100.000 oder
höher sind, dann mit 25%iger
Dosisreduktion erneut
4
Unter 500
Unter 25.000
behandeln.
Warten, bis die ANC 1.500
und/oder die Thrombozyten
100.000 oder höher sind, dann
mit 50%iger Dosisreduktion
erneut behandeln.
Wenn Myelotoxizität die Behandlung um mehr als 35 Tage nach der ersten Dosis des vorherigen
Zyklus verzögert, sollte der Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Grad
1
2
3
4
Mukositis
Symptome
Änderungen
Schmerzlose Ulzera, Erytheme oder
Keine
leichte Entzündung.
Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder
Eine Woche warten, und wenn sich die
Ulzera, kann aber essen.
Symptome bessern, mit 100%iger Dosis
erneut behandeln.
Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder
Eine Woche warten, und wenn sich die
Ulzera, kann nicht essen.
Symptome bessern, mit 25%iger
Dosisreduktion erneut behandeln.
Parenterale oder enterale Unterstützung
Eine Woche warten, und wenn sich die
erforderlich.
Symptome bessern, mit 50%iger
Dosisreduktion erneut behandeln.
Siehe Abschnitt 4.2 zur Dosisreduktion von Myocet aufgrund von Leberfunktionsstörungen.
Kardiale Toxizität
Doxorubicin und andere Anthrazykline können kardiotoxisch sein. Das Toxizitätsrisiko nimmt mit
steigenden kumulativen Dosen dieser Arzneimittel zu und ist bei Patientinnen mit Kardiomyopathie in
der Anamnese, mediastinaler Bestrahlung oder vorbestehender Herzkrankheit höher.
Analysen der Kardiotoxizität haben in klinischen Studien im Vergleich zu Patientinnen, die mit
herkömmlichem Doxorubicin mit der gleichen Dosis (in mg) behandelt wurden, eine statistisch
signifikante Abnahme der kardialen Nebenwirkungen bei mit Myocet behandelten Patientinnen
gezeigt. Die volle klinische Relevanz dieser Befunde ist gegenwärtig unklar.
In einer Studie der Phase III in Kombination mit Cyclophosphamid (CPA) zum Vergleich von Myocet
(60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) mit Doxorubicin (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) trat bei 6 bzw. 21 %
der Patientinnen eine signifikante Verschlechterung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
auf. Bei 12 % bzw. 27 % der Patientinnen kam es in einer Studie der Phase III zum Vergleich von
Myocet (75 mg/m2) mit Doxorubicin (75 mg/m2), beide als Monotherapie verabreicht, zu einer
signifikanten Abnahme der LVEF. Die entsprechenden Zahlen für dekompensierte Herzinsuffizienz,
welche weniger genau beurteilt wurde, waren 0 % für Myocet + CPA versus 3 % für
Doxorubicin + CPA und 2 % für Myocet versus 8 % für Doxorubicin. Der Medianwert der über die
Lebenszeit kumulativen Dosis von Myocet in Kombination mit CPA bis zum Auftreten einer kardialen
Nebenwirkung betrug >1.260 mg/m², im Vergleich zu 480 mg/m² für Doxorubicin in Kombination mit
CPA.
Für Patientinnen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese, z. B. Myokardinfarkt innerhalb
von 6 Monaten vor der Behandlung, gibt es keine Erfahrungswerte. Daher ist bei Patientinnen mit
eingeschränkter Herzfunktion besondere Vorsicht geboten. Für die Gesamtdosis von Myocet sind auch
alle früheren oder gleichzeitigen Therapien mit anderen kardiotoxischen Verbindungen, einschließlich
Anthrazyklinen und Anthrachinonen, zu berücksichtigen.
Vor Einleitung der Therapie mit Myocet wird routinemäßig eine Messung der linksventrikulären
Ejektionsfraktion (LVEF) empfohlen, und zwar entweder durch MUGA (Multiple Gated
4
Arteriography) oder Echokardiographie. Diese Verfahren sind auch während der Behandlung mit
Myocet routinemäßig einzusetzen. Die Bewertung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder
weiteren Verabreichung von Myocet zwingend vorgeschrieben, sobald eine Patientin eine über die
Lebenszeit kumulative Dosis Anthrazyklin von 550 mg/m² überschreitet oder ein Verdacht auf
Kardiomyopathie besteht. Wenn die LVEF im Vergleich zu den Ausgangswerten erheblich gesunken
ist, z.B. um >20 Punkte auf einen Endwert von >50 % oder um >10 Punkte auf einen Endwert von
<50 %, müssen die Vorteile einer fortgesetzten Therapie sorgfältig gegen das Risiko einer
irreversiblen Herzschädigung abgewogen werden. Es sollte jedoch der aussagekräftigste Test auf eine
durch Anthrazyklin verursachte Myokardschädigung, d.h. eine Endomyokardbiopsie, in Betracht
gezogen werden.
Alle Patientinnen, die Myocet erhalten, sollten außerdem routinemäßig einer EKG-Überwachung
unterzogen werden. Transiente EKG-Veränderungen wie abgeflachte T-Wellen, ST-Strecken-Senkung
und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für ein Absetzen der MyocetTherapie betrachtet.
Dekompensierte Herzinsuffizienz aufgrund von Kardiomyopathie kann plötzlich auftreten und kann
auch nach Abbruch der Therapie vorkommen.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Myocet muss als reizend angesehen werden, und es sind Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer
Extravasation zu ergreifen. Bei Eintreten einer Extravasation muss die Infusion sofort abgebrochen
werden. Die betroffene Stelle kann ca. 30 Minuten lang mit Eis gekühlt werden. Danach muss die
Infusion von Myocet in einer anderen Vene als der, in der es zur Extravasation kam, wieder begonnen
werden. Myocet kann durch eine zentrale oder durch eine periphere Vene verabreicht werden. Im
klinischen Programm gab es neun Fälle einer unbeabsichtigten Extravasation von Myocet, wobei es in
keinem Fall zu schweren Hautschäden, Ulzerationen oder zur Nekrose kam.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei schneller Infusion wurde im Zusammenhang mit Liposomeninfusionen über akute Reaktionen
berichtet. Die Symptome umfassten Hitzegefühl (Flushing), Dyspnoe, Fieber, Schwellungen im
Gesicht, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Engegefühl in Brust und Hals und/oder
Hypotonie. Diese akuten Phänomene können durch Anwendung einer Infusionszeit von einer Stunde
vermieden werden.
Sonstige
Für Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Myocet mit anderen
Arzneimitteln siehe 4.5.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Myocet in der adjuvanten Behandlung des Brustkrebses
wurden nicht ermittelt. Die Bedeutung der scheinbaren Unterschiede in der Gewebsverteilung
zwischen Myocet und herkömmlichem Doxorubicin wurde in Bezug auf die langfristige
Antitumorwirksamkeit nicht erhoben.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Mit Myocet wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln durchgeführt. Myocet kann wahrscheinlich Wechselwirkungen mit Substanzen
hervorrufen, von denen bekannt ist, dass sie mit konventionellem Doxorubicin interagieren. Bei
Anwendung von Doxorubicin mit Cyclosporin, Verapamil, Paclitaxel oder anderen Wirkstoffen, die
p-Glycoprotein (P-gP) hemmen, können die Plasmawerte von Doxorubicin und seinem Metabolit,
Doxorubicinol erhöht sein. Interaktionen mit Doxorubicin wurden auch für Streptozocin,
Phenobarbital, Phenytoin und Warfarin berichtet. Studien zur Wirkung von Myocet auf sonstige
Substanzen liegen nicht vor. Doxorubicin kann jedoch die toxischen Wirkungen anderer
antineoplastischer Mittel verstärken. Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Substanzen, von
denen berichtet wurde, dass sie kardiotoxisch sind, oder mit anderen kardiologisch aktiven Substanzen
(z. B. Calciumantagonisten) kann das Kardiotoxizitätsrisiko erhöhen. Eine mit anderen liposomalen
5
oder Lipidkomplex-Arzneimitteln oder intravenösen Fettemulsionen durchgeführte gleichzeitige
Therapie kann gegebenenfalls das pharmakokinetische Profil von Myocet verändern.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn nicht eindeutig notwendig, darf Myocet aufgrund der bekannten zytotoxischen, mutagenen und
embryotoxischen Eigenschaften von Doxorubicin während der Schwangerschaft nicht angewendet
werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Myocet und im Zeitraum
von 6 Monaten nach Behandlungsabbruch verlässliche Verhütungsmittel verwenden. Patientinnen, die
Myocet erhalten, dürfen nicht stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Myocet kann zu Schwindel führen. Patientinnen, die an Schwindelgefühlen leiden, dürfen kein
Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Klinisches Programm
In Tabelle 1 werden als gepoolte Daten die Angaben zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen
(UAW) angeführt, die bei 323 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs in drei randomisierten
Studien der Phase III mit Myocet als Monotherapie und in Kombination mit Cyclophosphamid (CPA)
gewonnen wurden. Die Behandlungszyklen erfolgten in jeder Studie alle drei Wochen und G-CSF
wurde bei 38-56 % der Zyklen angewendet.
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus gepoolten Ergebnissen von drei randomisierten
klinischen Studien der Phase III zu Myocet als Monotherapie und in Kombination mit
Cyclophosphamid (CPA) (n=323)
Organsystem
Klasse
Häufigkeit (als
Prozentsatz)
Infektionen und Infestationen
40
8
11
9
Hämatologie und Lymphsystem
94
64
6
62
7
89
23
Gastrointestinaltrakt
85
6
Unerwünschte Wirkungen1,2
Infektion
(Alle Grade)
(Grad ≥3)
Neutropenie-bedingtes
Fieber3
Absol. Neutrophilenzahl
(ANC) <500 und Fieber
>38 ˚C 3,4
Absol. Neutrophilenzahl
(ANC) >500 und Fieber
>38 ˚C 3,4
Neutropenie
<2000/µl
<500/µl
<500/µl für ≥7 Tage
Thrombozytopenie
<100.000/µl
<20.000/µl
Anämie
>11 g/dl
>8 g/dl
Übelkeit/Erbrechen
(Alle Grade)
Organsystem
Klasse
Häufigkeit (als
Prozentsatz)
15
44
6
26
2
Haut und Unterhautgewebe
Unerwünschte Wirkungen1,2
(Grad ≥3)
Stomatitis/Mukositis
(Alle Grade)
(Grad ≥3)
Diarrhö
(Alle Grade)
(Grad ≥3)
86
Alopezie - ausgeprägt
Auf die Haut bezogene
Toxizitäten
(z. B. Ausschlag, trockene
Haut)
11
(Alle Grade)
0
(Grad ≥3)
Allgemeine Störungen und
Fatigue/generalisiertes
Erscheinungen am
Krankheitsgefühl/Asthenie
Applikationsort
49
(Alle Grade)
7
(Grad ≥3)
Toxizität am Injektionsort
7
(Alle Grade)
0
(Grad ≥3)
1
Durch den Prüfarzt wurde die Inzidenz der Nebenwirkung als zumindest möglicherweise mit dem
Prüfpräparat zusammenhängend eingestuft – gepoolte Daten aus klinischen Studien an
323 Patientinnen.
2
Alle UAW wurden innerhalb jedes Organsystems anhand der Häufigkeit ranggeordnet.
3
Mit i.v.-Antibiotikagabe und/oder stationärer Aufnahme.
4
Absolute Neutrophilenzahlen (ANC).
Darüber hinaus wurden die folgenden klinisch relevanten Nebenwirkungen des Grads 3/4 mit einer
Inzidenz von <5 % beobachtet (unter Verwendung der Daten von 948 Patientinnen mit soliden
Tumoren). AIDS-Patienten mit Kaposi-Sarkom wurden nicht eingeschlossen.
Inzidenz unter 5 % (Grad 3 oder 4, Zusammenhang möglich, wahrscheinlich oder definitiv):
Infektionen und Infestationen: Fieber, Herpes Zoster, Infektionen an der Injektionsstelle, Sepsis.
Hämatologie und Lymphsystem: Leukozytopenie, Lymphozytopenie, neutropene Sepsis, Purpura.
Stoffwechsel und Ernährung: Anorexie, Dehydration, Hypokaliämie, Hyperglykämie.
Psyche: Agitiertheit.
Nervensystem: Ganganomalie, Dysphonie, Schlaflosigkeit, Somnolenz.
Kardiologisch: Arrhythmie, Stauungsinsuffizienz, perikardiale Flüssigkeitsansammlung.
Vaskulär: Hitzewallungen (Flush) Hypotonie.
Respirationstrakt, Thorax und Mediastinum: Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Nasenbluten,
Hämoptyse, Pharyngitis, Pleuraeffusion, Pneumonitis.
7
Gastrointestinaltrakt: Obstipation, peptisches Ulkus, Ösophagitis.
Leber/Galle: erhöhte hepatische Transaminasewerte, erhöhte alkalische Phosphatasespiegel, erhöhte
Serum-Bilirubinspiegel, Ikterus.
Muskel-/Skelettsystem und Bindegewebe: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie.
Haut und Unterhautgewebe: Follikulitis, Nagelerkrankungen, Pruritus.
Niere und Harntrakt: hämorrhagische Cystitis, Oligurie.
Allgemeine Störungen und Erscheinungen am Applikationsort: Schwindel, Kopfschmerzen,
Reaktionen an der Einstichstelle, Schmerzen, Rigor, Gewichtsverlust.
Post-Marketing
In Post-Marketing-Berichten mitgeteilte, relevante unerwünschte Wirkungen wurden in Tabelle 2
zusammengestellt.
Tabelle 2: Aus der Sicherheitsüberwachung nach Markteinführung (4,5 Datenjahre) mitgeteilte
unerwünschte Ereignisse
4.9
Organsystem
Klasse
Unerwünschte Wirkungen
Hämatologie und
Lymphsystem
Panzytopenie
Überdosierung
Die toxischen Nebenwirkungen können bei einer akuten Überdosierung von Myocet verstärkt
auftreten. Die Behandlung der akuten Überdosierung sollte sich auf die unterstützende Behandlung der
zu erwartenden Toxizität konzentrieren und könnte eine Hospitalisierung, Antibiotika, Thrombozytenund Granulozytentransfusionen und eine symptomatische Behandlung der Mukositis umfassen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatika (Anthrazykline und verwandte Substanzen), ATC-Code:
L01DB01
Der Wirkstoff in Myocet ist Doxorubicin-HCl. Doxorubicin kann seine antitumorigenen und toxischen
Wirkungen über eine Reihe von Mechanismen ausüben, einschließlich Hemmung der Topoisomerase
II, Interkalation zwischen DNS Basenpaaren, Bildung freier Radikale und Membranbindung.
Liposomenverkapseltes im Vergleich zu herkömmlichem Doxorubicin war in Doxorubicin-resistenten
Zelllinien in vitro nicht aktiver. Bei Tieren verringerte liposomenverkapseltes Doxorubicin im
Vergleich zu konventionellem Doxorubicin die Verteilung in das Herz und in die gastrointestinale
Schleimhaut, während die Antitumor-Wirksamkeit in experimentellen Tumoren erhalten blieb.
Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) wurde mit konventionellem Doxorubicin + CPA (bei den
gleichen Dosen) verglichen, während Myocet (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) mit Epirubicin + CPA
(bei den gleichen Dosen) verglichen wurde. In einer dritten Studie wurde die Myocet-Monotherapie
(75 mg/m2) mit der konventionellen Doxorubicin-Monotherapie (bei der gleichen Dosis) verglichen.
8
Die Befunde in Bezug auf die Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebensdauer gehen aus
Tabelle 3 hervor.
Tabelle 3
Zusammenfassung der Antitumorwirksamkeit in Studien mit der Kombinations- und
Monotherapie
Myocet/CP Dox 60/CPA Myocet/CP
A
(60/600
A
2
(60/600
mg/m )
(75/600
(n=155)
mg/m2)
mg/m2)
(n=142)
(n=80)
Tumor-Ansprechrate
Relatives Risiko
(95%-KI)
Median PFS (Monate)a
Risikoverhältnis
(95%-KI)
43 %
43 %
1,01
(0,78-1,31)
5,1
Epi/CPA
(75/600
mg/m2)
(n=80)
46 %
39 %
1,19
(0,83-1,72)
5,5
7,7
1,03
(0,80-1,34)
5,6
1,52
(1,06-2,20)
Dox
Myocet
(75 mg/m2) (75 mg/m2)
(n=108)
(n=116)
26 %
26 %
1,00
(0,64-1,56)
2,9
3,2
0,87
(0,66-1,16)
Abkürzungen: PFS, progressionsfreie Überlebensdauer; Dox, Doxorubicin; Epi, Epirubicin; Relatives
Risiko, Vergleichssubstanz als Bezugswert gewählt; Risikoverhältnis, Myocet wurde als Bezugswert
gewählt
a
Sekundärer Endpunkt
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Plasmapharmakokinetik für Gesamt-Doxorubicin bei mit Myocet behandelten Patientinnen zeigt
einen hohen Schwankungsgrad zwischen den Patientinnen. Im Allgemeinen liegen die Plasmaspiegel
von Gesamt-Doxorubicin mit Myocet jedoch erheblich höher als bei herkömmlichem Doxorubicin,
während die Daten darauf hindeuten, dass die Spitzenwerte im Plasma von freiem (nicht
liposomenverkapseltem) Doxorubicin unter Myocet niedriger sind als unter herkömmlichem
Doxorubicin. Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten lassen in Bezug auf den Zusammenhang
zwischen Plasmaspiegeln des Gesamt-/freien Doxorubicins und seinen Einfluss auf die Wirksamkeit
und Unbedenklichkeit von Myocet keine Schlussfolgerungen zu. Die Clearance von GesamtDoxorubicin lag bei 5,1 ± 4,8 l/h, und das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vd) betrug
56,6 ± 61,5 l, wohingegen nach herkömmlichem Doxorubicin die Clearance und Vd 46,7 ± 9,6 l/h
bzw. 1.451 ± 258 l betrugen. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Doxorubicin, Doxorubicinol, wird
über die Aldo-Keto-Reduktase gebildet. Die Spitzenwerte von Doxorubicinol treten unter Myocet im
Plasma später auf als nach herkömmlichem Doxorubicin.
Die Pharmakokinetik von Myocet wurde an Patientinnen mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht
speziell untersucht. Es ist bekannt, dass Doxorubicin zu einem großen Teil über die Leber
ausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen hat sich eine Reduktion der
Myocet-Dosis als angemessen erwiesen (Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2).
Substanzen, die P-Glycoprotein (P-gP) inhibieren, verändern nachweislich die Disposition von
Doxorubicin und Doxorubicinol (siehe auch Abschnitt 4.5.).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Mit Myocet wurden keine Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und reproduktiver Toxizität
durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass Doxorubicin mutagen und karzinogen ist und toxische
Auswirkungen auf die Reproduktion haben kann.
9
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Sonstige Bestandteile
Myocet-Doxorubicin-HCl
• Lactose
Myocet-Liposomen
• Ei-Phosphatidylcholin
• Cholesterol
• Citronensäure
• Natriumhydroxid
• Wasser für Injektionszwecke
Myocet-Puffer
• Natriumcarbonat
• Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der unter
Abschnitt 6.6 genannten.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde bis zu 8 Stunden bei 25 °C
und bis zu 5 Tage bei 2 – 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt unverzüglich verwendet werden. Wenn es nicht sofort
verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten im Gebrauch und Lagerungsbedingungen vor der
Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht mehr als
24 Stunden bei 2 – 8 °C, es sei denn, die Zubereitung fand unter kontrollierten und validierten
aseptischen Bedingungen statt.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2ºC – 8ºC).
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Myocet liegt in Packungen mit 2 Sets der drei Bestandteile vor. Die zur Auflösung von
Doxorubicin-HCl benötigte Natriumchloridlösung (0,9 %) ist nicht in der Packung enthalten.
Myocet-Doxorubicin-HCl
Durchstechflaschen aus Typ I Glas mit 50 mg lyophilisiertem Doxorubicin-HCl, versiegelt mit grauen
Butylkautschuk-Stopfen und orangefarbenen Flip-off-Aluminiumkappen.
Myocet-Liposomen
Durchstechflaschen aus Typ I Flintglasrohr mit mindestens 1,9 ml Liposomen, versiegelt mit
silikonisierten grauen Stopfen und grünen Flip-off-Aluminiumkappen.
Myocet-Puffer
Durchstechflaschen aus Glas mit mindestens 3 ml Puffer, versiegelt mit silikonisierten grauen Stopfen
und blauen Flip-off-Aluminiumkappen.
10
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Zubereitung von Myocet
WÄHREND DER GESAMTEN HANDHABUNG VON MYOCET MUSS UNTER STRENGER
BEACHTUNG ASEPTISCHER KAUTELEN GEARBEITET WERDEN, DA DAS PRÄPARAT
KEINE KONSERVIERUNGSMITTEL ENTHÄLT.
Beim Umgang und bei der Zubereitung von Myocet ist Vorsicht geboten. Es sind Handschuhe zu
tragen.
Schritt 1. Vorbereitung
Es können zwei verschiedene Heizmethoden angewendet werden: ein Techne DB-3-Dri-Heizblock
oder ein Wasserbad.
• Den Techne DB-3-Dri-Heizblock einschalten und den Regler auf 75-76 °C einstellen. Den
Temperatureinstellpunkt durch Prüfen des an jedem Heizblockeinsatz angebrachten Thermometers
verifizieren.
• Bei Verwendung eines Wasserbades, das Wasserbad einschalten, und es bei 58 °C (55-60 °C)
äquilibrieren lassen. Den Temperatureinstellpunkt durch Prüfen des Thermometers verifizieren.
(Bitte beachten: Obwohl die Regler am Wasserbad und Heizblock auf unterschiedliche
Temperaturgrade eingestellt werden, befindet sich die Temperatur des Durchstechflascheninhaltes
jeweils im gleichen Bereich (55-60°C).)
•
Den Karton mit den Myocet-Bestandteilen aus dem Kühlschrank nehmen.
Schritt 2. Rekonstitution von Doxorubicin-HCl
• 20 ml Natriumchlorid für Injektionszwecke (0,9 %), konservierungsmittelfrei, (nicht in der
Packung enthalten) aufziehen und in jede der zur Aufbereitung vorgesehenen Durchstechflaschen
mit Myocet-Doxorubicin-HCl injizieren.
• Zur Gewährleistung, dass sich Doxorubicin vollständig löst, wird die Flasche umgedreht und der
Inhalt durch Schütteln gut gemischt.
Schritt 3. Im Wasserbad oder auf einem trockenen Wärmeblock erhitzen
•
•
•
Die Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Myocet-Doxorubicin-HCl im Techne DB-3-DriHeizblock bei einer Thermometerablesung im Block von 75-76 °C 10 Minuten lang (höchstens
15 Minuten) erhitzen.
Bei Verwendung des Wasserbades die Durchstechflasche mit Myocet Doxorubicin-HCl bei einer
Temperaturablesung am Thermometer von 55-60 °C 10 Minuten lang (höchstens 15 Minuten)
erhitzen.
Während des Erhitzens zu Schritt 4 übergehen.
Schritt 4. Einstellung des pH-Wertes der Liposomen
•
1,9 ml Myocet-Liposomen entnehmen. Zur Einstellung des pH-Wertes die Liposomen in die
Myocet-Puffer-Durchstechflasche injizieren. Bei Druckaufbau kann Entlüftung erforderlich
sein.
•
Gut schütteln.
Schritt 5. Liposomen mit eingestelltem pH dem Doxorubicin hinzufügen
•
Mit der Spritze die Liposomen mit eingestelltem pH der Durchstechflasche mit Myocet-Puffer
entnehmen.
•
Die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Myocet-Doxorubicin-HCl aus dem Wasserbad oder
Trockenheizblock nehmen. KRÄFTIG SCHÜTTELN. Eine Druckentspannungsvorrichtung mit
hydrophobem Filter vorsichtig einführen. Danach SOFORT (innerhalb von 2 Minuten) die
11
Liposomen mit eingestelltem pH in die Durchstechflasche mit erhitztem rekonstituiertem
Myocet-Doxorubicin-HCl injizieren. Entspannungsvorrichtung wieder entfernen.
KRÄFTIG SCHÜTTELN.
VOR ANWENDUNG MINDESTENS 10 MINUTEN WARTEN. DAS ARZNEIMITTEL
DABEI BEI RAUMTEMPERATUR HALTEN.
•
•
Der Techne DB-3-Dri-Heizblock ist für die Anwendung bei der Zubereitung von Myocet ohne
Einschränkungen anerkannt. Es müssen drei Einsätze mit jeweils zwei 43,7 mm Öffnungen pro
Einsatz verwendet werden. Für eine korrekte Temperaturkontrolle wird die Verwendung eines
35 mm Immersionsthermometers empfohlen.
Das zubereitete Myocet-Präparat enthält 50 mg Doxorubicin-HCl/25 ml liposomaler Dispersion
(2 mg/ml).
Nach der Zubereitung muss das fertige Präparat in 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger
Glukoselösung auf ein Endvolumen von 40 ml bis 120 ml pro 50 mg rekonstituiertes Myocet weiter
verdünnt werden, damit eine Endkonzentration von 0,4 bis 1,2 mg/ml Doxorubicin erhalten wird.
Nach der Zubereitung soll die liposomale Dispersion mit liposomenverkapseltem Doxorubicin eine
orangerote opake homogene Dispersion darstellen. Alle parenteralen Lösungen sind vor
Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen zu untersuchen. Das Präparat nicht
verwenden, wenn partikuläre Fremdkörper vorhanden sind.
Verfahren für die ordnungsgemäße Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien müssen gemäß den jeweils lokal gültigen
gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Elan Pharma International Ltd
WIL House
Shannon Business Park
Shannon, County Clare
Irland
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/00/141/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
13.07.2000
10.
STAND DER INFORMATION
12
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
13
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
St Mary’s Pharmaceutical Unit
Quadrant Centre
Cardiff Business Park
Llanishan
Cardiff
Wales
CF14 5RA
Vereinigtes Königreich
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren.
Im Anschluss an die Erneuerung der Genehmigung für das Inverkehrbringen wird der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen einmal jährlich Berichte über die Unbedenklichkeit des
Arzneimittels (PSURs) vorlegen, außer dass seitens des CHMP anders lautende Anforderungen gestellt
werden.
14
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
15
A. ETIKETTIERUNG
16
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Schachtel mit 2 Sets mit jeweils 3 Durchstechflaschen
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Myocet 50 mg Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen
Infusionsdispersion
Liposomales Doxorubicin
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
50 mg Doxorubicin-HC1
3.
SONSTIGE BESTADNTEILE
Sonstige Bestandteile:
Myocet-Doxorubicin-HCl
Lactose
Myocet-Liposomen
Ei-Phosphatidylcholin, Cholesterol, Citronensäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke
Myocet-Puffer
Natriumcarbonat, Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen Infusionsdispersion
Inhalt der Packung:
2 Sets mit jeweils:
1 Durchstechflasche Myocet-Doxorubicin-HCl
1 Durchstechflasche Myocet-Liposomen
1 Durchstechflasche Myocet-Puffer
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach der Zubereitung und Verdünnung
Vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
17
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
Zum einmaligen Gebrauch.
8.
VERFALLDATUM
Verw. bis {Monat/Jahr}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren (2ºC – 8ºC).
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Zytotoxisch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial muss gemäß den jeweils lokal
gültigen gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Elan Pharma International Ltd, WIL House, Shannon Business Park, Shannon, County Clare, Irland.
12.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/00/141/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
18
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Myocet 50 mg Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen
Infusionsdispersion
Liposomales Doxorubicin
2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
50 mg Doxorubicin-HC1
3. SONSTIGE BESTANDTEILE
Sonstige Bestandteile:
Myocet-Doxorubicin-HCl
Lactose
Myocet-Liposomen
Ei-Phosphatidylcholin, Cholesterol, Citronensäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke
Myocet-Puffer
Natriumcarbonat, Wasser für Injektionszwecke
4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen Infusionsdispersion
Inhalt der Packung:
1 Durchstechflasche Myocet-Doxorubicin-HCl
1 Durchstechflasche Myocet-Liposomen
1 Durchstechflasche Myocet-Puffer
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung nach der Zubereitung und Verdünnung
Vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
Zum einmaligen Gebrauch.
19
8.
VERFALLDATUM
Verw. bis {Monat/Jahr}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren (2ºC – 8ºC).
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Zytotoxisch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial muss gemäß den jeweils lokal
gültigen gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Elan Pharma International Ltd, WIL House, Shannon Business Park, Shannon, County Clare, Irland.
12.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/00/141/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
20
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHE MIT MYOCET-DOXORUBICIN-HCl
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Myocet-Doxorubicin-HCl
i.v. Anwendung
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis {Monat/Jahr}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
50 mg
21
AUFKLEBER/ABREISSBARER TEIL DES ETIKETTS ZUM UMETIKETTIEREN DER DURCHSTECHFLASCHE MIT MYOCET-DOXORUBICIN-HCl MIT
REKONSTITUIERTEM FERTIGKONZENTRAT ZUR HERSTELLUNG EINER
INFUSIONSDISPERSION
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS UND, FALLS ERFORDERLICH, ART(EN)
DER ANWENDUNG
Myocet 50 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion
Liposomales Doxorubicin
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen
Zubereitungsdatum:
Zubereitungsuhrzeit:
Zubereitet von:
22
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
MYOCET-LIPOSOMEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS UND, FALLS ERFORDERLICH, ART(EN)
DER ANWENDUNG
Myocet-Liposomen
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis {Monat/Jahr}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
1,9 ml
23
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
MYOCET-PUFFER
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS UND, FALLS ERFORDERLICH, ART(EN)
DER ANWENDUNG
Myocet-Puffer
2.
ART DER ANWENDUNG
Vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis {Monat/Jahr}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3 ml
24
B. PACKUNGSBEILAGE
25
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder
Krankenhausapotheker.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Myocet und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Anwendung von Myocet beachten?
3.
Wie ist Myocet anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Myocet aufzubewahren?
Myocet 50 mg Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen
Infusionsdispersion
Liposomales Doxorubicin
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Doxorubicin-HCl, 50 mg.
Die sonstigen Bestandteile sind Lactose (Durchstechflasche mit Myocet-Doxorubicin-HCl), EiPhosphatidylcholin, Cholesterol, Citronensäure und Natriumhydroxid und Wasser für
Injektionszwecke (Durchstechflasche mit Myocet-Liposomen) und Natriumcarbonat und Wasser für
Injektionszwecke (Durchstechflasche mit Myocet-Puffer).
Pharmazeutischer Unternehmer:
Elan Pharma International Ltd
WIL House
Shannon Business Park
Shannon, County Clare
Irland
Hersteller:
St Mary’s Pharmaceutical Unit
Quadrant Centre
Cardiff Business Park
Llanishan
Cardiff
Wales
CF14 5RA
Vereinigtes Königreich
1.
WAS IST MYOCET UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Myocet besteht aus einem Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionsdispersion. Es ist als System mit drei Durchstechflaschen erhältlich: MyocetDoxorubicin-HCl, Myocet-Liposomen und Myocet-Puffer. Der Wirkstoff liegt als gefriergetrocknetes
Pulver als Einzeldosis vor.
Sobald der Inhalt der Durchstechflaschen zusammengemischt wurde, ist die entstehende liposomale
Dispersion orangerot und opak.
26
Myocet ist in Packungen mit 2 Sets der drei Bestandteile erhältlich.
Myocet ist ein Arzneimittel mit dem Anti-Tumor-Wirkstoff Doxorubicin, der in mikroskopischen
Fettpartikeln, so genannten Liposomen, verkapselt ist. Doxorubicin gehört zu einer Gruppe von
Antitumor-Arzneimitteln, die Anthrazykline genannt werden. Es schädigt die Tumorzellen.
Myocet, in Kombination mit Cyclophosphamid, ist zur First-line-Behandlung von metastasiertem
Brustkrebs bei Frauen bestimmt.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON MYOCET BEACHTEN?
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn:
• Sie allergisch auf Doxorubicin oder einen der sonstigen Bestandteile in Myocet sind.
• Sie schwanger sind, oder denken, dass Sie schwanger sein könnten, oder wenn Sie stillen.
• Sie eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben (z.B. Herzinfarkte, Herzversagen
oder anhaltenden hohen Blutdruck)
• Sie Probleme mit Ihrer Leber haben.
Myocet darf nicht angewendet werden, wenn
• Sie allergisch gegen Doxorubicin oder einen der in Myocet enthaltenen sonstigen Bestandteile
sind.
Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für die Anwendung von Myocet
Doxorubicin kann Störungen der Blutbildung und Herzprobleme verursachen; daher ist eine
sorgfältige Überwachung durchzuführen.
Doxorubicin ist reizend, und deshalb muss bei der Verabreichung der Infusion von Myocet mit
besonderer Vorsicht vorgegangen werden. Wenn Myocet aus der Infusionsstelle aus- und in die Haut
und umliegendes Gewebe eintritt, muss die Infusion sofort abgebrochen und die betroffene Stelle ca.
30 Minuten lang mit Eis gekühlt werden. Danach wird die Infusion von Myocet in eine andere Vene
wieder begonnen.
Myocet kann infusionsbedingte Nebenwirkungen wie heftiges Hitzegefühl (Flushing), Fieber,
Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Rückenschmerzen hervorrufen. Diese Symptome lassen sich durch
Ausdehnung der Infusionszeit vermeiden.
Bei Anwendung von Myocet zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Es sind keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken bekannt.
Schwangerschaft und Stillzeit:
Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker vor der Behandlung mit diesem Arzneimittel mit, wenn Sie
schwanger sind, schwanger sein könnten oder stillen. Myocet darf während der Schwangerschaft nicht
angewendet werden. Frauen unter Myocet dürfen nicht stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen
während der Anwendung und bis zu 6 Monate danach verlässliche Verhütungsmittel verwenden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Myocet kann Schwindel verursachen. Wenn Sie an Schwindel leiden oder unsicher sind, dürfen Sie
sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt. Myocet kann mit Substanzen in Wechselwirkung treten, von denen bekannt ist, dass sie mit
27
Doxorubicin interagieren. Diese Substanzen schließen Cyclosporin, Phenobarbital, Streptozocin,
Phenytoin und Warfarin ein.
3.
WIE IST MYOCET ANZUWENDEN?
Die Dosis von Myocet wird nach Ihrer Körperoberfläche berechnet. Bei Verabreichung von Myocet in
Kombination mit Cyclophosphamid beträgt die allgemein empfohlene Dosis 60 – 75 mg/m². Ihr Arzt
wird auf der Grundlage Ihrer spezifischen Anforderungen die von Ihnen benötigte Dosis genau
berechnen und er kann sich dazu entscheiden, die Dosis herabzusetzen.
Myocet wird von einer medizinischen Fachkraft nach Auflösung des Inhalts der einzelnen
Durchstechflaschen und Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht.
Die Infusion wird einmal alle drei Wochen durchgeführt.
Die Anzahl der Infusionen ist abhängig von Ihrem Krankheitszustand und von Ihrem Ansprechen auf
das Arzneimittel. Wiederholte Behandlungszyklen mit Myocet sind möglich. Die Behandlung dauert
in der Regel ca. 3-6 Monate.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Myocet Nebenwirkungen haben.
Die sehr häufigen Nebenwirkungen bestehen in Störungen der Blutbildung, wobei es wegen
herabgesetzter Mengen an bestimmten Blutkörperchen zu Folgendem kommen kann:
• verringerte Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen oder Fieber,
• Schmerzgefühle in der Mundhöhle oder im Hals und Geschwüre im Mund,
• vermehrtes Entstehen von Blutergüssen,
• Müdigkeit, Mangel an Energie, Schwindelgefühl.
Ihr Arzt wird Ihr Blut regelmäßig auf diese Wirkungen untersuchen und entscheiden, ob eine
spezifische Behandlung erforderlich ist.
Zu den weiteren sehr häufigen Nebenwirkungen gehören:
• Durchfall, Erbrechen und Übelkeit,
• Haarausfall.
Zu den weiteren weniger häufigen Nebenwirkungen gehören:
• durch Herzinsuffizienz bedingte Kurzatmigkeit und geschwollene Knöchel, unregelmäßiger
Herzschlag, niedriger Kaliumspiegel im Blut (was sich als Schwächegefühl und
Muskelkrämpfe äußern kann),
• Atembeschwerden, Husten, Schmerzen im Brustbereich und Ohnmachtsanfälle, Bluthusten,
• Anschwellen und Rötung und Blasenbildung der Haut rund um die Injektionsstelle,
• Magenbeschwerden wegen eines offenen Geschwürs in der Magenschleimhaut (auch als
Magengeschwür bezeichnet) und Schmerzen sowie Anschwellen der Speiseröhre,
• Fieber und Schüttelfrost (deckt eine Pneumonitis sowie Atembeschwerden und Husten ab),
Muskelschwäche und -schmerzen,
• Gelbfärbung der Haut und/oder Augen, auch als Gelbsucht bezeichnet,
• Veränderungen bei der Häufigkeit des Harnlassen, Schmerzen beim Harnlassen und Blut in
Urin,
• Verstopfung, Durstgefühl und Appetitverlust,
• Hautprobleme einschließlich Juckreiz, schmerzempfindliche, geschwollene Bereiche um die
Haarwurzeln und Störungen der Finger- und Zehennägel,
• Gangstörungen,
• Sprechschwierigkeiten,
28
•
•
•
•
Rückenschmerzen,
Nasenbluten,
Agitiertheit,
Schläfrigkeit oder Benommenheit, in manchen Fällen aber auch Schlaflosigkeit.
Während der Infusion im Krankenhaus kann es möglicherweise zu einer allergischen Reaktion
kommen und Sie bemerken vielleicht eines der folgenden Symptome:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Atemlosigkeit,
Beengtheitsgefühl im Brustbereich und
im Hals,
Fieber und Schüttelfrost,
Anschwellen des Gesichts,
Schwindelgefühl,
sonderbares Gefühl im Kopf,
Müdigkeit,
Kopfschmerzen,
Rückenschmerzen,
Hitzegefühl (Flushing).
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST MYOCET AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Bei 2 ºC – 8 ºC lagern (im Kühlschrank).
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort
verwendet wird, obliegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung der
Verantwortung des Anwenders, wobei normalerweise 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschritten
werden dürfen, es sei denn, die Zubereitung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen
Bedingungen statt.
Das Verfalldatum ist auf den Durchstechflaschen und auf der Verpackung angegeben. Sie dürfen das
Arzneimittel nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwenden.
Myocet darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen, Schwebeteilchen oder sonstige partikuläre
Fremdkörper vorhanden sind.
Stand der Information: ……
29
Die folgenden Informationen sind nur für medizinische Fachkräfte vorgesehen
LEITFADEN FÜR DIE ZUBEREITUNG
Myocet 50 mg Pulver und Beimischungen für ein Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen
Infusionsdispersion
Liposomales Doxorubicin
Es ist wichtig, dass Sie diesen Leitfaden vollständig lesen, bevor Sie dieses Arzneimittel
zubereiten.
1.
DARREICHUNGSFORM
Myocet liegt in Form eines Systems aus drei Durchstechflaschen vor: (1) Myocet-Doxorubicin-HCl,
(2) Myocet-Liposomen und (3) Myocet-Puffer. Außer diesen drei Komponenten ist für die
Rekonstitution von Doxorubicin-HCl eine 0,9%ige Natriumchloridlösung erforderlich. Myocet muss
vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
2.
EMPFEHLUNGEN FÜR DIE SICHERE HANDHABUNG
Es sind die üblichen Maßnahmen für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von
Antitumor-Arzneimitteln zu ergreifen, d. h.:
•
•
•
•
•
3.
Das Personal muss in der Zubereitung des Arzneimittels geschult sein.
Schwangeres Personal darf dieses Arzneimittel nicht handhaben.
Personal, das dieses Arzneimittel bei der Rekonstitution handhabt, muss entsprechende
Schutzkleidung wie Maske, Schutzbrille und Handschuhe tragen.
Alle Gegenstände, die für die Verabreichung oder Reinigung verwendet werden,
einschließlich Handschuhe, sind in einen Abfallbeutel für Gefahrengüter zu geben und
bei hoher Temperatur zu verbrennen. Flüssigabfall kann mit großen Mengen Wasser
weggespült werden.
Bei versehentlicher Berührung der Haut oder Augen ist der betroffene Bereich sofort mit
reichlich Wasser zu reinigen.
VORBEREITUNG ZUR INTRAVENÖSEN VERABREICHUNG
Während der gesamten Handhabung von Myocet muss unter strenger Beachtung aseptischer Kautelen
gearbeitet werden, da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält.
3.1
Zubereitung von Myocet
Schritt 1. Vorbereitung
Es können zwei verschiedene Heizmethoden angewendet werden: ein Techne DB-3-Dri-Heizblock
oder ein Wasserbad.
• Den Techne DB-3-Dri-Heizblock einschalten und den Regler auf 75-76 °C einstellen. Den
Temperatureinstellpunkt durch Prüfen des an jedem Heizblockeinsatz angebrachten Thermometers
verifizieren.
• Bei Verwendung eines Wasserbades das Wasserbad einschalten, und es bei 58 °C (55-60 °C)
äquilibrieren lassen. Den Temperatureinstellpunkt durch Prüfen des Thermometers verifizieren.
30
(Bitte beachten: Obwohl die Regler am Wasserbad und Heizblock auf unterschiedliche
Temperaturgrade eingestellt werden, befindet sich die Temperatur des Durchstechflascheninhaltes
jeweils im gleichen Bereich (55-60 °C)).
•
Den Karton mit den Myocet-Bestandteilen aus dem Kühlschrank nehmen.
Schritt 2. Rekonstitution von Doxorubicin-HCl
• 20 ml Natriumchlorid für Injektionszwecke (0,9 %), konservierungsmittelfrei, (nicht in der
Packung enthalten) aufziehen und in jede der zur Aufbereitung vorgesehenen Durchstechflaschen
mit Myocet-Doxorubicin-HCl injizieren.
• Zur Gewährleistung, dass sich Doxorubicin vollständig löst, wird die Flasche umgedreht und ihr
Inhalt durch Schütteln gut gemischt.
•
•
•
•
Schritt 3. Im Wasserbad oder auf einem trockenen Wärmeblock erhitzen
Die Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Myocet-Doxorubicin-HCl im Techne DB-3-DriHeizblock bei einer Thermometerablesung im Block von 75-76 °C 10 Minuten lang (höchstens
15 Minuten) erhitzen.
Bei Verwendung des Wasserbades die Durchstechflasche mit Myocet Doxorubicin-HCl bei einer
Temperaturablesung am Thermometer von 55-60 °C 10 Minuten lang (höchstens 15 Minuten)
erhitzen.
Während des Erhitzens zu Schritt 4 übergehen.
Schritt 4. Einstellung des pH-Wertes der Liposomen
•
1,9 ml Myocet-Liposomen entnehmen. Zur Einstellung des pH-Wertes die Liposomen in
die Myocet-Puffer-Durchstechflasche injizieren. Bei Druckaufbau kann Entlüftung
erforderlich sein.
•
Gut schütteln.
Schritt 5. Die Liposomen mit eingestelltem pH dem Doxorubicin hinzufügen
•
Mit der Spritze die Liposomen mit eingestelltem pH der Durchstechflasche mit MyocetPuffer entnehmen.
Die Durchstechflasche mit rekonstituiertem Myocet-Doxorubicin-HCl aus dem
•
Wasserbad oder Trockenheizblock nehmen. KRÄFTIG SCHÜTTELN. Eine
Druckentspannungsvorrichtung mit hydrophobem Filter vorsichtig einführen. Danach
SOFORT (innerhalb von 2 Minuten) die Liposomen mit eingestelltem pH in die
Durchstechflasche mit erhitztem rekonstituiertem Myocet-Doxorubicin-HCl injizieren.
Entspannungsvorrichtung wieder entfernen.
KRÄFTIG SCHÜTTELN.
•
•
VOR ANWENDUNG MINDESTENS 10 MINUTEN WARTEN. DAS
ARZNEIMITTEL DABEI BEI RAUMTEMPERATUR HALTEN.
Der Techne DB-3-Dri-Heizblock ist für die Anwendung bei der Zubereitung von Myocet ohne
Einschränkungen anerkannt. Es müssen drei Einsätze mit jeweils zwei 43,7 mm Öffnungen pro
Einsatz verwendet werden. Für eine korrekte Temperaturkontrolle wird die Verwendung eines
35 mm Immersionsthermometers empfohlen.
Das zubereitete Myocet-Präparat enthält 50 mg Doxorubicin-HCl/25 ml liposomale Dispersion
(2 mg/ml).
Nach der Rekonstitution muss das fertige Präparat in 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger
Glukoselösung auf ein Endvolumen von 40 bis 120 ml pro 50 mg rekonstituiertes Myocet weiter
verdünnt werden, so dass eine Endkonzentration von 0,4 bis 1,2 mg/ml Doxorubicin erreicht wird.
Nach der Zubereitung soll die liposomale Infusionsdispersion mit liposomenverkapseltem
Doxorubicin eine orangerote opake homogene Dispersion darstellen. Alle parenteralen Arzneimittel
31
sind vor Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen zu untersuchen. Das Präparat
nicht verwenden, wenn partikuläre Fremdkörper vorhanden sind.
Es wurde gezeigt, dass Myocet nach der Zubereitung bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden oder im
Kühlschrank (2 - 8 °C) bis zu 5 Tage chemisch und physikalisch stabil bleibt.
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort
verwendet wird, obliegen die Aufbewahrungszeit und die Bedingungen vor der Anwendung der
Verantwortung des Anwenders, wobei normalerweise 24 Stunden bei 2 - 8 °C nicht überschritten
werden dürfen, es sei denn, die Zubereitung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen
Bedingungen statt.
Myocet ist über einen Zeitraum von 1 Stunde als intravenöse Infusion zu verabreichen
Warnhinweis: Myocet darf nicht intramuskulär oder subkutan oder als Bolus-Injektion verabreicht
werden.
4.
ENTSORGUNG
Alle nicht verwendeten Arzneimittel oder Abfallmaterialien müssen gemäß den jeweils lokal gültigen
gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden.
32