Molekulargenetische Aspekte der Körpergewichtsregulation

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Molekulargenetische Aspekte der
Körpergewichtsregulation
Johannes Hebebrand, Anke Hinney, Nadja Knoll, Anna-Lena Volckmar, André Scherag
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Trotz der in Zwillings- und Familienstudien empirisch bestimmten
hohen Erblichkeit des Body-mass-Index (BMI ) von 40 bis 70 % gelingt es bislang nur bedingt, Erbfaktoren zu identifizieren, die das Risiko für die Entstehung von Übergewicht erhöhen.
Methode: Im Rahmen einer selektiven Literaturrecherche wird der Stand der
molekulargenetischen Adipositasforschung wiedergegeben.
Ergebnisse: Eine Reihe monogen-rezessiver Formen der Adipositas wurden
durch die Identifikation von Mutationen bekannt; diese sind jedoch jeweils selten. Unterschiedliche dominante Mutationen im Melanokortin-4-Rezeptorgen
finden sich bei etwa 1–4 % aller Personen mit starkem Übergewicht. In jüngster Vergangenheit lag der Fokus molekulargenetischer Untersuchungen auf der
Erkennung von häufigen DNA-Varianten, die das Körpergewicht beeinflussen.
Weltweit ist die DNA von hunderttausenden Personen in genomweiten Assoziationsstudien untersucht worden. Bisher wurden mehr als 30 Risikovarianten –
meist Einzelbasenpaaraustausche (SNPs) ohne erkennbare direkte funktionelle
Bedeutung – identifiziert. Diese Varianten bedingen im Durchschnitt eine Erhöhung des Körpergewichts um 500 g (Spanne von 180 bis 1 400 g). Neben SNPs
sind auch Kopienzahlvariationen spezifischer DNA-Sequenzen mit Adipositas
(bzw. Untergewicht) in Verbindung gebracht worden. Insgesamt erklären die
identifizierten Erbfaktoren zusammen etwa 5 % der Varianz des BMI, Hochrechnungen deuten auf bis zu 10 bis 15 %.
Schlussfolgerungen: Die bislang auf der DNA-Ebene ermittelte genetische Variabilität erklärt nur einen kleineren Anteil der interindividuellen Varianz des
BMI. Verschiedene genetische oder auch experimentelle Faktoren können dafür
verantwortlich sein, dass die postulierte hohe Heritabilität noch nicht nachgewiesen werden konnte.
►Zitierweise
Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A: Molecular genetic
aspects of weight regulation. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(19): 338–44.
DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338
Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters des
LVR-Klinikum Essen, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen: Prof. Dr. med. Hebebrand,
Prof. Dr. rer. nat. Hinney, Dipl. troph. Knoll, M.Sc. Biol. Volckmar
Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Universitätsklinikum Essen,
Universität Duisburg-Essen: PD Dr. rer. physiol. Scherag
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urch die Zunahme der Prävalenz von Übergewicht (BMI ≥ 25 kg/m²) einschließlich der Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) und der damit verbundenen
Risiken für unter anderem Herzkreislauferkrankungen,
Diabetes mellitus Typ 2, verschiedene Krebsarten und
Gelenkserkrankungen hat das Interesse an der Erkennung zugrundeliegender Risikofaktoren stark zugenommen (1, 2, e1). In modernen Industrieländern sind
wir einer Vielzahl von Umweltfaktoren ausgesetzt, die
eine positive Energiebilanz begünstigen. Hierbei ist
die Energieaufnahme im Verhältnis zum Energieverbrauch zu hoch, so dass die Fettmasse überdurchschnittlich ansteigt und somit Übergewicht beziehungsweise Adipositas entstehen. Als primäre Ursachen gelten die preiswerte Verfügbarkeit einer großen Anzahl
an schmackhaften und energiedichten Lebensmitteln
und Bewegungsmangel durch sitzende Tätigkeiten in
Beruf und Freizeit. Psychosoziale Faktoren entscheiden
mit darüber, wie ein Individuum mit der adipositasfördernden Umwelt zurechtkommt oder gegenregulieren
kann. Der wissenschaftliche Nachweis der kausalen
Beteiligung einzelner Umweltfaktoren gestaltet sich allerdings schwierig. So ist es beispielsweise erst kürzlich gelungen in Form von randomisiert kontrollierten
Studien den postulierten Einfluss von zuckerhaltigen
Getränken auf die längerfristige Gewichtsentwicklung
von Kindern und Jugendlichen zu untermauern (3).
Zahlreiche Zwillings-, Familien- und Adoptionsstudien geben Aufschluss über den relativen Anteil erblicher und Umweltfaktoren am Body-mass-Index (BMI)
(4). Gemäß Zwillings- und Familienstudien sind 40
bis 70 % der interindividuellen Varianz des BMI durch
genetische Faktoren erklärbar. Dieser Anteil wird als
Erblichkeit oder Heritabilität bezeichnet. Während die
Zunahme der Prävalenz von Übergewicht auf veränderte Umweltbedingungen zurückzuführen ist, entscheiden genetische Faktoren wesentlich darüber, wie
sehr sich die zur Entstehung von Übergewicht prädisponierenden Umweltfaktoren individuell auswirken.
So tragen interessanterweise heute wie vor 30 Jahren
genetische Faktoren in einem ähnlichen Umfang zur
Varianz des BMI in der Allgemeinbevölkerung bei.
Wichtig ist hierbei, dass die Erblichkeitsschätzung Reaktionen der Umwelt mit umfasst: So führt beispielsweise ein genetisch bedingter übermäßiger Hunger eines Säuglings (direkter genetischer Effekt) kulturunabhängig zunächst dazu, dass dieses Kind von seiner
Mutter häufig gestillt wird; dieser indirekte Effekt
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stellt die Reaktion der Umwelt auf das biologisch vorgegebene Verhalten dar (4).
Die hohe Korrelation des BMIs eineiiger Zwillingspaare (Intrapaar-Korrelationen um 0,7) gilt
auch für Zwillingspaare, die nach der Geburt getrennt wurden. Bei diesen Zwillingskindern erklären
gemeinsame Umweltfaktoren noch einen gewissen
Anteil der BMI-Varianz; bei Erwachsenen sind es
ausschließlich die ungeteilten Umwelterfahrungen.
Gemäß empirischer Studien ist das Vorkommen einer
Adipositas bei zwei erwachsenen Geschwistern primär durch erbliche Faktoren erklärbar, das gemeinsame Aufwachsen in der Herkunftsfamilie erklärt die
Ähnlichkeit nicht. Möglicherweise lässt sich eine
Auswirkung gemeinsamer Umweltfaktoren nicht
nachweisen, da die übergewichtsfördernde Umwelt
allgegenwärtig in Industriestaaten auftritt (4).
Basierend auf den empirischen Befunden, die auf
eine deutliche Erblichkeit des BMI hinweisen, soll
im Folgenden der aktuelle Stand der molekulargenetischen Forschung zur Gewichtsregulation beziehungsweise Entstehung von Übergewicht und Adipositas beleuchtet und diskutiert werden.
Syndromale und monogene Formen
der Adipositas
Syndromale Formen der Adipositas, wie beispielsweise das Prader-Willi-Syndrom, gehen häufig mit
einer Intelligenzminderung und Dysmorphien einher
und sind deshalb von der nichtsyndromalen Form der
Adipositas abzugrenzen; der interessierte Leser findet eine Übersicht der entsprechenden molekularen
Befunde in Blüher et al. (5).
Die Entdeckung, dass die autosomal-rezessiv vererbte Leptindefizienz auch beim Menschen (6) zu
extremer Adipositas führt, hat der molekularen Adipositasforschung immensen Auftrieb verliehen. Es
zeigte sich, dass Mutationen in einem einzigen Gen
ausreichend sind um eine Hyperphagie und eine im
Säuglingsalter einsetzende extreme Adipositas bei
Menschen normaler Intelligenz zu verursachen. Ferner gelang mit dem Nachweis einer erfolgreichen
Behandlung Betroffener mit rekombinantem Leptin
modellhaft eine personalisierte Therapie (7). Die Diagnose einer Leptindefizienz bei einem 14-jährigen
Mädchen (8) – der einzig bekannte Fall mitteleuropäischer Herkunft – mit einem BMI von 31,5 kg/m²
zeigt, dass extreme Adipositas nicht obligat auftreten
muss. Das Mädchen hatte bis zum Alter von acht
Jahren ein Körpergewicht entsprechend des „lediglich“ 97. Altersperzentils. Der Stoffwechsel bei Leptindefizienz ist in vielerlei Hinsicht vergleichbar mit
dem Stoffwechsel von hungernden Personen; da das
wichtige Sättigungshormon Leptin fehlt, werden
zentral über den Hypothalamus verschiedene Stoffwechselvorgänge wie im Hungerzustand reguliert.
Weitere jeweils seltene monogene Formen der
Adipositas sind entdeckt worden; sie gehören alle
dem hypothalamischen leptinmelanokortinergen Regelkreis an.
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GRAFIK 1
AgRP
ObRb
AgRP
Orexigen-verstärkte
Energieaufnahme
Anabolismus
NPY
MC4R
Leptin
BDNF
TrkB
POMC
Į-MSH
POMC
ObRb
PCSK1
CART
Anorexigen-erniedrigte
Energieaufnahme
Katabolismus
monogene Formen der Adipositas
(Hauptgeneffekte)
mono- und polygene Formen
der Adipositas)
Leptin wird im Fettgewebe gebildet und gelangt über den Blutstrom in den Hypothalamus.
Die Bindung von Leptin an Leptinrezeptoren (ObRb) im Hypothalamus stimuliert die Expression von CART („Cocaine and amphetamine regulated transcript“) und Proopiomelanocortin (POMC)-abgeleiteten Peptiden. Gleichzeitig wird die Expression von Neuropeptid Y
(NPY) und AgRP („Agouti-related protein“) unterdrückt. POMC wird mittels Proprotein-Convertase 1 (kodiert durch PCSK1) unter anderem in α-Melanozyten-stimulierendes Hormon
(α-MSH) umgewandelt, welches als Agonist des Melanokortin-4-Rezeptors (MC4R) fungiert. Die Stimulierung des MC4R beziehungsweise die dadurch erzeugte Aktivierung des
BDNF („Brain-derived neurotrophic factor“), der an seinen Rezeptor TrkB („tyrosine kinase
receptor B“) bindet, führt zu einem gesättigten (anorexigenen) Zustand. Ist demgegenüber
kein bzw. wenig Leptin vorhanden, werden die Hunger stimulierenden (orexigenen) Peptide NPY und AgRP exprimiert. AgRP ist dabei ein direkter Antagonist des MC4R. In den Genen, die für die Proteine des Leptinerg-melanokortinergen Stoffwechselweges kodieren,
ist ein Großteil der Mutationen zu finden, die zu monogenen Formen der Adipositas führen
(rote Kästchen). Für 3 dieser Gene (POMC, MC4R und BDNF) wurden auch genomweit signifikante Varianten in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) gefunden, die zu polygenen Formen der Adipositas beitragen.
Hauptgeneffekte
Der Melanokortin-4-Rezeptor (MC4R) ist ein wichtiger Rezeptor im Leptin-melanokortinergen Regelkreis (Grafik 1). Da Adipositas das Leitsymptom der
Mc4r-Knockout-Maus darstellt, wurde 1998 erstmalig das Melanokortin-4-Rezeptorgen nach Mutationen untersucht und in zwei Familien eine gemeinsame Vererbung von Mutationen und Adipositas
beschrieben (9, 10). Bindet Leptin an den entsprechenden Leptinrezeptor im Hypothalamus, wird unter anderem die Synthese von Proopiomelanocortin
(POMC) gesteigert; α-Melanozyten-stimulierendes
Hormon, ein Spaltprodukt des POMC, bindet an den
MC4R und induziert Sättigung und einen erhöhten
Energieverbrauch über einen erhöhten Sympathikotonus. Falls die Funktion des Rezeptors durch Mutationen reduziert ist, kann das Signal des α-MSH
nicht entsprechend umgesetzt werden.
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GRAFIK 2
relative Häufigkeit in der Bevölkerung (%)
8,85 kg
20
15
10
5
0
≤ 21
22–23 24–25 26–27 28–29 30–31 32–33
Risikoallele pro Person
34–35 36–37
≥ 38
Effektschätzer von Genvarianten für das Körpergewicht, die mittels Metaanalyse genomweiter Assoziationsstudien identifiziert wurden.
Gegenwärtig sind beim Menschen über 160 funktionell relevante Mutationen im MC4R bekannt (11).
1–4 % aller Personen mit Adipositas weisen solche
Mutationen auf (12). Adulte Träger und Trägerinnen
einer Mutation wiegen durchschnittlich 15 und bis zu
30 kg mehr als Familienangehörige ohne Mutation
(13). Diese Hauptgeneffekte wirken sich phänotypisch
demnach nicht so stark auf das Körpergewicht aus wie
bei den monogen-rezessive Formen der Adipositas.
Zudem entwickelt nicht jeder Träger einer funktionell
relevanten MC4R-Mutation eine Adipositas (12).
Zusätzlich sind MC4R-Mutationsträger durch ein im
Vergleich zu anderen Kindern mit Adipositas beschleunigtes Längenwachstum, gehäuft auftretende Hyperinsulinämie (14) und ein bei gegebenem BMI unterdurchschnittlichen Blutdruck (e2) gekennzeichnet. Weil auch
die Nervenleitgeschwindigkeit bei Trägern reduziert zu
sein scheint (15), könnte ein reduzierter Sympathikotonus zur Entstehung der Adipositas beitragen. Interessanterweise nahmen zwei junge Mutationsträger mit
extremer Adipositas unter Behandlung mit indirekten
Sympathikomimetika erheblich an Gewicht ab (16, e3).
Eine spezifische Therapie mit MC4R-Agonisten erscheint aufgrund von In-vitro-Studien bei einer Untergruppe der Mutationsträger denkbar (17).
Polygene Gewichtsregulation
Parallel zur molekulargenetischen Forschung bei anderen komplexen Phänotypen lag in den letzten Jahren
der Fokus molekulargenetischer Adipositasforschung
auf der Identifikation prädisponierender Genvarianten,
die in der Bevölkerung häufig sind. Zugrunde liegt die
340
Hypothese, dass häufige Allele mehrerer bis zahlreicher Gene („common disease – common variant“Hypothese) mit jeweils geringen Auswirkungen auf
den BMI das Gewicht eines Menschen, als Summationseffekt der individuell vorhandenen Varianten, bestimmen (Grafik 2). Zur Entdeckung und Bestätigung
solcher Varianten müssen Tausende von Personen genotypisiert werden; meist lassen sich die Effekte erst
im Rahmen von Metaanalysen eindeutig absichern.
Frühere Kandidatengenuntersuchungen basierten
meist auf relativ kleinen Fallzahlen; ihre Ergebnisse
konnten nur in Einzelfällen bestätigt werden.
Interessanterweise stellt eine MC4R-Variante
(V103I) die erste in großen Kollektiven ermittelte
und bestätigte Variante dar: Die Effektstärke stellt
das oberste Ende aller seither entdeckten polygenen
Varianten (18, 19, e4) dar. Heterozygote Träger
wiegen durchschnittlich 1,5 kg weniger als Träger
ohne I103-Rezeptorallel. Dieser Einzelbasenpaaraustausch (SNP) im MC4R kommt in Deutschland
mit einer Frequenz von etwa 3 % vor. Die I103-Rezeptorvariante bedingt eine gesteigerte Funktion des
MC4R (e5), so dass mutmaßlich entsprechende Träger geringfügig weniger Nahrung aufnehmen und einen minimal höheren Energieverbrauch haben als
Träger ohne I103-Rezeptorvariante.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben
beginnend mit der ersten Studie im Jahre 2005 die molekulargenetische Forschung komplexer Erkrankungen
beziehungsweise Phänotypen revolutioniert. Diese
Analysen erlauben es, jeden Probanden für über 2 Millionen SNPs zu charakterisieren, die mehr oder weniger gleichmäßig im Genom verteilt lokalisiert sind.
Durch den Vergleich der Häufigkeiten von SNPs zwischen Fällen und Kontrollen können Chromosomenabschnitte identifiziert werden, die zum jeweiligen Phänotyp prädisponieren (20). Eine der bislang aufwendigsten und größten GWAS-Metaanalysen wurde zum
Phänotyp BMI vom „Genetic Investigation of Anthropometric Traits“ (GIANT) Konsortium durchgeführt;
insgesamt 46 Einzelstudien mit GWAS-Datensätzen
von 123 865 Individuen europäischer Herkunft wurden eingeschlossen (21). Die SNPs, die die niedrigsten
P-Werte ergaben, wurden in bis zu 125 931 zusätzlichen DNA-Proben unabhängiger Personen weiterverfolgt. Insgesamt wurden 14 bereits in vorangegangenen kleineren GWAS-Metaanalysen ermittelte Chromosomenabschnitte bestätigt und 18 neue identifiziert.
Für die insgesamt 32 Chromosomenabschnitte lag der
P-Wert jeweils unter 5 × 10–8 – dieses Kriterium wird
allgemein als genomweites Signifikanzniveau verwendet. Ein derartig niedriger P-Wert muss aufgrund der
hohen Anzahl getesteter SNPs für die Minimierung
falschpositiver Ergebnisse gefordert werden.
Die Allelfrequenzen der zu Übergewicht prädisponierenden Allele liegen zwischen 4 und 87 %; die
durchschnittliche BMI-Zunahme pro Allel reicht von
0,06 bis 0,39 kg/m² entsprechend 194 bis 1264 g für einen 1,80 m großen Mann (Grafik 3). Im Durchschnitt erhöht jedes der 32 Risikoallele den BMI um 0,17 kg/m².
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Kombinierter,
geschätzter
additiver Effekt der
zu Übergewicht
prädisponierenden
Risikoallele auf die
Gewichtserhöhung
[kg] für einen
1,80 m großen
Erwachsenen aus
der europäischen
Population
(in Anlehnung an
Speliotes et al.,
2010 [21]).
GRAFIK 3
BMI-Veränderung pro Risikoallel (kg/m2)
0,45
0,40
42
0,35
83
0,30
0,25
0,20
0,15
24
19
78 7
43
87 4
40 80 82 47
61 18 21 78 38
0,10
31
63 29 20 67 18 24
43 48
0,05
41 67 59 52 21
O 8 R B F 8 2 B 1 1 R 5 C 1 B 3 5 2 C 9 L 2 0 B 3 K 8 2 5 2 A 3
FT EM1 MC4 C16 BDN 39A PDA RC5 RKD H2B GIP ETV OM EGR AP2 RXN P2K ATM RN6 3577 ANC ADM M16 RP1 TIF NI3 F60 TCH TD1 TBP L27 UDT
P N TF N A F R LJ F C E L M TN ZN M KC P RP N
C N P P S
SE
M
L F
TM
SL G G
TM
Chromosomenabschnitt (Risikoallelfrequenz %)
Die Allele der 32 Chromosomenabschnitte erklären zusammen aber lediglich 1,5 % der Gesamtvarianz des
BMI. Vergleiche von GWAS-Datensätzen von Kindern
und Jugendlichen mit Erwachsenen legen eine weitgehende Überlappung der Risikoallele für Übergewicht
und Adipositas nahe (21–23), so dass es vorläufig keine
molekulargenetische Erklärung für den Unterschied
zwischen einer früh- versus spätmanifesten Adipositas
gibt. Zudem unterscheiden sich die identifizierten Risikoallele kaum zwischen Personen europäischer und ostasiatischer Herkunft (e6, e7) (Grafik 3).
Zur Funktion der identifizierten Chromosomenabschnitte ist bislang wenig bekannt. Während manche
SNPs direkt in Genen liegen und somit deren Beteiligung an der Gewichtsregulation nahelegen, liegen
andere zwischen einzelnen Genen, so dass auf das
relevante Gen nicht ohne Weiteres geschlossen werden kann (21). Zwei Chromosomenabschnitte sollen
kurz beleuchtet werden:
● SNPs, die ca. 180 Kilobasen (kb) vom 3´-Ende
des MC4R entfernt liegen, ergaben eines der
stärksten Assoziationssignale. Interessanterweise geht das Risikoallel auch mit einer um
durchschnittlich zwei Millimeter erhöhten adulten Körperhöhe einher (24). Da kein weiteres
Gen in der Nähe des Signals liegt, wird aufgrund der zuvor schon bekannten Bedeutung
des MC4R für die Gewichtsregulation angenommen, dass das Risikoallel eine verringerte
Expression bedingt und somit den melanokortinergen Tonus geringfügig herabsetzt.
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●
Das „fat mass and obesity-associated“-Gen (FTO)
wurde im Rahmen von GWAS für Diabetes mellitus Typ 2 identifiziert; erst durch eine BMI-adjustierte Analyse ließ sich nachweisen, dass das erhöhte Typ-2-Diabetesrisiko ausschließlich durch
den gewichtserhöhenden Effekt entsprechender
Varianten im Intron 1 des Gens zu erklären ist
(25). Der BMI hetero- (ca. 49 % der europäischen
Bevölkerung) bzw. homozygoter (16 %) Träger
ist durchschnittlich um 0,4 beziehungsweise 0,8
kg/m² erhöht. Bei Trägern mindestens eines Risikoallels ist die Expression des Gens erhöht (26).
Transgene Mausmodelle haben gezeigt, dass bei
Fehlen von FTO Untergewicht (27) und bei Überexpression Übergewicht (28) resultiert. Homobeziehungsweise heterozygote humane Träger des
Adipositasrisikoallels nehmen täglich 200 Kilokalorien mehr auf (29). Das Hauptsubstrat des
FTO-Enzyms ist das Nukleosid N6-Methyladenosin, das eine häufig vorkommende Modifikation
der RNA darstellt (30).
Copy-Number-Varianten (CNV)
CNV sind Duplikationen, Deletionen, Insertionen und
andere Veränderungen, die DNA-Sequenzen von 1 kb
bis zu mehreren Megabasen umfassen (e8). Eine häufig
vorkommende CNV, die eine Deletion von 45 kb nichtkodierender DNA-Sequenz betrifft, ist mit Genvarianten eines SNPs am 5´-Ende des NEGR1-Gens („neuronal growth regulator 1“-Gen) korreliert. Für den SNP
wurde in der GIANT GWAS-Metaanalyse für BMI ei-
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nes der stärksten Signale beobachtet (21). Mutmaßlich
enthält die Deletion expressionsrelevante Sequenzen
des NEGR1 (31). Inwieweit andere häufig vorkommende CNV Einfluss auf das Körpergewicht nehmen, ist
noch unklar (32). Ungefähr eine von 250 Personen mit
extremer Adipositas haben eine 16p11.2 Deletion, die
sie von einem Elternteil ererbt haben. De-novo-Deletionen dieser Region gehen häufig mit Intelligenzminderung und/oder kongenitalen Anomalien einher, wobei Adipositas assoziiert sein kann (33). Die deletierte
Region umfasst etwa 30 Gene einschließlich des
SH2B1, in dem durch GWAS-Metaanalysen ebenfalls
bereits Adipositasrisikoallele ermittelt worden waren
(Grafik 3). Duplikationen dieser Region haben hingegen gehäuft Untergewicht zur Folge (34).
„Missing“ beziehungsweise „hidden“
Heritabilität der Varianz des BMI
Die bislang aus molekulargenetischen Untersuchungen
ermittelte genetische Variabilität erklärt zusammengenommen etwa 5 % der interindividuellen BMI-Varianz.
Nach Hochrechnungen (21) könnten unter Einschluss
von GWAS-Datensätzen von 730 000 Individuen etwa
250 weitere Chromosomenabschnitte mit Effektstärken
identifiziert werden, die denen der bereits identifizierten 32 Abschnitte ähneln; hierdurch ließe sich dann insgesamt bis zu 10–15 % der genetisch bedingten BMIVarianz aufklären. Die Ergebnisse einer erst vorläufig
publizierten Metaanalyse an etwa 330 000 Individuen
(Loos RJF, Vedantam S, Day F, et al.: Meta-analyses of
genetic associations in up to 339,224 individuals identify 61 new loci for BMI, confirming a neuronal contribution to body weight regulation and implicating several novel pathways. 30th Annual Scientific Meeting of
The Obesity Society, San Antonio, USA, 20. 9.–24. 9.
2012) scheinen diese Hochrechnung zu bestätigen. Bei
Verwendung aller SNPs einer GWAS, also nicht nur
der SNPs, die einen sehr kleinen P-Wert hatten, sind
bereits jetzt empirisch bis zu 17 % der BMI-Varianz erklärbar (35).
Erklärungen für die fehlende („missing“) beziehungsweise noch nicht entdeckte („hidden“) molekulare Basis der empirisch postulierten hohen Heritabilität
umfassen unter anderem (36):
● Die Erblichkeit wird systematisch überschätzt.
● Varianten in vielen hunderten Genen tragen zur
BMI-Varianz bei; solche Varianten könnten das
Gewicht um zum Beispiel durchschnittlich 50 g
erhöhen. Millionen von DNA-Proben wären erforderlich um solche Varianten zuverlässig zu detektieren. Sowohl metabolische Faktoren als auch
Verhalten tragen zum Körpergewicht bei; allein
die Zusammensetzung des Körpergewichts aus
Fettmasse und fettfreier Masse verdeutlicht die
Komplexität der zugrunde liegenden bio-physiologischen Steuerungsprozesse und damit zusammenhängend die hohe Zahl der beteiligten Genen.
● Ein einziger Genabschnitt könnte – ähnlich wie
beim MC4R-Gen, Genvarianten mit entgegengesetztem Gewichtseffekt tragen.
342
●
●
●
●
Es könnte weitere bislang nicht identifizierte
monogene Formen der Adipositas ebenso wie
weitere Hauptgene geben, die schlecht durch
die GWAS-Technologie erfassbar sind.
Genauere Phänotypisierungen könnten zur Entdeckung stärkerer Effekte beitragen.
Nichtadditive Effekte könnten bei der Gewichtsregulation bedeutsam sein. Die bislang identifizierten Varianten scheinen ausschließlich additiv
zu wirken (Grafik 3) (21). Komplexe Gen-Genkönnten ebenso wie Gen- bzw. Genom-UmweltInteraktionen das Auffinden der relevanten genetischen Variabilität erheblich erschweren.
Bestimmte Varianten könnten das Gewicht nur
beeinflussen, wenn sie von Vater beziehungsweise Mutter ererbt wurden (Imprinting). Andere epigenetische Mechanismen sind denkbar.
Ausblick
Wie bei anderen komplexen Phänotypen/Störungen
werden gegenwärtig die kodierenden DNA-Sequenzen
aller Gene (Exom) ebenso wie die gesamten Genome
einer Vielzahl von Personen resequenziert. Der Wellcome Trust in Großbritannien fördert beispielsweise
die vollständige Genom-Resequenzierung bei 4 000
Individuen und die Exom-Sequenzierung bei weiteren
6 000 Personen mit Erkrankungen (davon 2 000 mit
extremer Adipositas [37]). Entsprechende Studien werden zeigen, ob seltene Mutationen in spezifischen Genen bei Individuen mit (extremer) Adipositas gehäuft
vorkommen („common disease – rare variant“-Hypothese). Zum jetzigen Zeitpunkt muss bei Personen mit
extremer Adipositas an die Möglichkeit des Vorliegens
solcher Mutationen gedacht werden; die Zeiten, zu denen eine extreme Adipositas ausschließlich als Folge
einer Willensschwäche interpretiert werden konnte,
sind vorbei. Das Wissen über vorliegende Mutationen
kann auch für die Prädiktion verwendet werden, so
könnten normalgewichtige Kinder identifiziert werden,
deren Wahrscheinlichkeit einer späteren Adipositasentwicklung hoch ist. Diese Kinder könnten dann frühzeitig in Adipositaspräventionsprogramme eingebunden
werden. Vor dem Einsatz einer solchen Strategie (im
Vergleich zu allgemeiner Adipositasprävention) müsste
jedoch ihre Überlegenheit prospektiv gezeigt werden.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann nicht solide abgeschätzt werden, welcher Anteil der Varianz des BMI auf
der DNA-Ebene aufgeklärt werden kann. Wie bei anderen komplexen Phänotypen kann die Heritabilität mit molekulargenetischen Methoden nur zum Teil erklärt werden. Sehr viele Genvarianten beeinflussen das Körpergewicht. Beispiele für Gen-Gen- oder Gen- beziehungsweise Genom-Umwelt-Interaktionen sind bislang kaum bekannt; mit Sicherheit ist mit solchen Interaktionen aber zu
rechnen. Solche Interaktionen könnten unter Umständen
zur Erklärung der fehlenden Heritabilität erheblich beitragen (38, 39). Bei Trägern von MC4R-Mutationen zeichnen sich therapeutische Ansätze ab. Weitergehende diagnostische oder therapeutische Implikationen der ermittelten Erbfaktoren sind derzeit noch nicht absehbar.
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KERNAUSSAGEN
● Zwillings- und Familienstudien in westlichen Industrienationen haben ergeben, dass ungefähr 50 % der
interindividuellen Varianz des BMI durch genetische
Faktoren erklärt werden.
● Bislang bekannte monogen-rezessive Formen der Adipositas lassen sich bei Personen mit extremem Übergewicht nur selten nachweisen.
● Mutationen im Melanocortin-4-Rezeptorgen (MC4R)
liegen bei ca. 2 % aller Menschen mit Adipositas vor;
heterozygote Träger und Trägerinnen solcher Mutationen
wiegen 15 beziehungsweise 30 kg mehr als ihre Angehörigen ohne Mutation.
● Die bislang bekannten häufigen etwa 30 Genvarianten,
wie zum Beispiel nahe des MC4R-Gens und im
FTO-Gen, erhöhen das Gewicht nur durchschnittlich
um jeweils etwa 500 g.
● Bisher konnte etwa 5 % der interindividuellen Varianz
des BMI molekulargenetisch aufgeklärt werden.
Interessenkonflikt
Prof. Hebebrand hält ein Patent DE 501040234. Dieses Verfahren dient
dem Auffinden von Verbindungen, die zur Behandlung und der Prophylaxe
von Adipositas geeignet sind. Des Weiteren erhielt er Honorare für seine
Tätigkeit als Editor in Chief für das Journal „Obesity Facts – the European
Journal of Obesity“. Vom Zabert Sandmann Verlag erhält er Honorare als
Autor des Buches „Irrtum Übergewicht“.
Prof. Dr. rer. nat. Hinney, Dipl. troph. Knoll, M.Sc. Biol. Volckmar und
PD Dr. rer. physiol. Scherag erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 7. 2012, revidierte Fassung angenommen: 7. 1. 2013
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Johannes Hebebrand
Kliniken/Institut der Universität Duisburg-Essen
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters
Wickenburgstraße 21, 45147 Essen
[email protected]
Zitierweise
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accessed on 22 June 2012)
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1913
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Sechs Gründe für Autorinnen und Autoren, wissenschaftliche Übersichts- und Originalarbeiten
in der Rubrik Medizin im Deutschen Ärzteblatt zu publizieren
1. Die Reichweite des Deutschen Ärzteblattes
– Das Deutsche Ärzteblatt ist mit einer Auflage von mehr als 400 000 Exemplaren nicht nur die mit Abstand größte medizinische Zeitschrift in
Deutschland, sondern auch eine der größten Fachzeitschriften der Welt.
– Einen cme-Artikel im Deutschen Ärzteblatt bearbeiten im Durchschnitt mehr als 19 000 Teilnehmer.
– Der wissenschaftliche Teil des Deutschen Ärzteblattes wird mit steigender Tendenz auch in der meinungsführenden Publikumspresse als
wichtige Quelle wahrgenommen.
2. Die englische Ausgabe: Deutsches Ärzteblatt International
Alle wissenschaftlichen Artikel des Deutschen Ärzteblattes werden vollständig und kostenfrei übersetzt und in unserer
englischen Online-Zeitschrift Deutsches Ärzteblatt International publiziert. Damit sind Artikel im Deutschen Ärzteblatt international zitierfähig.
3. Die Präsenz in allen wichtigen Datenbanken
Alle wissenschaftlichen Artikel im Deutschen Ärzteblatt sind durch ihre Publikation in der englischen Ausgabe Deutsches Ärzteblatt International in
Medline gelistet und darüber hinaus in 15 weiteren Datenbanken vertreten.
4. Der Impact-Faktor
Deutsches Ärzteblatt International ist in den Datenbanken Web of Knowledge und Journal Citation Report gelistet. Der aktuelle Impact-Faktor
beträgt 2,920 (JCR 2011).
5. Das Autorenhonorar
Das Deutsche Ärzteblatt zahlt allen korrespondenzführenden Autoren von wissenschaftlichen Übersichts- und Originalarbeiten in der Rubrik
Medizin ein Honorar von 1 000 Euro nach Publikation.
6. Der freie Zugang zu allen Artikeln
Alle Beiträge im Deutschen Ärzteblatt sind im Internet frei zugänglich (open access). Dies gilt für die deutsche und für die englische Fassung.
Die Redaktion freut sich auch über unverlangt eingereichte Übersichts- und Originalarbeiten.
Für interessierte Autoren sind wir jederzeit ansprechbar.
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 19 | 17. Mai 2013
ÜBERSICHTSARBEIT
Molekulargenetische Aspekte der
Körpergewichtsregulation
Johannes Hebebrand, Anke Hinney, Nadja Knoll, Anna-Lena Volckmar, André Scherag
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