Inkretinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Prof
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4. Jahrgang, 1. Ausgabe 2010, 1-18 - - - Rubrik Neue Arzneimittel - - - Inkretinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes mellitus Typ 2 Pharmakotherapie Lebensstilinterventionen Inkretinsystem Liraglutid Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 -2- Inkretinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] Lektorat: N.N. Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 Abstract Since 2009, two new members of the drug class of incretins have been commercially launched in Germany. Of these, liraglutide represents a recombinant and modified analogue of the genuine incretin glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and is a congener of the first artificial GLP-1-analogue exenatide. These insulinotropic drugs differ from sulfonyl ureas by meal-dependent rather than continuous stimulation of insulin secretion. Furthermore, a decreased release of glucagon, which is associated with less hepatic glucose production, and slowing of gastric emtying has been described. Liraglutide reduces fasting plasma glucose and glycated hemoglobin (HbA1c) by about 1 %. Liraglutide also induces a small reduction of body weight of about 2.2 kg. Whether such a small reduction of body weight is associated with a favourable prognosis is currently unkown. In addition, there are no data available demonstrating that liraglutide reduces morbidity and/or mortality which strongly constrain its current therapeutic value. Liraglutide is not indicated for monotherapy and many comorbidities such as impaired function of liver or kidneys, heart failure, diseases of the thyroid gland, pancreatitis, age <18 and >75 years and inflammatory bowel diseases including diabetic gastroparesis are strict limitations for its use. Common side-effects of liraglutide include hypoglycemia, headache, anorexia, dysentery, nausea, vomitting and constipation. Chiefly because of the lack of positive data on prognossis and long-term safety liraglutide is currently one of the last-line therapeutic options in the treatment of type-2 diabetes. Abstrakt Im Jahr 2009 sind in Deutschland 2 neue Substanzen der Arzneistoffklasse der Inkretine zugelassen worden. Von diesen ist Liraglutid ein rekombinantes Analogon des genuinen Inkretins Glucagonlike peptide-1 (GLP-1) und ein Nachfolger des GLP-1-Analogs Exenatide. Diese insulinotropen Arzneistoffe unterscheiden sich von Sulfonylharnstoffen durch eine Mahlzeiten-abhängige und nicht kontinu- -3- ierliche Stimulation der Insulinfreisetzung. Darüber hinaus sind eine verminderte Freisetzung von Glukagon und damit auch eine verminderte hepatische Glukoseproduktion sowie eine Verzögerung der Magenentleerung beschrieben. Liraglutid vermindert Nüchternglukose und glykiertes Hämoglobin (HbA1c) um etwa 1%. Liraglutid induziert ebenfalls eine geringe Körpergewichtsabnahme um ca. 2,2 kg. Ob eine solch geringe Reduktion des Körpergewichtes einen patientenrelevanten Vorteil darstellt, ist bislang unbekannt. Es existieren keine Daten, die belegen, dass Liraglutid patientenrelevante Endpunkte wie Morbidität und Mortalität vermindert. Dies stellt eine sehr starke Einschränkung des therapeutischen Stellenwertes dar. Liraglutid ist nicht für eine Monotherapie indiziert und kann bei vielen Komorbiditäten wie Einschränkungen der Leber- und Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Schilddrüsenerkrankungen, Pankreatitis, Alter <18 und >75 Jahre und entzündlichen Darmerkrankungen einschließlich diabetischer Gastroparese nicht eingesezt werden. Häufige Nebenwirkungen sind u.a. Hypoglykämie, Kopfschmerz, Anorexie, Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Vor allem im Hinblick auf fehlende prognostische Daten muß Liraglutid derzeit zu den Mitteln der letzten Wahl bei der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 gezählt werden. Bedeutung der Erkrankung Diabetes mellitus (honigsüßer Durchfluss) ist eine häufige Stoffwechselerkrankung, die auf einem absoluten oder relativen Insulinmangel beruht. Die Klassifikation der verschiedenen Typen der Erkrankung erfolgt vorwiegend auf der Ätiologie: • Diabetes mellitus Typ 1, gekennzeichnet durch eine Zerstörung der ß-Zellen des Pankreas durch Autoimmuninsulitis verbunden mit absolutem Insulinmangel • Diabetes mellitus Typ 2, gekennzeichnet durch eine gestörte Insulinsekretion verbunden mit einer verminderten Insulinwirkung (Insulinresistenz) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 • andere Formen von Diabetes beispielsweise spezifische genetische Defekte in der Sekretion und Wirkung von Insulin, iatrogene Formen (u.a. Glukokortikoide, Thiaziddiuretika) oder Gestationsdiabetes Eine weitere Klassifikation der WHO beruht auf dem klinischen Schweregrad der Erkrankung und unterscheidet zwischen gestörter Glukosetoleranz (Prädiabetes), nicht-insulinabhängigem und insulinabhängigem Typ 2 Diabetes sowie Typ 1 oder Typ 2 Diabetes bei komplettem Ausfall der Insulinbildung. Von den verschiedenen Formen des Diabetes kommt der Typ 2 am häufigsten vor. Schätzungsweise 90 % aller Diabetiker leiden unter diesem Typ der Erkrankung (1). Nach Prognosen von Gesundheitsexperten aus Entwicklungsländern, Schwellenländern und Industriestaaten wird die Anzahl Erkrankter in den nächsten 20 Jahren teilweise drastisch ansteigen. So gibt die WHO für Deutschland im Jahr 2000 eine Prävalenz von 2.627.000 Fällen an und prognostiziert bis 2030 einen Anstieg um 44 % auf 3.771.000 Fälle (Weblink 1). Ein solch starker Anstieg bedeutet für die Gesundheitssysteme der jeweiligen Staaten eine enorme Steigerung der Aufwendungen. Dies betrifft nicht nur die Kosten für die medikamentöse Therapie des Blutzuckerspiegels, sondern vor allem die Kosten für die Behandlung der vielen ernsthaften Komplikationen des eigentlich symptomlosen Diabetes Typ 2. Die deutliche Erhöhung von Morbidität und Mortalität, die mit dem Diabetes Typ 2 verbunden ist (1), beruht im Wesentlichen auf Komplikationen, die sich auf der Basis einer Beschleunigung atherosklerotischer Gefäßschäden sowie der Entstehung peripherer neuronaler Defizite entwickeln (2). Solche Komplikationen bedingen oft lebenslange Behinderungen, starke Einschränkungen der Lebensqualität und eine größere Wahrscheinlichkeit von Arbeitsunfähigkeit und Pflegebedürftigkeit. Dementsprechend ist die Verhinderung der Komplikationen des Diabetes Typ 2, und nicht die Einstellung des Blutzuckerspiegels allein, das wichtigste Therapieziel der Behandlung (1,2). -4- Das wichtigste Therapieziel der Behandlung des Diabetes Typ 2 ist die Verhinderung der Komplikationen und nicht die Einstellung des Blutzuckerspiegels allein (2). Zu den makrovaskulären Komplikationen zählen vor allem (Weblink 2): • koronare Herzkrankheit, bei > 50 % der Diabetiker tödlicher Myokardinfarkt (Weblink 3) • periphere arterielle Verschluss- krankheit, verschlimmert diabetisches Fußsyndrom (Weblink 4) • transiente ischämische Attacke, ischämischer Schlaganfall, trägt zur steigenden Inzidenz von Demenzerkrankungen bei Zu den mikrovaskulären Komplikationen zählen vor allem • diabetische Retinopathie, etwa 30 % aller Erblindungen in Europa • diabetische Neuropathie, bei etwa 50 % aller Erkrankten nach 10 Jahren • diabetische Nephropathie, führt bei etwa 20 % der Erkrankten innerhalb von 20 Jahren zur terminalen Niereninsuffizienz • diabetisches Fußsyndrom, betrifft etwa 15 % der älteren Diabetiker (Fallbeispiel: Weblink 5) Komorbiditäten, die mikro- und makrovaskuläre Komplikationen begünstigen, sind beispielsweise Hypertonie, Hyperlipidämie und die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie. So weisen Diabetiker ohne durchgemachten Herzinfarkt das gleiche koronare Risiko auf wie Nicht-Diabetiker nach durchgemachtem Myokardinfarkt (3). Aus diesem Grund wird die aggressive und konsequente Therapie solcher Komorbiditäten empfohlen. So ist beispielsweise ausschließlich bei Diabetikern ein hochnormaler Blutdruck (Prähypertonie) direkt behandlungspflichtig (4). Wie in Abb. 1 dargestellt, entwickelt sich der Diabetes Typ 2 sehr langsam und bleibt für viele Jahre ohne Symptome. Charakteristisch ist die Abnahme der Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 Insulinsensitivität in den Körpergeweben (Skelettmuskulatur), die durch die Konstellation der Risikofaktoren Übergewicht, Dyslipoproteinämie und essentielle Hypertonie (metabolisches Syndrom) gefördert wird. Die in der Folge kompensatorisch entstehende Hyperinsulinämie fördert das Hungergefühl und die Gewichtszunahme. Die kontinuierlich höhere Insulinbildung sowie toxische Effekte von Glukose und Lipiden führen auch zu einer progressiven Abnahme der ß-Zellfunktion und des damit verbundenen Inkretineffektes. Abb. 1: Entwicklung des Diabetes mellitus Typ 2 sowie Bedeutung von Insulinresistenz und ß-Zellfunktion (Näheres siehe Text). Es existieren weltweit zahlreiche Richtlinien und Empfehlungen zur Behandlung des Diabetes mellitus, die sich in Europa und den USA nur wenig unterscheiden. Dabei werden verschiedene Strategien verfolgt: • Interventionen zur Erreichung und Beibehaltung eines gesunden Lebensstils (Diät, Gewichtsreduktion, Rauchstopp, Bewegung) • Agressive Pharmakotherapie zur Behandlung kardiovaskulär relevanter Komorbiditäten wie Bluthochdruck und Hyperlipidämie -5- • Pharmakotherapie zur Besserung der Insulinresistenz (beispielsweise Metformin) • Pharmakotherapie zur Besserung noch vorhandener Insulinproduktion (beispielsweise Sulfonylharnstoffe) • Insulinsubstitution Lebensstilinterventionen Prävention Es ist schon lange bekannt, dass es gelingt, mit einem gesunden Lebensstil die Manifestation eines Diabetes zu verzögern. Vergleicht man beispielsweise eine Lebensstiländerung oder eine Metformin-Therapie mit Placebo, werden die günstigen Effekte der Lebensstiländerung besonders deutlich (Abb. 2). In diese Untersuchung wurden insgesamt 3234 prädiabetische Männer und Frauen im mittleren Alter von 50 Jahren und einem Body-Mass Index von 34 kg/qm einbezogen (5). Alle Teilnehmer, die noch nicht an Diabetes erkrankt waren, wiesen einen positiven Glukosetoleranztest auf und zwei Drittel hatten eine positive Familienanamnese für diese Erkrankung. Die Lebensstiländerung bestand aus einer Gewichtsabnahme um 7 % sowie zusätzlicher körperlicher Aktivität von 150 min pro Woche. Die Metformingruppe erhielt zweimal täglich 850 mg Metformin. Primärer Endpunkt war die Diagnose eines Diabetes mellitus. Wie die Ergebnisse zeigen, läßt sich die Manifestation der Erkrankung durch eine Lebensstiländerung signifikant besser verhindern als durch Metformin, das Antidiabetikum der ersten Wahl. Die Autoren geben an, dass die kumulative Inzidenz für Diabetes über drei Jahre hinweg in der Placebogruppe immerhin 28,9 % betrug. Dagegen sank die Neuerkrankungsrate nach Therapie mit Metformin auf 21,7 % und durch die Lebensstilintervention sogar auf 14,4 %. Auf der Basis dieser Daten ergibt sich eine „NNT“ (number needed to treat) von 6,9 für die Lebensstilintervention, während dieser Wert im Falle der Metforminbehandlung auf 13,9 ansteigt. Anders ausgedrückt müssen etwa doppelt so viele Prädiabetiker mit Metformin behandelt werden, um eine Neudiagnose Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 -6- Abb. 2: Effekt einer Lebensstiländerung und einer Therapie mit Metformin auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus bei Prädiabetikern (nach (5)) von Diabetes zu verhindern, als bei der Lebensstilintervention. Eine weitere interessante Studie an insgesamt 13.163 jungen Männern im mittleren Alter von 32 Jahren hat dies auch für Gesunde gezeigt. Bei einem BMI von >30 kg/qm oder Serumtriglyceriden von >150 mg/dl ist die Wahrscheinlichkeit an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken innerhalb von 6 Jahren jeweils um etwa das 4Fache erhöht (Abb. 3), wenn die Nüchterglukosespiegel am oberen Rand des Normalbereichs liegen (6). Diese Studie unterstützt die Vermutung, dass sich ein gesunder Lebensstil, d.h. hier niedrigere Werte für BMI und Serumtriglyceride, auch dann günstig auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 auswirkt, wenn noch kein Prädiabetes vorliegt. Gleichzeitig weisen die Studienergebnisse darauf hin, dass Personen mit einer Nüchternglukose >87 mg/dl unter den genannten Bedingungen ein erhöhtes Diabetes mellitus Typ 2 Risiko haben können und deshalb besonders auf einen gesunden Lebensstil achten sollten. Intervention Verschiedene Studien weisen auf günstige Effekte einer diätetischen Reduktion des Körpergewichtes bei Diabetes mellitus Typ 2 hin. Dabei kann mit einer Senkung von Blutglukose und HbA1c, Mikroalbuminurie sowie Triglyceriden und Cholesterol gerechnet werden. Die beispielhaft ausgewählten NICE-Richtlinien (Weblink 6) zeigen jedoch auf, dass die Ergebnisse der vier randomisierten kontrollierten klinischen Studien uneinheitlich sind. Abb. 3: Effekt des Nüchternglukosewertes auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus bei gesunden jungen Männern mit erhöhten Serumtriglyceriden oder erhöhtem Body-Mass Index (nach (6)). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 Dennoch wird die vorliegende Beweislage als ausreichend erachtet, Patienten zu schulen und ihnen eine diätetische Begrenzung oder Reduktion des Körpergewichtes zu empfehlen. Zusätzlich wird angemerkt, dass bei einigen Patienten eine Pharmakotherapie zur Reduktion des Körpergewichtes angezeigt sein könnte. Wichtig ist allerdings, dass bislang keine Daten dafür vorliegen, ob und inwieweit eine moderate Reduktion des Körpergewichtes um 3-5 %, wie sie durch Diät, Antiadiposita oder einige Antidiabetika erreicht werden kann, eine Verringerung von Mortalität und Morbidität bei Diabetes mellitus Typ 2 bewirkt. Dagegen ist bekannt, dass chirugische Interventionen (bariatrische Chirurgie), die bei Patienten mit einem mittleren Körpergewicht von ca. 120 kg (BMI>40 kg/qm) eine Gewichtsabnahme um 20-30 % bewirkt, mit einer relativen Reduktion des Gesamtsterblichkeit um 24 % verbunden ist (7). Solche Gewichtsreduktionen sind jedoch mit keiner der o.g. Pharmaka und nur in Ausnahmefällen durch eine Diät erreichbar. -7- vergleichbar stark ausgeprägte Effekte. Das größte Problem bei der Umsetzung der Lebensstilinterventionen in der ambulanten Versorgung besteht in der oft kurzen Dauer der Erfolge, wahrscheinlich auf der Basis nachlassender Compliance (Weblink 6). Initial gute Ergebnisse schmelzen nach längerer Dauer der Intervention wieder dahin. Der günstige Einfluss von gesundem Lebensstil auf die Kontrolle von Nüchternglukose und HbA1c ist mit den Effekten einer Pharmakotherapie durchaus vergleichbar. Dennoch sollte jede Pharmakotherapie bei Diabetes mellitus Typ 2 von Lebenstilinterventionen begleitet sein. Von entscheidender Bedeutung dabei ist auch, dass Lebensstilinterventionen eben nicht mit den bekannten, oder - besonders im Fall der neuen Arzneistoffe noch unbekannten Risiken einer Pharmakotherapie verbunden sind. Pharmakotherapie Die Beobachtung, dass Adipositas für Diabetes prädisponiert, ist kein Nachweis für eine prognostisch günstige Wirkung einer Gewichtsabnahme! Ähnlich unsicher ist die Beweislage für die körperliche Aktivität. So kommt eine systematische Übersicht zu dem Schluss, dass Bewegung zwar die Blutzuckerkontrolle verbessert sowie viszerales Fett und Plasmatriglyceride reduziert (8), aber Daten zu patientenrelevanten Endpunkten wie Inzidenz und Schweregrad der mikro- und makrovaskulären Komplikationen bei Diabetes mellitus Typ 2 liegen nicht vor. Die systematische Übersicht wird durch eine später veröffentlichte randomisierte Studie bestätigt. In dieser Studie bewirkt 3-mal wöchentliches aerobes Training oder Ausdauertraining über einen Zeitraum von 22 Wochen eine Verminderung der HbA1c-Werte von etwa 7,5 % auf 7% (9). Bei der Kombination beider Methoden sinkt der HbA1c-Wert sogar auf unter 6,6 %. Dies sind bemerkenswerte und mit einer Pharmakotherapie durchaus Im Hinblick auf die Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 (Abb. 1) erscheint ein Therapiekonzept, welches die periphere Insulinempfindlichkeit steigert, zunächst einmal sinnvoller als Insulin oder insulinotrope Antidiabetika wie Sulfonylharnstoff oder auch die neuen Inkretin-Mimetika. Zu beachten ist jedoch, dass Typ 2 Diabetiker vor allem unter den langfristigen Folgen von Hyperinsulinämie und Hyperglykämie leiden und deshalb auch eine langfristige Therapie notwendig ist. Insofern ergibt sich der therapeutische Wert eines Antidiabetikums in erster Linie aus seinem Einfluss auf Morbidität und Mortalität sowie aus seiner Langzeitsicherheit. Die in Abb. 4 dargestellten medikamentösen Möglichkeiten der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 sind in den letzten Jahren mehrmals um neue Wirkprinzipien erweitert worden, eine grundsätzlich begrüßenswerte Entwicklung. Weniger begrüßenswert ist die Tatsache, dass die Senkung von Surro- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 -8- Abb. 4: Effekte von Antidiabetika (außer Insulin) auf die Glukosehömöostase. Dargestellt sind die Veränderungen von Glukosebildung sowie Insulinbildung-,–sensitivität und –freisetzung in Intestinum, Pankreas, Leber, Skelettmuskel und Adipozyten (nach (5)) gatparametern auf eine therapeutische entscheidende Verminderung der Komplikationen bei Diabetes mellitus extrapoliert wird. Diese Praxis ist auch bei der Prävention und Behandlung Diabetesassoziierter kardiovaskulärer Erkrankungen an der Tagesordnung, wie sich am Beispiel der Therapie einer Hypercholesterolämie mit Arzneistoffen wie Ezetimib ablesen läßt (Weblink 7). Der therapeutische Wert eines Antidiabetikums wird vor allem von seinem Einfluss auf Morbidität und Mortalität sowie von seiner Langzeitsicherheit bestimmt. Eine Ursache dieser teilweise fragwürdigen Praxis mag darin zu suchen sein, dass solche Surrogatparameter richtigerweise der „Effektivitätskontrolle“ und damit der Therapieführung dienen. Hinzu kommt, dass oft nicht berücksichtigt wird, wie, d.h. mit welchem Arzneistoff, der Surrogatparameter beeinflusst wird. Auch wenn sich nachweisen ließ, dass bei Statintherapie eine stärkere Senkkung des Plasmacholesterols auch mit einer stärkeren Reduktion patientenrelevanter Endpunkte verbunden ist, kann dieser günstige Effekt nicht auf jeden anderen Cholesterolsenker übertragen werden. Dies hat das Beispiel Torcetrapib eindrucksvoll belegt (10). Im Fall des HbA1c zeigt sich darüber hinaus, dass eine selbst mit überwiegend evidenzbasierten Arzneistoffen erreichbare intensive Senkung nicht unbedingt mit einer Verbesserung der Prognose bei Diabetes mellitus verbunden sein muss, aber nahezu immer mit einem größeren Risiko von Nebenwirkungen einhergeht und nahezu immer deutlich teurer als die Standardbehandlung ist. So zeigte die VADT-Studie (HbA1c-Reduktion um 1,5 % auf 6,9 %, 1791 Patienten) keinen Effekt auf mikro- und makrovaskuläre Komplikationen (11), während eine Nachbeobachtung der UKPDS-Studie (3.277 Patienten) eine Verminderung mikround makrovaskulärer Komplikationen durch intensive antidiabetische Therapie ergab, obwohl sich die HbA1c-Werte der beiden Behandlungsgruppen bereits nach einem Jahr auf etwa 8,5 % angeglichen hatten (12). Die erst kürzlich veröffentlichten großen klinischen Studien ACCORD und ADVANCE verdeutlichen diesen Zusammenhang sehr anschaulich (13,14). In der ACCORD-Studie (HbA1c<6%, 10.251 Patienten) zeigte sich eine vermehrte Mortalität in der Behandlungsgruppe, während in der ADVANCE-Studie (HbA1c<6,5%, Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 -9- 11.140 Patienten) eine Verringerung beobachtet wurde, die im Wesentlichen auf einer Verminderung der diabetischen Nephropathie beruhte. In keiner der beiden Studien kam es zu einer Absenkung makrovaskulärer Komplikationen gegenüber der Standardtherapie, d.h. dass eine agressive antidiabetische Therapie die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen nur wenig beeinflußt. Ein Kommentar zu den Studienergebnissen betont, dass Unterschiede zwischen den Studien wie das Ausmaß und die Geschwindigkeit der HbA1c-Senkung, die antidiabetische Pharmakotherapie und variierende Gewichtszunahme kaum als Erklärung für die unterschiedlichen Ergebnisse herangezogen werden können (15). reagibilität, Hyperlipidämie und Hypertonie entsprechend aggressiv behandelt werden. Trotz des möglichen schädlichen Effektes einer aggressiven Senkung des HbA1c auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bleibt die weniger aggressive konsequente Einstellung des HbA1c vor allem wegen der Verhinderung mikrovaskulärer Komplikationen unverzichtbar. Dies zeigen nicht nur die Ergebnisse der ADVANCE Studie, deren geringe Senkung des kombinierten Endpunktes im Wesentlichen auf der Verminderung der mikrovaskulären Komplikation „diabetische Nephropathie“ beruht (13). Auch verschiedene Daten aus der UKPDS-Studie sprechen für eine Verminderung mikrovaskulärer Komplikationen nach Therapie mit Metformin, Sulfonylharnstoffen und Insulin (12). Die Ergebnisse der beiden Megastudien ACCORD und ADVANCE lassen vermuten, dass eine aggressive Senkung kardiovaskulärer Risikofaktoren nützlicher und sicherer sein kann als eine agressive HbA1c-Senkung. Die pharmakotherapeutischen Optionen zur Erreichung einer HbA1c-Senkung (Abb. 4) zeigen viele Unterschiede, die teilweise auch therapeutisch bedeutsam sind. Ein wichtiger Unterschied ist die bislang nachgewiesene prognostisch günstige Wirkung (Weblink 6): Denkbar wäre jedoch, dass die Therapie von Komorbiditäten eine Rolle gespielt hat. Daten der UKPDS-Studie haben gezeigt, dass die strikte Einhaltung der antihypertensiven Therapie bei Typ 2 Diabetes zu günstigen prognostischen Effekten wie der Reduktion von Diabetes-assoziierter Mortalität um 32 %, von Schlaganfällen um 44% und von mikrovaskulären Komplikationen um 37 % führt (16). Diese günstigen Effekte blieben bei einer Nachbeobachtung für 5 Jahre nicht erhalten, wenn die Unterschiede hinsichtlich des Blutdrucks zwischen den beiden Gruppen verloren gingen (17). Zu Beginn der ADVANCE Studie erhielten etwa 37 % der Teilnehmer einen Lipidsenker (hauptsächlich Statine), während dies bei etwa 62 % der Teilnehmer der ACCORD-Studie der Fall war. Auch bei der Therapie mit Antihypertensiva und Acetylsalicylsäure zeigen sich solche Unterschiede, wenn auch weniger deutlich ausgeprägt. Somit wäre denkbar, dass auf eine agressive antidiabetische Therapie verzichtet werden kann, wenn die Komorbiditäten mit kardiovaskulärem Risikopotential wie Thrombozytenhyper- • Antidiabetika, die die Mortalität senken Metformin (bei Adipositas, (18)) • Antidiabetika, die die Morbidität senken Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoffe (bei Übergewicht (19)) • Antidiabetika, die den HbA1c senken Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoffe, α-Glukosidasehemmer, Glitazone, Inkretinmimetika (meist bei Übergewicht und Adipositas) In den letzten drei Jahren sind insgesamt fünf neue Arzneistoffe der Klasse der Inkretin-Mimetika für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 verfügbar geworden, die über einen neuen Mechanismus zur Wirkung kommen (20). Hierzu zählen: • Inkretinanaloga Exenatid (Byetta®) Liraglutid (Victoza®) • Inkretinmimetika Sitagliptin (Januvia®) Vildagliptin (Galvus®) Saxagliptin (Onglyza®) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 - 10 - Abb. 5: Effekte einer oralen und einer intravenösen Gabe von Glukose auf die Freisetzung von Insulin bei gesunden Probanden (links) und Patienten mit Typ-2 Diabetes (rechts). Die durch Inkretine vermittelte Steigerung der Freisetzung von Insulin nach oraler Gabe von Glukose ist bei Typ-2 Diabetes stark eingeschränkt. Dies bedeutet, dass eine gegebene Menge oral aufgenommener Glukose bei Patienten mit Typ-2 Diabetes zu höheren Glukosespiegeln im Plasma führt (nach (21)). Das Inkretinsystem Das Inkretinsystem verstärkt die Ausschüttung von Insulin aus den Inselzellen des Pankreas bei oraler Aufnahme von Glukose, während es bei intravenöser Gabe nicht aktiviert wird (Abb. 5). Die Aufnahme von Nahrung löst die Sekretion vieler verschiedener gastrointestinaler Hormone aus, die an der Regulation der Darmmotilität, der Sekretion von Magensäure, der Ausschüttung von Gallensäuren oder der Absorption von Nahrungsbestandteilen beteiligt sind. Inkretine gehören zu diesen gastrointestinalen Hormonen (Abb. 6) (22). Es handelt sich um Polypeptide, die in enteroendokrinen K- (GIP) und LZellen (GLP-1) von Duodenum, Jejunum und aszendierendem Kolon gebildet werden (23). Bereits Mitte der 70er Jahre wurde die insulinotrope Wirkung des Inkretins „Glucose-dependent insulinotropic polypeptide“ GIP entdeckt (24). Etwa 10 Jahre später folgte das zweite und bislang letzte Inkretin, das „Glucagon-like peptide-1“ GLP-1 (22). Die Freisetzung dieser Inkretine erfolgt nicht nur durch Glukose selbst sondern auch durch neuronale Signale (25). Einmal gebildet, binden GIP und GLP-1 an G-Protein gekoppelte Rezeptoren der ß-Zellen des Pankreas und bewirken über eine cAMP-abhängige Erhöhung der zytosolischen Ca++-Konzentration eine Potenzierung der glukoseabhängigen Freisetzung von Insulin (20). Bei länger andauernder Rezeptorstimulation kommt es auch zu einer durch Proteinkinase A vermittelten Steigerung der Insulinsynthese. Darüber hinaus sind weitere Wirkungen der Inkretine bekannt, wie hier am Beipiel von GLP-1 dargestellt: • Glukose-abhängige Steigerung der Insulinsekretion • Steigerung der Insulinsynthese • Glukose-abhängige Hemmung der Glukagonsekretion • Steigerung der pankreatischen ß- Zell-Masse • Hemmung Toxin-induzierter Apop- tose pankreatischer ß-Zellen • Verlangsamung der Magenentlee- rung • Appetithemmung, Verstärkung des Sättigungsgefühls • Gewichtsverlust Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 - 11 - Abb. 6: Strukturen des natürlichen Polypeptides GLP-1 sowie der artifiziellen rekombinanten GLP-1-Analoga Exenatid und Liraglutid. Ebenfalls dargestellt ist der rasche Abbau von GLP-1 durch die Protease Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV), der durch Manipulationen wie dem Austausch des Alanins (Exenatid) oder raumfordernden Substituenten (Liraglutid) deutlich verzögert wird und so die Halbwertszeit und Wirkdauer der rekombinanten Polypeptide deutlich verlängert. Inkretine werden durch die Protease Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV) rasch abgebaut (Abb. 6). Dabei entstehen inaktive Fragmente, die beipielsweise 80-90 % des detektierbaren PlasmaGLP-1 ausmachen (25). Wie in Abb. 5 dargestellt, ist das Inkretinsystem bei Diabetes Typ 2 stark eingeschränkt. Eine Erklärung hierfür könnte sein, dass vor allem GIP, aber in geringem Maß auch GLP-1, bei Diabetes Typ 2 eine eingeschränkte insulinotrope Wirkung auslösen. Daher wurde die klinische Entwicklung der Inkretinanaloga auf GLP-1 beschränkt. Aus dem gleichen Grund beruht die antidiabetische Wirkung der oben genannten Inkretinmimetika auf einer Hemmung der Proteolyse von GLP-1. Liraglutid Struktur Liraglutid ist ein teilweise gegen die Proteolyse durch DPP IV resistentes GLP-1 Analogon, welches sich durch einen Arg34Lys-Austausch, einen an Lys26 gebundenen GlutaminsäureSubstituenten sowie einen daran gebun- denen Palmitoylsäurerest, der in-vivo an Plasmaalbumin bindet, von GLP-1 unterscheidet. Wirkungsmechanismus Liraglutid besitzt denselben Wirkungsmechanismus wie GLP-1 (siehe Abb. 7). Dementsprechend hängen die Wirkungen von Liraglutid überwiegend von der GlukosePlasmakonzentration ab. Während Glukose selbst nach Aufnahme in die ßZellen des Pankreas zur vermehrten Bereitstellung von ATP führt, bewirkt die Stimulation der GLP-1-Rezeptoren eine vermehrte Aktivierung der Adenylatzyklase mit konsekutiver Bildung von cAMP, welches sowohl die Insulinsekretion als auch die Insulinsynthese anregt. Pharmakokinetik Liraglutid besitzt nach subkutaner Gabe eine deutlich längere Halbwertszeit (10-14 Stunden) und Wirkdauer (24 Stunden) als GLP-1 (25). Dies beruht auf einer verzögerten Resorption, der hohen Plasmaeiweißbindung (> 98 %) sowie einer höheren Stabilität gegen die Proteolyse durch DPP IV (Weblink 7). Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe erreicht etwa 55%. Liraglutid wird auf ähnliche Weise wie andere Proteine hauptsächlich Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 - 12 - Abb. 7: Glukose selbst führt nach Aufnahme in die ß-Zellen des Pankreas durch den Transporter GLUT-2 und Metabolisierung zur vermehrten Bereitstellung von ATP. Dagegen bewirkt die Aktivierung der GLP-1-Rezeptoren eine vermehrte Aktivierung der Adenylatzyklase (AC) mit konsekutiver Bildung von cAMP, welches sowohl die Insulinsekretion als auch die Insulinsynthese anregt. Insofern verstärkt die Aktivierung des GLP-1Rezeptors durch Liraglutid die Reaktion der ß-Zellen auf den Glukosespiegel im Plasma. durch Proteolyse metabolisiert. In Harn und Fäces ließ sich kein intaktes Liraglutid nachweisen und nur ein geringer Prozentsatz der Dosis sind Liraglutidverwandte Metabolite. Wirkungen Auch die Wirkungen von Liraglutid sind mit denen von GLP-1 vergleichbar (siehe oben). Diese Effekte lassen sich klinisch zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nutzen. Es ist bislang nicht bekannt, ob die Wirkungen von Liraglutid, die über die Senkung von Nüchternblutzucker und HbA1c hinausgehen, für Typ 2-Diabetiker einen patientenrelevanten Vorteil darstellen. Dies gilt auch für die geringe Reduktion des Körpergewichtes (siehe oben). Indikationen Liraglutid ist zugelassen zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Der Arzneistoff darf nur in Kombination eingesetzt werden (Weblink 7): • In Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz maximal verträglicher Dosis bei Monotherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff • In Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz Therapie mit 2 oralen Antidiabetika Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen eines Teils des LEAD-Studienprogramms, in welchem die Wirkung von Liraglutid auf die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ 2-Diabetes untersucht wurde (Tab. 1). Nur eine dieser Studien dauerte 52 Wochen und in keiner dieser Studien sind patientenrelevante Endpunkte wie Mikro- und Makroangiopathien sowie die Mortalität erfasst worden. Eine im Interesse der Patienten unbedingt erforderliche Prognosestudie Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 sowie eine randomisierte prospektive Langzeitstudie sind auch heute noch nicht dem internationalen Studienregister „National Institute of Health“ in den USA gemeldet worden (Weblink 8). In keiner der dort registrierten und noch laufenden 7 Studien mit Liraglutid (Stand 2. März 2010), bei welchen der Hersteller als Sponsor fungiert, sind Morbidität oder Mortalität als Endpunkt definiert. Allerdings soll eine Erweiterung der LEAD-3-Studie (NCT00853359) im Rahmen eines nicht randomisierten, „open-label“-Designs die Sicherheit von Liraglutid über eine Dauer von dann 104 bis 260 Wochen als sekundären Endpunkt erfassen. - 13 - Insgesamt zeigen die Studienergebnisse des LEAD-Programms, dass Liraglutid geeignet ist, die glykämische Kontrolle bei Typ 2 Diabetikern zu verbessern. In den derzeitigen Empfehlungen ist der Einsatz von GLP-1-Analoga erst nach nicht ausreichendem Erfolg von Lebensstilintervention, Metformin und Sulfonylharnstoffen vorgesehen, wenn die Empfehlungen der Richtlinien eingehalten sind (Abb. 8). Insofern entspricht die Indikation „Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff nach erfolgloser Monotherapie“ (siehe oben) zwar den LEAD-Studienergebnissen, nicht aber den derzeitigen Richtlinien, die im Wesentlichen auf den vorliegenden Evidenzen für Antidiabetika beruhen, die patientenrelevante Endpunkte günstig beeinflussen können. Es ist bislang nicht bekannt, ob das spezielle Spektrum der Wirkungen von Inkretinanaloga wie Liraglutid für Typ 2-Diabetiker einen patientenrelevanten Vorteil darstellen. Nebenwirkungen Liraglutid löst häufig bis sehr häufig eine Reihe von Nebenwirkungen aus (siehe Weblink 7): • häufig bis sehr häufig (>1/10): Hypoglykämie Kopfschmerz Übelkeit Durchfall Erbrechen • häufig (>1/100, <1/10) Abb. 8: Pharmakotherapieschema zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. 1: evtl. Sulfonylharnstoff für nicht Übergewichtige oder bei hohem Glukosespiegel, 2: evtl. ein Glinid bei Diabetikern mit außergewöhnlichem Lebensrhythmus zur Verbesserung des individuellen Therapieziels, nur Thiazolidindion bei problematischer Hypoglykämie unter Sulfonylharnstoffen, 3: evtl. Exenatide nur bei besonders problematischem Körpergewicht und Einhaltung der Richtlinien-Empfehlungen (nach Weblink 6). Nasopharnygitis Bronchitis Anorexie verminderter Appetit Schwindel Dyspepsie Oberbauchschmerzen Obstipation Gastritis Flatulenz abominelles Spannungsgefühl gastroösophagale Refluxkrankheit abdominelle Schmerzen Zahnschmerzen virale Gastroenteritis Erschöpfung Fieber Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 - 14 - Das Studienprogramm “Liraglutid Effect and Action in Diabetes (LEAD)” Studie Primärer Endpunkt (Ergebnis) Vergleichstherapie Patienten Effekt einer GlimepiridLiraglutidKombination HbA1c-Änderung nach 26 Wochen (-0,6 bis -1,1 %) GlimepiridPlacebo, 1041 Gewichtszunahme: Liraglutid 0,6 mg: 0,7 kg, Liraglutid 1,2 mg: 0,3 kg, Rosiglitazon 4 mg: 2,1 kg Gewichtsabnahme: Placebo: 0,1 kg Liraglutid 1,8 mg: 0,2 kg, Effekt einer MetforminLiraglutidKombination HbA1c-Änderung nach 26 Wochen (-0,7 bis -1,0 %) MetforminPlacebo, 1091 Gewichtszunahme: Glimepirid 4 mg: 1,0 kg Gewichtsabnahme: Placebo: 1,5 kg Liraglutid 0,6 mg: 1,8 kg, Liraglutid 1,2 mg: 2,6 kg, Liraglutid 1,8 mg: 2,8 kg, LEAD 3 Effekt einer LiraglutidMonotherapie HbA1c-Änderung nach 52 Wochen (-0,8 bis -1,1 %) Glimepirid 746 Gewichtszunahme: Glimepirid 8 mg: 1,1 kg Gewichtsabnahme:, Liraglutid 1,2 mg: 2,1 kg, Liraglutid 1,8 mg: 2,5 kg, LEAD 4 Effekt einer MetforminRosiglitazonLiraglutidKombination HbA1c-Änderung nach 26 Wochen (-0,9 bis -1,1 %) MetforminRosiglitazonPlacebo 533 Gewichtszunahme: Placebo: 0,6 kg Gewichtsabnahme:, Liraglutid 1,2 mg: 1,0 kg, Liraglutid 1,8 mg: 2,0 kg, LEAD 5 Effekt einer MetforminGlimepiridLiraglutidKombination HbA1c-Änderung nach 26 Wochen (-1,1 %) MetforminGlimepiridPlacebo, 581 Gewichtszunahme: Insulin glargin: 1,6 kg Gewichtsabnahme:, Placebo: 0,4 kg Liraglutid 1,8 mg: 1,8 kg, Effekt einer Metforminund/oder GlimepiridLiraglutidKombination HbA1c-Änderung nach 26 Wochen (-1,1 %) 464 Gewichtsabnahme:, Exenatide (20 µg): 2,9 kg, Liraglutid 1,8 mg: 3,2 kg LEAD 1 LEAD 2 LEAD 6 Studienziel GlimepridRosiglitazon MetforminGlimipirid MetforminGlimepiridInsulin glargin Metforminund/oder GlimepiridExenatideKombination Kommentar Tabelle 1: Das LEAD-Studienprogramm (26-31), mit welchem die Wirksamkeit von Liraglutid als Mono- und Kombinationstherapie im Sinne einer Reduktion der Surrogatparameter HbA1c und Gewichtsreduktion mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Rosiglitazon und/oder Insulin glargin gegenüber Placebo belegt wurde. Weitere weniger häufige jedoch ernsthafte Nebenwirkungen betreffen: • Pankreatitis: In klinischen Studen wurden Fälle von akuter Pankreatitis mit einer Häufigkeit von <0,2 % beobachtet. Ob ein kausaler Zusammenhang mit der Liraglutidbehandlung besteht ist, derzeit nicht bekannt. • Struma und Neoplasmen der Schilddrüse Im Rahmen der Liraglutid-Behandlung sind teilweise schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Schilddrüse aufgetreten. Dabei sind Neoplasmen (0,5 %) und Struma der Schilddrüse (0,8 %) sowie erhöhte Calcitoninkonzentrationen im Blut (1 %) als häufigste unerwünschte Ereignisse im Bereich der Schilddrüse berichtet worden. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 - 15 - • Angioödeme Angioödeme sind in den Studien mit Liraglutid mit einer Häufigkeit von 0,05 % beobachtet. bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien I-II und keine Erfahrungen bei NYHA-Stadien IIIIV vor. • Reaktionen an der Injektions- • Entzündliche Darmkrankheiten stelle Mit einer Häufigkeit von etwa 2 % sind nicht näher spezifizierte Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten, die üblicherweise gering ausgeprägt waren und nicht zum Absetzen von Liraglutid führten. Insbesondere die teilweise schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Bereich der Schilddrüse sowie die Gefahr einer Pankreatitis belasten die NutzenRisiko-Relation von Liraglutid vor dem Hintergrund fehlender Prognosedaten erheblich. Besondere Patientenpopulationen, besondere Vorsichtsmaßnahmen und besondere Warnhinweise: Die bisherigen klinischen Erfahrungen mit Liraglutid sind noch begrenzt. Wichtig erscheint, dass Liraglutid bei Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion sowie einem Lebensalter unter 18 Jahren oder über 75 Jahren Anwendungsbeschränkungen unterliegt: • Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min) liegen nur wenig, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) überhaupt keine Erfahrungen vor. Daher kann Liraglutid bei diesen Nierenfunktionsstörungen und terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen werden. • Leberfunktionsstörungen fehlende Erfahrungen sind auch der Grund, dass Liraglutid bei allen Schweregraden einer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen werden kann. • Lebensalter Typ 2 Diabetikern >75 Jahre oder < 18 Jahre wird die Behandlung mit Liraglutid nicht empfohlen. • Herzinsuffizienz es liegen nur wenige Erfahrungen und diabetische Gastroparese Für Patienten mit diesen Komorbiditäten wird eine Behandlung mit Liraglutid nicht empfohlen. • Diabetes mellitus Typ 1 Liraglutid soll nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Fazit Liraglutid ist ein weiteres insulinotropes Antidiabetikum zur Kombinationsbehandlung des Typ-2 Diabetes, das bei den zugelassenen Indikationen mit Exenatide, DPP IV-Hemmern und Glitazonen konkurriert. Bei Patienten mit noch ausreichender beta-Zellreserve reduziert der Arzneistoff den HbA1C im Mittel um etwa 1 %. Geringfügig vorteilhaft sind 1. gegenüber Exenatid die einmal tägliche Gabe und die geringere Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen (verbessertes Wirkprinzip), 2. gegenüber Sulfonylharnstoffen die etwas geringere Gefahr leichter Hypoglykämien und 3. gegenüber Insulin die Reduktion des Körpergewichtes. Der prognostische Stellenwert dieser geringfügigen Vorteile gegenüber evidenzbasierten Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffen und Insulin ist unklar. Nachteilig sind 1. die Notwendigkeit der parenteralen Applikation, 2. die vielen Einschränkungen bei Komorbiditäten sowie 3. das Fehlen von Langzeit- und Endpunktstudien mit dem Nachweis der der therapeutischen Langzeitsicherheit und 4. der Verminderung von Morbidität (Mikro- und Makroangiopathien) und Mortalität. Damit ist Liraglutid ein Reservetherapeutikum und gehört zu den Mitteln der letzten Wahl, d.h. es sollte erst eingesetzt werden, wenn alle anderen Maßnahmen (einschließlich Diät und Bewegung) nachweislich ausgeschöpft sind. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18 Inkretinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2 - 16 - Weblinks 1) WHO-Daten zur Prävalenz und Prävalenzprognose für Diabetes mellitus in Europa http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/index4.html 2) Herold G, Innere Medizin 2010. Probekapitel des Buches zum Thema Diabetes mellitus http://www.herold-innere-medizin.de/index.htm 3) Oppermann M, Endotheliale Mediatorsysteme: Angriffspunkt wichtiger kardiovaskulärer Arzneimittel. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2007;1:115-127 (Oktober 2007) http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html 4) Fischer K, Periphere arterielle Verschlusskrankheit. Unterdiagnostiziert, unterbehandelt und unterschätzt Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:110-122 (Juli/August 2008) http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html 5) Scholz N, Podologie für Apotheker. Teil 2: Orthesen (Fallbeispiel diabetisches Fußsyndrom Seiten 43-45) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:30-46 (März 2008) http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html 6) National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update). London: Royal College of Physicians, 2008. http://guidance.nice.org.uk/CG66 7) Fachinformationen online (Registrierung mit Approbation erforderlich!) http://www.fachinfo.de/data Danksagung Der Autor dankt Frau Apothekerin Charlotte Both für die aufmerksame Durchsicht des Manuskriptes sowie die Erstellung der Fortbildungsfragen. Literatur 1. 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Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2010;4(1):1-18
