Vorlesung allg Onkologie SCHULMANN final
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Ruhr-Universität Bochum Prinzipien der onkologischen Therapie + Allgemeine Onklogie Dr. Karsten Schulmann Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Themen 1) Stadieneinteilung 2) Therapieziele 3) Prognose - Definitionen 4) Therapieansprechen, Remissionskriterien 5) Performance Status 6) Multimodale Therapiekonzepte 7) Zellzyklus 8) Zytostatika-Klassen, Beispiele 9) Nebenwirkungen zytostatischer Therapie 10) Paravasate 11) Zielgerichtete Therapie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Epidemiologie Inzidenz Mortalität Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oncology patient management - basics Malignant transformation Dividing Normal cell 4 cells Doubling Doubling 2 cancer cells 8 cells 1 million cells (20 doublings) undetectable Doubling 16 cells 1 trillion cells (40 doublings – 2 lb/1kg) 1 billion cells (30 doublings) lump appears 41 – 43 doublings — Death Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oncology patient management - basics Number of cancer cells 1012 Diagnostic threshold (1cm) 109 time Undetectable cancer Detectable cancer Limit of clinical detection Host death Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapiegrundsätze • histologisch gesicherte Diagnose • exaktes Staging Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ONCOLOGY Patient management Clinical findings Biopsy Cancer diagnosis CT scans Staging/Grading Therapeutic intention Therapeutic decision Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ONCOLOGY Patient management Tumor extent/staging Metastatic disease Extent Chemotherapy Radiotherapy Surgery Immunotherapy Hormonal therapy Palliative care Localized disease = limited stage Resectable tumor Operable patient Nonresectable tumor Inoperable patient Surgery + Radiation therapy + Chemotherapy + Hormonal-immunotherapy Radiation therapy Chemotherapy and/or Hormonal therapy Immunotherapy Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung maligner Tumoren Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus TNM-System • T: Ausbreitung des Primärtumors • N: Fehlen oder Vorhandensein und Ausbreitung von regionären LK-Metastasen • M: Fehlen o. Vorhandensein von Fernmetastasen Bestehen Zweifel an der korrekten Zuordnung zu einer T-, Noder M-Kategorie, soll die niedrigere Kategorie gewählt werden. • G: histopathologisches Grading (G1-4) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung GI-Tumoren T-Stadium Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung GI-Tumoren T-Stadium • Tiefeninfiltration • Größe • Lagebeziehung zu anderen Organen / Strukturen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Ösophagus N-Stadium, reg.LK Zervicaler Ö. 15cm 25cm Intrathorakaler Ö. 35cm Carina 40cm Pars abdominalis GE-Junction Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus TNM-System: Abkürzungen • p: pathologische Klassifikation • c: klinische Klassifikation • m: multiple Primärtumoren in einem anatomischen Bezirk Bei multiplen Tumoren in einem Organ soll der Tumor mit der höchsten T-Kategorie klassifiziert werden (z.B. T3(m)) • r: Rezidivtumoren • y: Klassifikation während oder nach multimodaler Therapie (z. B. ypT2pN2cM0) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus TNM-System: fakultative Deskriptoren • L: Lymphgefäßinvasion L0: keine Lymphgefäßinvasion L1: Lymphgefäßinvasion • V: Veneninvasion V0: keine Gefäßinvasion V1: mikroskopische Gefäßinvasion V2: makroskopische Gefäßinvasion • C: Certainty = Diagnosesicherheit z. B. T3C2, N2C1, M0C2 C1: Inspektion, Palpation, Standardröntgen C2: CT, Sono, MRT, Endoskopie C4: patholog. Untersuchung eines Resektats Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Lymphknotenstatus Isolierte Tumorzellen (ITC) • ITC: Kluster von Tumorzellen, die < 0,2 mm im Durchmesser sind. ITC in regionären LK sollen als N0 klassifiziert werden • pN0: histologisch keine LK-Metastasen, keine Untersuchung zum Nachweis von ITC • pN0 (i-): histologisch keine LK-Metastasen, kein morphologischer Nachweis von ITC • pN0 (i+): histologisch keine LK-Metastasen, morphologisch Nachweis von ITC Anwendung beim Mammakarzinom Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Residualtumor (R)- Klassifikation • RX: Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden • R0: kein Residualtumor • R1: mikroskopischer Residualtumor • R2: makroskopischer Residualtumor Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus UICC-Stadium - TNM-Formel Beispiel Kolorektales Karzinom UICC TNM 5-Jahres-Überleben % Stadium I T1, N0, M0 T2, N0, M0 85–95 Stadium II T3, N0, M0 T4, N0, M0 60–80 Stadium III jedes T, N1–3, M0 30–60 Stadium IV jedes T, jedes N, M1 <5 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Stadium und Prognose nach Resektion Ezinger, N Engl J Med 2003 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Stadienadaptierte Therapie Stadium T N M 0 IA IB Tis 1 1 2 1 2 3 2 3 4 3 1-3 4 jedes 0 0 1 0 2 1 0 2 1 0 2 3 1-3 jedes 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 II IIIA IIIB IV 5-JÜR bei OP Therapiekonzept 70-80% OP 50-60% CTX-OP-CTX 20-30% CTX-OP-CTX <5% i.d.R. palliative CTX Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieziele Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieziele • Kurative Behandlung - Heilungsabsicht: • solide Tumoren: • Basis in der Regel Tumorresektion • ggf. Einbeziehung anderer Verfahren (Ctx, Rtx) • nicht-solide Tumoren. • Basis in der Regel Ctx, ggf. mit Rtx • Palliative Therapie - Tumorbezogene Symptome lindern: • palliative Interventionen • palliative Chemotherapie • Schmerztherapie • Ernährung Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Palliative Interventionen Beispiele Passagehindernis Ösophagus-Ca MKG-Ca Stent, PEG Kompression Pankreas-Ca Stent Schmerzen ossäre Met. Bestrahlung Dyspnoe Pleurakarzinose Pleurodese Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose Definitionen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom (KRK) Inzidenz/Mortalität und Lokalisation Inzidenz* ( x 1.000) und Mortalität** ( x 1.000) in Deutschland 20061 Lösungsansätze 80 70 •Prävention 73* 60 •Screening 50 •Identifiz. Risikogruppen 40 •Op-Standards 30 •Grading/Primär-Tu 20 10 0 28** •Staging/Mikromet. •Neue Therapien 1 Robert Koch Institut 2008 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Stadien bei Erstdiagnose 15 % Palliative Tx ca. n= 17 000 (25%) 20-25 % I II IV 20-30 % III Mögliche adjuvante Tx ca. n= 45 000 (60%) Inzidenz: n = 73 000 30-40 % Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus UICC-Stadium - TNM-Formel Beispiel Kolorektales Karzinom UICC TNM 5-Jahres-Überleben % Stadium I T1, N0, M0 T2, N0, M0 85–95 Stadium II T3, N0, M0 T4, N0, M0 60–80 Stadium III jedes T, N1–3, M0 30–60 Stadium IV jedes T, jedes N, M1 <5 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose Gesamtüberleben (OS) Krankheitsfreies Überleben (DFS) Zeit Symptome Diagnose R0-Resektion Tod Diagnose: Metastase/Rezidiv Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose R0-Resektion Disease Free Survival (DFS) Krankheitsfreies Überleben Rezidivfreies Überleben Rezidiv Lokalrezidiv Lokalrezidivfreies Überleben z.B. Rektum, Pankreas Prophylaxe: adjuvante Radiatio (Erfahrener Chirurg) Fernmetastasierung Fernmetastasenfreies Überleben z.B. Kolon Prophylaxe: adjuvante Ctx Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose: metastasierte Erkrankung Gesamtüberleben (OS) Progressionsfreies Überleben (PFS) 1st line Ctx Zeit Tod Ctx-Start Progreß Ctx-Wechsel Progreß Ctx-Abbruch Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab Median survival 15.6 vs 20.3 mo ∆OS = 4.7 mo HR = 0.66, p<0.001 Hurwitz et al. NEJM 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Remissionsbeurteilung Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen • WHO – Zweidimensional – Größter Längsdurchmesser x senkrecht stehendem Durchmesser • RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) – Mindestens eine meßbare Läsion – Unidimensional – Größter Längsdurchmesser – > 20 mm, im Spiral-CT > 10 mm Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST - Definitionen Messbare Erkrankung Nachweis mindestens einer messbaren Läsion Messbare Läsion Tumor, der sich eindimensional genau messen läßt Größter Durchmesser > 20 mm, bei Spiral-CT > 10 mm Nicht messbare Läsion alle anderen Läsionen (Aszites, Knochentumore, Menigeosis, Lymphangiosis, …) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST-Kriterien Therasse et al., 2000 Zielläsion: Es muss mindestens eine messbare Läsion vorhanden sein, die in einer Ebene vermessen werden kann. Bei mehreren Läsionen wird die Summe der längsten Durchmesser der einzelnen Zielläsionen zur Beurteilung herangezogen. Es sind immer alle initial identifizierten Läsionen zu beurteilen. Als nicht-Zielläsionen werden definiert: Knochenläsionen, leptomeningealer Befall, Pleura/ Perikarderguss, Aszites, Lymphangitis, zystische Läsionen und Läsionen, die nicht durch ein CT oder MRT vermessen werden können. Alle NichtZielläsionen werden im Verlauf beschrieben und müssen nicht vermessen werden. Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen CR Vollständige Rückbildung aller Tumorparameter > 4 Wochen PR Rückbildung der Fläche aller Tumorparameter um > 50% SD/NC Fläche aller Tumorparameter 50-125 % im Vergleich zum Ausgangsbefund PD Größenzunahme der Fläche aller Tumorparameter um > 25% oder Auftreten neuer Metastasen OR Objektive Response (CR + PR) DC Disease Control (CR + PR + SD) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST - Messmethoden Klinisch diagnostizierte Läsion nur oberflächlich (Hautknoten, LK, …) Röntgen-Thorax deutlich abgegrenzte Rundherde (CT jedoch immer besser) CT und MRT beste Methode, max. 10 mm Schichtdicke Ultraschall NUR bei oberflächlichen Läsionen (LK, SD-Knoten, …) Endoskopie, Laparaskopie, Tumormarker NICHT zu verwenden Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Performance Status Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Allgemeinzustand des Patienten Karnofsky-Index 0 - 100 % WHO 5-0 ECOG 5–0 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ECOG/WHO Grad Karnofsky Asymptomatisch, ∅ Einschränkung der normalen Aktivitäten 0 Normale Aktivität, ∅ Krankheitssymptome 100% Symptomatisch, mäßig eingeschränkte körperliche Aktivität und Arbeitsfähigkeit, ∅ Bettlägerigkeit 1 Geringfügig verminderte Aktivität, geringe Symptome 90% Normale Aktivität nur mit Anstrengung, einige Krankheitssymptome 80% Arbeitsunfähigkeit, selbständige Lebensführung möglich, zunehmende Pflegebedürftigkeit, Bettlägerigkeit < 50% des Tages 2 Selbständige Versorgung, normale Aktivität ∅ möglich 70% Gelegentliche Unterstützung nötig, Versorgung weitestgehend selbständig 60% Selbständige Versorgung ∅ möglich, kontinuierliche Pflege oder Krankenhauspflege nötig, Bettlägerigkeit > 50% des Tages 3 Erhebliche Unterstützung und Pflege, ärztliche Hilfe erforderlich 50% Überwiegende Bettlägerigkeit, besondere Hilfe/ Unterstützung notwendig 40% Rasche Progredienz der Erkrankung, Bettlägerigkeit 100% 4 Schwerbehinderung, Pflegekraft erforderlich 30% Schwertskranker Pat., Hospitalisierung 20% Moribunder Pat. 10% Tod 0% Tod 5 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Index Multimodale Therapiekonzepte Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Multimodale Therapiekonzepte Chirurgie (neo-) adjuvante Radiotherapie Strahlentherapie (neo-) adjuvante Chemotherapie Systemische Therapie Radiochemotherapie - Simultan - Sequentiell Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Multimodale Therapiekonzepte Beispiel Rektumkarzinom Neoadjuvante RCTX 4-6 Wochen Pause CTX RTX 1 28 Tage à 1,8 Gy 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Adjuvante CTX 4 Wochen Pause CTX OP 11 12 13 14 15 16 17 18 21 22 23 24 25 26 27 28 19 CTX Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 20 Therapiekonzepte • Adjuvante Therapie: nach R0-Resektion zur Senkung der Rezidivrate, Elimination residualer Tumorzellanteile (Radiatio oder systemische Therapie) • Neoadjuvante Therapie: vor potentiell kurativer Resektion, Downsizing, bessere Resektabilität, Rektum: Sphinctererhalt • Additive Therapie: nach OP (keine Tumorfreiheit erreicht, R1/R2-Resektion) ● Palliative Therapie: Tumor- und Symptomkontrolle Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Überlebenswahrscheinlichkeit Kolorektales Karzinom Adjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo) Stadium II, p = n.s. Stadium III Intervention n=736 Kontrolle n=757 1 2 3 4 Jahre nach Randomisation 22% weniger Sterbefälle IMPACT investigators. Lancet 1995 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium III + Mikromets Kein Risiko St. III Keine Heilung Geheilt durch OP 20% geheilt durch CTX 5-FU/FA 6 Monate 0 10 20 30 40 50 60 % survival 70 80 90 100 +7% durch FOLFOX SOLL Empfehlung!!! Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium II Kein Risiko + Mikromets St. II Keine Heilung Geheilt durch OP 3-5% geheilt durch CTX 0 10 20 30 40 50 60 % survival 70 80 KANN Empfehlung!!! Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 90 100 Zellzyklus Zytostatikawirkung Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Zellzyklus Tod/Apoptose G0 Differenzierung Mitose M DNA Gehalt = 4n G2 G1 DNA Gehalt = 2n S DNA Synthese Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angriffspunkt der Zytostatika im Zellzyklus Antibiotika Antimetabolite S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) Vincaalkoloide Mitoseinhibitoren Taxane Alkylantien G1 (2-∞h) G0 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angriffspunkt der Zytostatika auf zellulärer Ebene DNA Synthese Antimetabolite DNA DNA Transkription Alkylantien DNA Transkription Interkalierende Substanzen Mitose Spindelgifte Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Zytostatikaklassen Beispiele Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Antineoplastisch wirksame Substanzen • • • • • Alkylanzien Antimetaboliten Alkaloide Antibiotika Sonstige Substanzen • • • • Tyroinkinase-Inhibitoren (TKI‘s) Monoklonale Antikörper (moAb‘s) Hormone Zytokine Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Klassifikation Zytostatika ALKYLANTIEN ANTIMETABOLITE ALKALOIDE ANTIBIOTIKA ANDERE BUSULFAN CYTOSIN ETOPOSID BLEOMYCIN L-ASPARAGINASE CARMUSTIN ARABINOSID TENIPOSID DACTINOMYCIN HYDROXYUREA CISPLATIN FLOXURIDIN IRINOTECAN DAUNORUBICIN PROCARBAZIN OXALIPLATIN 5-FLUOROURACIL VINCRISTIN DOXORUBICIN CYCLOPHOSPHAMID CAPCITABINE VINBLASTIN MITOMYCIN-C IFOSFAMID METHOTREXATE TAXANE MITOXANTRON MELPHALAN GEMCITABIN PLICAMYCIN Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Alkylanzien Kopplung von reagiblen Alkylgruppen an die DNA, Vernetzung der DNA, Strangbrüche, DNA-ProteinVernetzung • Alkylsulfonate Busulfan (Myleran®), Treosulfan (Ovastat®) • Ethylenimine Thiotepa (Thiotepa®) • Nitrosoharnstoffe Carmustin (BCNU, Carmubris®), Lomustin (CCNU,Cecenu®), Nimustin (ACNU®), Streptozotocin • Stickstofflostderivate Bendamustin (Ribomustin®), Chlorambucil (Leukeran®), Melphalan (Alkeran®) • Oxazaphosphorine Cyclophosphamid (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Trofosfamid (Ixoten®) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Antimetabolite Einbau als falsches Substrat in die DNA oder RNA, Enzyminhibition • Folsäure-Analoga Methotrexat, Ralitrexed (Tomudex®) • Purin-Analoga Cladribin (Leustatin®), Fludarabin (Fludara®),6Mercaptopurin (Puri-Nethol®), Pentostatin (Nipent®), Thioguanin • Pyrimidin-Analoga Cytarabin (Alexan®), 5-Fluorouracil, Capecitabin (Xeloda®), Tegafur (UFT®), Gemcitabin (Gemzar®) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Alkaloide • Podophyllin-Derivate Interaktion mit DNA-Reperaturenzymen, (Topoisomerase II), Strangbrüche Etoposid (VP16, Vepesid®), Teniposid (VM26-Bristol®) • Taxane Pathologische Bildung der Mikrotubuli Docetaxel (Taxotere®), Paclitaxel (Taxol®) • Vinca-Alkaloide Störung der Polymerisation der mikrotubulären Proteine: Vinblastin (Velbe®), Vincristin, Vindesin (Eldesine®), Vinorelbin (Navelbine®) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Antibiotika Interkalation in die Doppelhelix der DNS, Hemmung der Topoisomerase I und II • Anthrazykline Daunorubicin , Doxorubicin (Adriablastin®), Epirubicin (Farmorubicin®), Idarubicin (Zavedos®), Mitoxantron (Novantron®) • Sonstige zytostatische Antibiotika Bleomycin, Dactinomycin (Lyovac-Cosmegen®), Mitomycin Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Sonstige Zytostatika • Platin-Verbindungen Quervernetzung der DNA-Einzel- und Doppelstränge Carboplatin , Cisplatin, Oxaliplatin (Eloxatin®) • Campthotecin-Derivate Topoisomerase I Hemmung Irinotecan (Campto®), Topotecan (Hycamtin®) • Sonstige Altretamin, Amsacrin, L-Asparaginase, Dacarbazin, Estramustinphophat, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Procarbazin, Temozolomid Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Supportive Maßnahmen bei Chemotherapie • Antiemese (ANE, Anorexie, Nausea, Emesis) • Flüssigkeit • Harnalkalisierung • bei Hyperurikämie Uratoxidase • Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO) • Infektionsprophylaxe Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Supportive Maßnahmen bei einzelnen Chemotherapeutika • Cyclophosphamid: hämorrhagische Zystitis, Mesna • (Oxaliplatin: PNP, Calcium und Mg • Taxane: allergische Reaktionen, Vormedikation • Irinotecan: cholinerges Syndrom, Atropin • MTX: Leukovorin-Rescue Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Supportive Maßnahmen in der Tumortherapie • Psycho-Onkologie • Sozialmedizinische Aspekte • Ernährung • Schmerztherapie • Bisphosphonate • Kryokonservierung Spermien, Eizellen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Dosierungsgrößen • Nach Körperoberfläche (gute Korrelation zu wichtigen Organfunktionen) in m2 (Normogramme) • Nicht > 2m2 • bei adipösen Patienten „idealisiertes KG“ berechnen • selten nach kg/KG • Bei Carboplatin Dosis nach AUC (Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve, Maß für GesamtWirkstoff-Konzentration über die Zeit, AUC korreliert mit der Nierenfunktion) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ChemotherapieNebenwirkungen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Chemotherapie Nebenwirkungen Alopezie Alopezie Mukositis Lungenfibrose Kardiotoxizität Diarrhoe Nephrotoxizität Sterilität Myelosuppression Neuropathie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus WHO - Toxizität • Common Toxicity Criteria (CTC) – http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf • Grad 0 - 4 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Übelkeit und Erbrechen Akute Emesis Verzögertes Emesis Antizipatorische Emesis Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Übelkeit und Erbrechen CISPLATIN DTIC ARA C CARBOPLATIN CYCLOPHOSPHAMID IFOSFAMID ADRIAMYCIN Dosisabhängig! Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus SPEZIFISCHE NEBENWIRKUNGEN ARA C Lungenschäden, Bindehautentzündung Adriamycin Herzschäden, Paravasat Ifosfamid Nieren- und Blasenschäden Fludarabin Abwehrschwäche Cyclophosphamid Blasenentzündung, Herzschäden Vincristin Nervenschäden Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kontrolle unter Therapie • Gezielte Anamnese und Dokumentation sonstiger NW (Diarrhoe, PNP, …) • BB, Kreatinin-Kontrolle im Nadir (ca. Tag 10) • Ggf. Therapieanpassung (Dosisreduktion) • Regelmäßige Kontrolle (Echo, Lufu, Kreatininclearance,…) der Organfunktionen • Keine Therapie, wenn aktuell Grad 3 oder 4 Toxizität Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapiemodifikation Mit Ausnahme von Bleomycin, Vincristin und L-Asparaginase sind alle Zytostatika knochenmarktoxisch Leukozyten Thrombozyten Dosis > 3.500/µl > 100.000/µl 100 % 3.000-3.500/µl 75- 100.000/µl 75 % 2.500-3.000/µl 50-75.000/µl 50 % < 2.500/µl < 50.000/µl 0% Individuell unterschiedlich je nach Zytostatikum und Studie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oxaliplatin-Neurotoxizität Graduierung Grad 1 Parästhesien/Dysästhesien < 7 Tage Grad 2 Parästhesien/Dysästhesien Dauer 8-14 Tage Grad 3 Parästhesien/Dysästhesien > 14 Tage Grad 4 Parästhesien/Dysästhesien mit Funktionseinschränkung Wassermann E et al.: J Clin Oncol 1999 ; 17 :1751-9 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus MOSAIC Studie: PNP Parästhesie (NCI version 1) FOLFOX4 Arm Per patient (n=1108) One year after Grade 0 8% 71 % Grade 1 48.1 % 24 % Grade 2 31.5 % 4% Grade 3 12.4 % 1% Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oxaliplatin - Neuropathie Grad 3 / 4 nach Lévi J. L. Misset, Br J Cancer 1998; 77: 4-7 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Rückbildung Grad 3 Neuropathie % der Patienten mit Grad 3 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 N=137 Therapie 1 Mo 6 Mo 12 Mo Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oxaliplatin-Neurotoxizität Dauer der Toxizität 1-7- Tage > 7 Tage Zwischen den Zyklen anhaltend Dysästhesie bei Kälte Keine Änderung Keine Änderung Keine Änderung Parästhesie Keine Änderung Keine Änderung Minus 25% Parästhesie mit Schmerzen Keine Änderung Minus 25% L-OHP absetzen 5-FU fortsetzen Parästhesie mit funktioneller Beeinträchtigung Keine Änderung Minus 50% L-OHP absetzen 5-FU fortsetzen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Langzeitfolgen Zweittumore Teratogenität Folgen von Bluttransfusionen HIV? Hepatitis? Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber Definition (AGIHO + IDSA) Fieber: ≥ 38,0°C für mindestens eine Stunde oder zweimal inne rhalb von 12 Stunden + Neutropenie: < 500/µl bzw. < 1.000/µl mit zu erwartendem Abfall auf unter < 500/µl Risikogruppen nach Neutropeniedauer (AGIHO) Niedrigrisiko ≤5 Tage Standardrisiko 6-9 Tage Hochrisiko ≥ 10 Tage Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 0 3 4 5 8 10 15 21 Neutropenisches Fieber (%) Inzidenz von neutropenem Fieber 0 10 100 20 37 60 70 80 85 90 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 Tage mit Neutrophilen < 500 /µl Bodey et al, Ann Intern Med 1966 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Hochrisiko (Neutropenie < 500 µl, > 10 Tage) • • • • zu erwarten Remissionsinduktion bei AML Doppel-Mehrfach-Induktionen Hoch-Dosis-Cytosin-Arabinosid allogene KMT/PBSCT • • • • • möglich Remissionsinduktion II bei ALL autologe KMT/PBSCT Systemerkrankung mit ausgedehnter KM-Infiltration frühere lange Neutropeniephasen Therapie mit Purinanaloga Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Empirische Therapie Fieber ≥ 38°C, Neutropenie (< 500 /µl) empirische Antibiose * Reevaluierung nach 72-96h Entfieberung Fortsetzen der Therapie nach Neutropeniedauer * Pseudomonas-, Streptokokkenwirksame Mono-/Doppeltherapie persistierendes oder erneutes Fieber modifizierte Antibiose systemische Antimykose modifiziert nach Risikogruppen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber Initiale Diagnostik • • • • • • klinische Untersuchung Blutdruck, Puls- u. Atemfrequenz Rö-Thorax in 2 Ebenen bei Symptomatik: z.B. NNH-CT/Sonographie 2 separate venöse Blutkulturen (aerob/anaerob) weitere mikrobiologische Diagnostik bei entsprechender Symptomatik (z.B. Urinkultur) • Labor Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber: Dokumentierte Infektionen Dokumentierte Infektionen 49,1 % - Lungeninfiltrate 17,1 % - Bakteriämien/Fungämien 14,1 % - andere klinisch dokumentierte Infektionen - klinisch u. mikrobiologisch dokumentierte Infektionen 12,6 % 5,3 % PEG-Studie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutrop. Fieber: Initiale Antibiose Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Definition von Niedrigrisikogruppen (orale oder ambulante Therapie) Neutropeniedauer: < 5 Tage Kontraindikation: Hinweise auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie, Katheter-Infektion, Sepsis bzw. Schock, ausgeprägte abdominelle Beschwerden, intravenöse Supportivtherapie, Dehydratation, rezidivierendes Erbrechen, Notwendigkeit zur Ständigen Überwachung, ECOG-Performance Score: >2 Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ambulante Therapie: Voraussetzungen • • • • Medizinische Betreuung ist sichergestellt Patient lebt nicht allein Patient/Mitbewohner haben Telefon Patient kann innerhalb 1 Stunde die Klinik erreichen • Patient ist bewußtseinsklar, kennt und versteht die Risiken. Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Paravasate Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Paravasate - Toxizität Hoch Mittel Niedrig Doxorubicin Cisplatin Gemcitibine Taxane 5-FU Mitoxantron Oxaliplatin Vincristin Mitomycin C DTIC 0,1-05 % aller iv Zytostatikagaben Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Paravasate - Symptome • Akut – Ödem, Rötung, Schmerzen • Im Verlauf – fortschreitende Gewebsnekrose • Superinfektion • Langsame Heilung Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Paravasate - Maßnahmen • Infusion stoppen, über liegenden Zugang Versuch der Aspiration, evtl. transkutane Punktion • DMSO 99% alle 3-4 Stunden für 3 Tage (Anthrazykline, Platin, Mitoxantron, Mitomycin C) • Extremität hochlagern • Trockene Wärme oder Kühlung • Bei Gewebsnekrose Chirurgie • DOKUMENTATION und PROPHYLAXE Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Paravasat: spezifische Maßnahmen Berdel et al., in: Kompendium Internistische Onkologie 1999, S. 1689 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Zielgerichtete Therapie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Zielgerichtete Therapie Chemotherapie Zielgerichtete Therapie “Shotgun” “Silver bullet (?)” Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Zytogenetik Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Spezielle Diagnostik • Zytogenetik: FISH: BCR-ABL-Rearrangement • Molekulargenetik: Real-time-PCR Quotient BCR-ABL/ABL Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Chronische Myeloische Leukämie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus BCR-ABL: konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase BCR-ABL Zytoskelett Proteine STAT1, 5 RAS-GTP - veränderte Adhäsion - mitogene Aktivierung RAF-1 DNS / Transkription - verminderte Apoptose - genomische Instabilität Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Historische Entwicklung der CMLTherapie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Imatinib - Wirkmechanismus - Bcr-Abl Bcr-Abl Substrat Bindungs tasche für ATP Y = Tyrosin P = Phosphat ATP = Adenosin-Tri-Phosphat Substrat P P P P STI571 Adapter/ EffektorProteine Nach Goldman, Lancet 2000 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus IRIS Studie, 1106 Patienten R A N D O M I Z E 364 (66%) Imatinib n = 553 14 (3%) Crossover IFN-α α + Ara-C n = 553 359 (65%) Discontinued study treatment 181 (33%) 13 (2%) Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417. Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus IRIS Studie, Imatinib - Response Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417. Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Mechanismen der Imatinib-Resistenz Krause et al., NEJM 2005 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Imatinibresistenz von Mutationen der bcr-abl Kinasedomäne O‘Hare Blood 2007 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Sensitivität von bcr-abl KinasedomäneMutationen auf Imatinib, Dasatinib, Nilotinib O‘Hare Blood 2007 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Monoklonale Antikörper - Auswahl Antikörper Antigen Erkrankung Trastuzumab Her-2-neu Mamma Rituximab CD20 B-NHL Cetuximab EGF-Rezeptor Kolon, MKG Bevacizumab VEGF Kolon, Mamma, Lunge, Niere Alemtuzumab CD52 CLL Gemtuzumab CD33 ALL Ibritumomab CD20 B-NHL Tositumumab CD20 B-NHL Arcitumomab CEA Infliximab TNF-α Nicht-onkologisch (RA, Crohn) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Wirkmechanismus Rituximab CD20 Tumorzelle Komplement Natürliche Killer-Zelle CD20 Rituximab Rituximab Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Hochmaligne Lymphome in British Columbia Krankheitsfreies Überleben Gesamtüberleben 1.0 1.0 .9 .9 Post-Rituximab .8 .7 .7 .6 .6 .5 .5 .4 .4 Pre-Rituximab .3 Post-Rituximab .8 Pre-Rituximab .3 .2 .2 p=0.0001 .1 p=0.0009 .1 0.0 0.0 0 1 2 Jahre 3 4 0 1 2 Jahre Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 3 4 A subway map of cancer A subway map of cancer Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Nature 2002 Vorhandensein des EGF-Rezeptor bei Darmkrebs + +++ 70% der Patienten Goldstein et al, Cancer 2001 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus EGFR Expression in Humantumoren Tumor Typ % EGFR+ - Tumoren Kolon Kolon, refraktär 25% - 77% 72% Referenz Salomon (1995); Goldstein (2001) Saltz (2001) Kopf-Hals 95% - 100% Salomon (1995); Grandis (1996) Pankreas 30% - 89% Salomon (1995); Uegaki (1997); Abbruzzese (2001) NSCLC 40% - 80% Salomon (1995); Fontanini (1998); Rusch (1997) RCC 50% - 90% Salomon (1995); Yoshida (1997) Brust 14% - 91% Klijn (1992); Beckman (1996); Bucci (1997); Walker (1999) Ovar 35% - 70% Salomon (1995); Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997) Gliom 40% - 63% Salomon (1995); Rieske (1998); Watanabe (1996) Blase 31% - 48% Salomon (1995); Chow (1997) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus EGFR Signaltransduktion Ligandenbindung & Rezeptordimerisierung Akt PTEN PTEN mTOR FKHR GSKGSK-3 K K K K Grb2 Shc Raf MEK1/2 NFNF-κβ Bad MAPK p27 Genaktivität Zellzyklusprogression Gen-Transkription PP Zellzyklusprogression myc cyclin D1 Cyclin D1 DNA JunFos Myc Zellteilung Ziel-Effekt Ras Sos PI3K Signalgebung intrazellulär EGF-Rezeptor Chemotherapie/ Radiotherapie Resistenz Metastasierung Anti-Apoptose Angiogenese Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus EGFR Signaltransduktion Ligandenbindung & Rezeptordimerisierung Akt PTEN PTEN mTOR FKHR GSKGSK-3 K K K K Grb2 Shc Raf MEK1/2 NFNF-κβ Bad MAPK p27 Genaktivität Zellzyklusprogression Gen-Transkription PP Zellzyklusprogression myc cyclin D1 Cyclin D1 DNA JunFos Myc Zellteilung Ziel-Effekt Ras Sos PI3K Signalgebung intrazellulär EGF-Rezeptor Chemotherapie/ Radiotherapie Resistenz Metastasierung Anti-Apoptose Angiogenese Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Overall Responserate und K-ras Mutationen EGFR Antikörper - Monotherapie Autor N= Therapie Wild-type KRAS Mutant KRAS (WT:MT) Freeman 2007 59 (38:21) Panitumumab Cappuzzo ECCO 2007 # 3002 85 (52:33) Cetuximab Di Fiore ASCO 2007 #10502 59 (36:22) Cetuximab 33% 0% Tabernero ASCO GI 2008 # 435 48 (29:19) Cetuximab 27,6% 0% Khambata-Ford 2007 JCO 25; 3230-7 80 (50:30) Cetuximab 10% 0% Amado 2008 JCO 26; 1626-34 208 (124:84) Panitumuab 17% 0% 16% 40% (+EGFR FISH +) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 0% 0% EGFR - Inhibitoren Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Cetuximab beim Kolonkarzinom Chemo+ Cetuximab Cetuximab mono Ansprechen 21,2 % 10,8 % Zeit –Progreß 4,1 Mo 1,5 Mo Überleben 8,6 Mo 6,9 Mo Cunningham et al., NEJM 351, 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus BOND Studie Grad 3 / 4 Toxizität Irinotecan + Cetuximab Cetuximab mono Diarrhoe 21.2% 1.7% Akne 9.4% 5.2% Neutropenie 9.4% 0% Dyspnoe 1.4% 13% Cunningham et al., NEJM 351, 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Cetuximab Nebenwirkungen Chemo + Cetuximab Cetuximab alleine Ansprechen Ansprechen Akne - 6% 0% Akne + 26% 13% Cunningham et al., NEJM 351, 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angiogenese in der Tumorbiologie “In the absence of vascularisation, solid tumours remain dormant and 2 - 3 mm in size, with size being limited by the ability of oxygen and nutrients to diffuse into the tumour “ Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182–6 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angiogenese Tumor Cells Ligand Receptor Interaction Angiogenic Factors Proliferation Invasion and Migration Venule or Capillary Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus VEGF- Familie: Rezeptor - Ligand Interaktion VEGF VEGF-B PlGF VEGF-C Flt-1 (VEGFR-1) Flk-1/KDR (VEGFR-2) VEGF-D Flt-4 (VEGFR-3) Endothelial Cell Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angiogenese und Tumorprogression Prämalignes Stadium Maligner Tumor Tumorwachstum Gefäßinvasion Ruhende Mikrometastase Offene Metastasierung (Avaskulärer Tumor) (Angiogenic switch) (Vaskularisierter Tumor) (Tumorzellfreisetzung) (Streuung in entfernte Organe) (Zweite Angiogenese) Schritte in der Tumorprogression, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt Modifiziert nach Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Wirkmechanismus Bevacizumab Keine Bindung Kein Gefäßwachstum Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Bevacizumab (Avastin®) Rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 93% human, 7% murin Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Bevacizumab bei Kolonkarzinom Chemo Chemo + Bevacizumab Patienten 412 403 Ansprechen (%) 35 45 Überleben (Mo) 15.6 20.3 Hurwitz et al. NEJM 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab Median survival 15.6 vs 20.3 mo ∆OS = 4.7 mo HR = 0.66, p<0.001 Hurwitz et al. NEJM 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel • • • • 51jähriger Mann Rezidivierend Oberbauchschmerzen Abdomen-Sono: multiple hepatische RF Tumorsuche: – Koloskopie: C. asc.-Ca Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel 24.08.2004 30.12.2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel 07/04 Hemikolektomie rechts mit Ileotransversostomie 08/04 Palliative Chemotherapie mit FOLFOX + Bevacizumab (Studie) 12/04 Verlaufskontrolle nach 3 Zyklen: sehr gute partielle Remission ab 06/05 Verzicht auf Oxaliplatin bei Neurotoxizität 12/05 Verlaufskontrolle nach 16 Zyklen: Status idem 04/06: Verlaufskontrolle nach 19 Zyklen der o. g. Chemotherapie: Progress (insgesamt 20 Monate bis Progress) 05/06: Chemotherapie nach dem FOLFIRI + Bevacizumab (Studie) 07/06 Verlaufskontrolle: stabile Erkrankung 11/06 Verlaufskontrolle: Progress der Erkrankung (weitere 6 Monate bis Progress) 11/06 Palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab 01/07 Progreß und Exitus letalis Gesamtüberleben: 30 Monate, davon 26 Monate voll berufstätig Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Bevacizumab Phase III Grad 3 / 4 TOXIZITÄT IFL IFL + Bevacizumab Diarrhoe 24.7% 32.4% Hypertension 2.3% 11.0% Neutropenie 31.1% 37.0% GI Perforation 0.0% 1.5% Hurwitz et al., NEJM 350, 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neue Substanzen Pemetrexed / Alimta®: multi-target-enzyminhibition, Antifolat, → NSCLC, Pleuramesotheliom Bortezomib / Velcade®: Proteasominhibitor, Transkriptionshemmung, Apoptoseinduktion, → Plasmozytom Thalidomid: Antiangiogenese, Antiproliferation, IL-6Inhibition, → Plasmozytom Imatinib / Glivec®: Blockierung der ATP-Bindungsstelle der BCR/ABLTKN, → Ph+ CML, GIST Erlotinib / Tarceva®: small molecule, inhibiert EGF-RZP-TKN, → NSCLC, Pankreaskarzinom … Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neue Substanzen Sorafenib / Nexavar® : VEGF-Inhibitor, RAF-Kinase, TKN-Inhibitor → HCC, NierenzellCa Sunitinib / Sutent ®: Multi-Kinase-Inhibitor, VEGF-R, PDGF-R, KIT-R → NierenzellCa, GIST Gefitinib /Iressa®:EGFR-TKN-Inhibitor → NSCLC, third-line Cetuximab / Erbitux ®: EGF-R-AK → Kolorektale Karzinome Bevacizumab / Avastin®:VEGF-R-AK → Kolorektale Karzinome Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Einführung neuer Medikamente 1980 1985 1990 1995 2000 2005 5-FU / FS Irinotecan Oxaliplatin Capecitabin Cetuximab Therapiekonzepte Bevacizumab Palliative CTx Adjuvante CTx Neo-adjuvante CTx Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastasiertes Kolorektales Karzinom Protokollkosten für 8 Wochen (Reg.Patient, 75kg, 175cm) 5FU/FS FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI + Bevacizumab 70 9381 11889 21399 FOLFIRI + Cetuximab Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 30675 Komplette Vorlesung als PDF unter http://www.medunikkh.de/studierende/ Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
