PET und Strahlentherapie FDG-PST Lind FDA-PET'S CT: Möglicher SteVVerrwert bax^ Rahmen der StrahlentheraWe des Relcturnkarzinonns FDG PET and FDG PET/CT: Its Possible Role in Irradiation Treatment of Colorectal Cancer Autor Institut R. M. Hermann 1.5 , T. Liersch 25 , C. O. Sahlmann 3 , B. Meller35 , J. Meller45 Schlüsselwörter O Rektumkarzinom O PET O PET/CT O FDG O Strahlentherapie Key words O rectal cancer O PET O PET/CT O FDG O external beam therapy Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1004626 Der Nuklearmediziner 2008; 31: 65-68 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart - New York • ISSN 723-7065 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Johannes Meller Nuklearmedizin Robert-Koch -Str. 40 37075 Göttingen Tel.:+49/551/398512 Fax: +49 /5 51 /39 85 26 [email protected] Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet. Zusammenfassung Abstract In dieser Arbeit wird der Stellenwert der FDG-PET und der FDG-PET/ CT im Rahmen der Strahlentherapie von Rekumkarzinomen untersucht. Da diese Tumoren bis auf Frühstadien grundsätzlich multimodal behandelt werden, müssen tinterschiedliche Aspekte (Staging, Bestrahlungsplanung und Prognoseabschätzung bzw. Patientenstratifizierung) getrennt beurteilt werden. Der Stellenwert der FDG-PET und FDG-PET/ CT im primären Tumorstaging ist bislang noch unzureichend definiert. In der Rezidivsituation ist die FDG-PET wegen der Möglichkeit zur Differenzierung zwischen Narbe und Rezidiv der konventionellen Schnittbilddiagnostik überlegen. Im Rahmen der Bestrahlungsplanung kann das FDGPET/CT wesentlich zur Identifizierung der Tumorausdehnung im Plantings-CT beitragen und bei entsprechender Tumorlokalisation eine Schonung des Analsphinkters ermöglichen. Dennoch ist der generelle Einsatz zur Therapieplanung fraglich, da das Zielvolumens neben dem manifesten Tumor auch Regionen mit Befallsrisiko (Mesorektum und Lymphabfluss) beinhaltet. Erste kleinere Studien zeigen eine gute Korrelation zwischen metabolischem Ansprechen auf die Induktionstherapie und dem onkologischen Ergebnis. Besonders relevant wäre eine frühzeitige Vorhersage über den zu erwartenden Therapieerfolg unter laufender Racliochemotherapie, um die Patienten entsprechend stratifizieren zu können. Einleitung • Aktueller Standard in der Therapie lokal fortgeschrittener Tumoren ist ein multimodales Vorgehen, beispielsweise eine neoadjuvante Radiochemotherapie (RCT) gefolgt von einer Operation und einer adjuvanten Chemotherapie [23[. Dabei wird die lnduktionstherapie häufig in Form einer konventionell fraktionierten Strahlentherapie- V This paper aims to analyze the role of FDG-PET and FDG-PET/CT in the course of multimodal therapy of rectal cancer (tumor staging, radiotherapy planning and prognosis). The role of FDG-PET or FDG-PET/CT in the staging of rectal cancer has not fully elucidated yet. However, as FDG-PET can distinguish between scars and tumor tissue it is superior to CT or MRI in detecting local recurrence. For radiotherapy planning FDGPET/CT can localize the tumor extension thus offering important additional information. This may result in sparing of the rectal sphincter. Still, the primary target volume encloses mesorectal tissues and other local lymphatics, thus the value of additional PET/CT information remains limited. First studies revealed a correlation between metabolic response to radiochemotherapy and oncological results. An early prediction of therapeutic response during the course of neoadjuvant radiochemotherapy would be extremely helpful to stratify the patients. serie (Einzeldosis 1,8 Gy, Gesamtdosis mindestens 45 Gy) begleitet von einer 5-FU basierten Chemotherapie appliziert. Der vorliegende Artikel soll den Kenntnisstand zum Einsatz der 18 F-2-Fluor-2'-Deoxyglucose (FDG)-PET und der FDG-PET/ CT im Rahmen dieser multimodalen Therapiekonzepte unter besonderer Berücksichtigung der Bestrahlungsplanung zusammenfassen. Hermann RM et al. FDG-PET und FDG-PET/CT... Der Nuklearmediziner 2008; 31: 65-68 PET und Strahlentherapie Kolorektale Karzinome (i<RK) weisen, sofern es sich um Adenokarzinome handelt, eine deutlich erhöhte Aufnahme von FDG auf. Der Uptake in muzinösen Karzinomen ist deutlich geringer als in Adenokarzinomen [101. Limitationen in der Sensitivität ergeben sich bei kleinen Tumormanifestationen (< 5-10 mm), chemotherapeutisch vorbehandelten Malignomen mit verringerter Stoffwechselaktivität, ungenügender Abgrenzbarkeit einer FDGspeichernden Läsion zu benachbarten Strukturen mit erhöhtem FDG-Uptake (z. B. aktivitätsgefüllte Blase, Tumorbulk) und bei ungünstigen Target/ Background Verhältnissen, wie sie z.B. in der Leber vorliegen können. Der FDG-Uptake ist nicht tumorspezifisch. Entzündliche und postoperative Veränderungen (Granulationsgewebe) können ebenfalls zu einer gesteigerten FDG-Aufnahme führen [191. Nach Leberteilresektion können regenerative Prozesse, wie sie bis zu 5 Monate nach der Operation nachweisbar sind 1211, zu einem multifokal gesteigerten hepatischen FDG-Uptake führen. Eine Differenzierung zwischen entzündlichen/postoperativen und tumorösen Läsionen ist schwierig. Auch eine semiquantitative Evaluation mittels Standardized-Uptake-Value (SUV) ist wegen breiter Überlappung in den gemessenen Werten meist wenig hilfreich. FDG-PET bei der Festlegung des onkologischen Therapiekonzeptes V In Studien zum primären Staging kolorektaler Karzinome (KRK) lag die Sensitivität der FDG-PET bei der Darstellung des Primärtumors bei bis zu 98% [ 1, 11, 16, 18, 20]. Auch synchrone KRK, die der Endoskopie im Staging entgingen, wurden mittels FDG-PET zuverlässig diagnostiziert 1201. Die Spezifität eines fokal erhöhten intestinalen Uptakes bei der Diagnose eines Mallgnoms ist hingegen relativ gering und liegt bei ca 50%. Falsch positive Befunde kommen bei entzündlichen Veränderungen (Divertikulitis, Colitis ulcerosa), nach Biopsien, z.T. aber auch ohne jedes erkennbare Korrelat vor [ 1, 10, 11, 16, 18, 20] . Die Sensitivität und Spezifität der FDG-PET bei der Diagnostik eines Lymphnotenbefalls lag in Studien, in denen eine histologische Verifizierung möglich war, bei 21-84% bzw. 87-96% [1, 10, 11, 16, 18, 201. Die unzureichende Sensitivität wurde dabei auf das beschränkte örtliche Auflösungsvermögen der PET-Systeme zurückgeführt und ist insgesamt nicht höher als die Sensitivität der konventionellen CT-Diagnostik bei dieser Fragestellung. In einer Anzahl von Publikationen lag die Sensitivität der FDGPET bei der Diagnostik von Lebermetastasen etwas höher als die Sensitivität der Multislice-CT (MSCT) [1, 2, 10, 11, 16, 18, 201. Uneinheitlich ist die Datenlage bei Lungenmetastasen. Unserer Erfahrung nach erkennt die PET zwar die meisten Patienten mit pulmonaler Metastasierung, unterschätzt aber das Ausmaß des pulmonalen Befalls, insbesondere bei multiplen kleinen (< 6 mm) Metastasen (Sahlnuann et al. unpubliziert). Insgesamt lässt sich zzt. für die FDG-PET im Vergleich zu konventionellen Methoden ein nennenswerter Zugewinn beim primären Staging von KRK nicht belegen [12]. Erste preliminäre Ergebnisse zum Einsatz der FDG-PET/ CT beim Primärstaging von KRK deuten allerdings darauf hin, dass durch die Kombination beider Methoden ein nennenswerter diagnostischer Zugewinn im Primärstaging erreicht werden kann. Gaerhart et al. setzten (lie FOG-PET/ CT bei 37 Patienten mit nicht vorbehandeltem Rektumkarzinom (RK) ein [13]. Im Vergleich zur konventionellen Diagnosti k (TRUS, MRT, MSCT), ergaben sich bei 14 (38%) der Patienten diskrepante Befunde (meist im Sinne von Lymphknotenmetastasen). Bei der Hälfte dieser Patienten konnte der PET/ CT Befund histologisch geklärt werden und war in allen Fällen richtig-positiv. Bei 7 Patienten erfolgte durch die PET/CT ein Up-, bei 3 Patienten ein Down-Staging. Insgesamt führte die PET/CT zu einer Veränderung des onkologischen Konzeptes bei 27% der Patienten. Die gleiche Arbeitsgruppe verglich die [ 18 FJFDG-PET mit der PET/CT bei 45 Patienten mit KRK und konnte belegen, (lass die diagnostische Genauigkeit der Hybridbildgebung über der der einzelnen Modalitäten lag [8]. Dies war vor allem Folge der besseren anatomischen Zuordnung von PET Befunden und (leckt sich mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen [10 1. Zum primären Staging kolorektaler Karzinome (KRI<) wurde zuletzt 2004 in einer Konferenz diverser europäischer Zentren und Experten der Stellenwert des FDG-PET/CT als nicht gesichert („investigational") definiert [24]. insofern sollte ihr Einsatz nur im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien erfolgen. Eine Vielzahl von Studien belegt, (lass die FDG-PET konventionellen Methoden bei der Diagnostik des lokoregionären Rezidivs überlegen ist. Dabei liegt die Sensitivität in einem Bereich um 89-94%. Die Spezifität ist mit 70-85% niedriger, was sich durch den positiven Uptake von FDG in postoperativen, entzündlichen und granulonlatösen Prozessen erklären läse. Falsch-negative Befunde kommen bei muzinösen Karzinomen vor (Übersicht in [ 10], Metaanalyse in [ 11 ]). Insbesondere in der Rezidivsituation ist der Einfluss der PET-Diagnostik auf (lie Festlegung der weiteren diagnostischen Strategie gut untersucht. Die FDG-PET erlaubt hier die Differenzierung von Narbe und vitalem Tumorgewebe sowie die Detektion metastatischer Läsionen in zuvor nicht vermuteter Lokalisation und führt zu einer Änderung der Behandlungsstrategie bei 14-65% der Patienten [9 - 111. Nach ersten Ergebnissen erhöht die FDG-PET/CT die diagnostische Genauigkeit in der Rezidivsituation im Vergleich zur alleinigen FOG-PET signifikant [ 171. Rolle des PET I CT im Rahmen der Bestrahlungsplanung zur Zieluolumendefinition • Ziel der Bestrahlungsplanung ist (lie Definition aller von Tumorbefall betroffenen oder bedrohten anatomischen Strukturen. Deshalb ist es für die 3-dimensionale Planung einer neoadjuvanten Radiotherapie eines Rektumkarzinoms erforderlich, den Tumor, (las Mesorektum, den Lymphabfluss und bei tief gelegenen Tumoren auch den externen und den internen Sphinkter und die Fossa ischiorektalis bis zum Perineum Schicht für Schicht im PlanungsCT zu konturieren. Da das CT (insbesondere ohne l<ont astmittelverstärkung wie meistens für (lie Bestrahlungsplanung eingesetzt) nur eine schlechte Kont astierung der Weichgewebe zeigt, ist die Zusammenführung möglichst vieler Informationen über die Tumorausbreitung (klinische Angaben, andere Schnittbilddiagnostik) im Rahmen der Bestrahlungsplanung sehr hilfreich. Durch die I<oregistrierung von CT und FDG-PET wird die interobserver Variabilität bei der Einzeichnung des Tumorvolumen (Gross Tumor Volume - GTV) zwischen verschiedenen Strahlentherapeuten signifikant gesenkt [6, 7]. In einer Pilotstudie erhielten u. a. 6 Patienten mit Rektumkarzinomen FDG-PET/CT-Untersuchungen im Rahmen der Bestrahlungsplanung [7]. Für die Tumoren im Beckenbereich konnte zunächst eine gute Übereinstimmung der Koregistrierung zwischen FDG-PET und CT nachgewiesen werden (Abweichungen Hermann RM et al. FDG-PET und FDG-PET/CT... Der Nuklearmediziner 2008; 31: 65-68 PET und in der x-Achse 1,2 ± 0,7 mm, in der y-Achse 1,8 ± 1,7 mm und in der z-Achse 1,1 ±2 mm). Durch die zusätzliche FDG-PET Informationen musste das im CT eingezeichnete GTV im Mittel um 50% (± 22%) verändert werden. Da in dieser Studie aufgrund eines besonderen Strahlenfraktionierungskonzeptes nicht der gesamte Lymphabfluss wie oben beschrieben mitbestrahlt wurde, wirkten sich die durch das MG-PET ausgelösten Veränderungen im GTV in einer 20% (± 8%) Veränderung des Behandlungsvolumens (PTV Primary Target Volume) aus. Andererseits konnte dieselbe Studiengruppe bei 11 Patienten mit Rektumkarzinom zeigen, class ein automatisierter Konturierungsalgorithmus auf Basis der FDG-PET-Daten eine hohe Übereinstimmung zum manuell eingezeichneten GTV im PlanungsCT aufzeigte [6]. Ebenso wurden sehr gut pathologisch vergrößerte Lymphknoten erfasst. Die limitierte räumliche Auflösung des FDG-PET führte nicht zu einer signifikanten Einschränkung in der Korrelation mit dem CT-Datensatz. Dennoch ist fraglich, ob sich in der klinischen Routine das FDGPET/ CT zur Bestrahlungsplanung wird etablieren können [15]. Zur Therapieplanung wird nicht allein - wie oben beschrieben - das GTV eingezeichnet, sondern auch die Bereiche mit mikroskopischem Befallsrisiko wie das Mesorektum und der Lymphabfluss. Dabei kann eine zusätzliche Visualisierung des Tumors zwar hinsichtlich der Höhenlokalisation hilfreich sein, ist jedoch für die Definition des größten Anteils des Bestrahlungsfeldes nicht entscheidend. Jedoch kann eine PET-gestützte Tumorvolumendefinition für eine Boostapplikation genutzt werden, wenn im Rahmen neuer Bestiahlungstechniken (intensitätsmodulierte Radiotherapie 1MRT) zwar die Regionen mit mikroskopischen Befallsrisiko mit den gewöhnlichen Einzeldosen bestrahlt werden, jedoch gleichzeitig die Bereiche biologisch aktiven Tumorwachstums eine zusätzliche Dosisaufsättigung erhalten sollen (close painting). Hierbei ist zu erwägen, ob neben der FDG-PET auch Untersuchungen mit anderen Radiopharmaka (z. B. Hypoxiemarkern) sinnvoll sein können. Solche Behandlungskonzepte sind aktuell beim Rektumkarzinom nicht erprobt und nur in Studien umzusetzen. Neben der höheren Tumordosis muss hierbei auch eine zwangsläufig höhere Einzeldosis im Bereich der Rektumschleimhaut berücksichtigt werden, die zu einer Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos führt. Veränderungen der Metabolismusaktivität der Tumoren zur Prädiktion der Prognose Strahlentherapie tologische Komplettrenlission nach RCT ein onkologischer Parameter ist, der bislang nicht prospektiv hinsichtlich der klinischen Therapieergebnisse validiert worden ist [ 14]. Neben der Ausgangsgröße der Tumoren und der Intensität der begleitenden Chemotherapie ist er auch von dem zeitlichen Intervall zwischen Abschluss der Induktionstherapie und der Operation abhängig. In retrospektiven Analysen wurde bislang ein signifikanter Vorteil insbesondere für die Patienten mit l<omplettremission (ypTOypNO) beschrieben [22]. Eine andere Untersuchung korrelierte ein FDG-PET Restaging nach 6 Wochen nach Induktions-RCT und vor kurativer Operation mit onkologischen Therapieergebnissen bei 88 Patienten [4]. Lediglich eine schwache und gleichzeitig diffuse oder fehlende Aufnahme wurde als „metabolisch negativer Tumor" klassifiziert. Dabei ergab die multivariate Analyse eine signifikante Abhängigkeit des Gesamtüberlebens und des krankheitsfreien Überlebens nach 5 Jahren vom pathologischen Stadium uncl vom PET-Befund. Diese Arbeit untersuchte zwar nicht die Veränderung der FDG-Aufnahme unter der Therapie, konnte aber für die Momentaufnahme während des präoperativen Restagings zeigen, class (las PET auch onkologisch harte Endpunkte prädizieren kann. Andere Studien untersuchten frühe metabolische Veränderungen bereits während der laufenden Induktionstherapie und korrelierten diese mit den histologischen Ergebnissen [3, 5]. Beispielsweise führten Casigni et al. bei 33 Patienten vor und 12 Tage nach Beginn einer neoadjuvanten RCT FDG-PETs durch [5]. Die Veränderungen der maximalen (SUV 11ax ) und der mittleren FDG-Aufnahme (SUV 111„„) der Tumoren wurden mit den histopathologischen Ergebnissen verglichen. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem histopathologischen Ansprechen und der frühen Abnahme des SUV (prätherapeutisch vs. Tag 12). Wegen der geringen Patientenzahl und des klinisch nicht validierten Endpunktes (s. o.) sind diese Ergebnisse zunächst als präliminär einzustufen. Dennoch erscheint die Durchführung weiterer Studien in diese Richtung lohnend. Falls die frühen metabolischen Veränderungen des Tumors unter laufender RCT in vivo eine sichere Aussage über das Therapieansprechen zulassen würden, wäre eine gute Möglichkeit zur Patientenstratifizierung gefunden, um die Therapieregime nach Ansprechverhalten der Tumoren zu individualisieren. Ausblick V Verschiedene Studien konnten ein metabolisches Ansprechen von Rektumkarzinomen auf (lie neoadjuvante RCT mit unterschiedlichen klinischen Endpunkten korrelieren. Capirci et al. bezogen Veränderungen zwischen prä- und postRCT [ 18 F]FDG-PET auf das histopathologische Ansprechen der Tumoren an 48 konsekutiven Patienten [3]. Ziel war die Beurteilung der Vitalität einer post-RCT verbliebenen Narbe. Nach RCT war die SUV 111„X signifikant geringer als vor RCT (5,4 vs. 15,6). Dabei zeigte sich der mittlere Response-Index bei histologischem Ansprechen signifikant höher als bei histologischem Nichtsansprechen (75,9% vs. 46,9%). Eine Verringerung des SUV 111,X um 66,2% als Definition des metabolischen Therapieansprechens zeigte hinsichtlich des histologischen Therapieansprechens eine Spezifität, Sensitivität und positivem prädiktiven Wert von ca. 80%. Kritisch anzumerken ist neben der noch geringen Patientenzahl auch in Bezug auf den berichteten Endpunkt, dass eine pathohis- Außer bei der Diagnostik des lokoregionären Rezidivs ist die FDG-PET oder FDG-PET/CT in der klinischen Routine beim RC bislang nicht etabliert. Nützliche Zusatzinformationen für die Therapie lokal fortgeschrittener, kurativ zu behandelnder Rektumkarzinome sind beim Einsatz der FDG-PET/CT denkbar. Zusätzlich werden viele neue Entwicklungen von Seiten der Bestrahlungstechnik (z. B. 3D-konformale perkutane Radiotherapie, IMRT), neue Chemo- und Immuntherapeutika (z. B. Erbitux) aber auch innovative Radioimmuntherapeutika (z. B. anti-CEAvermittelt) und PET-Tracer (z. B. Hypoxiemarker) in den kommenden Jahren eine erneute Bewertung erforderlich machen. 1111 Rahmen einer klinischen Forschergruppe zur individualisierung der Therapie beim Rektumkarzinom wird derzeit am Universitätsklinikum Göttingen der Stellenwert einer CEA-basiertell Illlnluno-PET Illit einem Pretargetingsystem im Rahmen der Responseprädiktion im Vergleich zum FDG-PETgeprüft. Hermann RM et al. FDG-PET und FDG-PET / CT... Der Nuklearmediziner 2008; 31: 65- 68 PET und Strahlentherapie Institutsangaben ' Abteilung Strahlentherapie, Bereich Nuklearmedizin, Molekulare Bildgebung und Therapie, Universität zu Lübeck 2 Abteilung Allgemein und Viszeralchirurgie, Bereich Nuklearmedizin, Molekulare Bildgebung und Therapie, Universität zu Lübeck 3 Bereich Nuklearmedizin, Molekulare Bildgebung und Therapie, Universität zu Lübeck Abteilung Nuklearmedizin, Georg-August-Universität Göttingen 5 KFO 179 der DFG, Georg-August-Universität Göttingen Literatur 1 Abdel-Nabi H, Doerr RJ, Lamonica DM et al. Staging of primary colorectal carcinomas with fluorine-18 fluorodeoxyglucose whole-body PET: correlation with histopathologic and CF findings. Radiology 1998; 206:755-760 2 Arulampalam TH, Francis DL, Visvikis D, Taylor 1, El! PJ. FDG-PET for the pre-operative evaluation of colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 286-291 3 Capirci C, Rampin L, Erba PA et al. 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