Dr. med. Marc Schmalzing

Antikörpermangel: eine Übersicht
zum häufigsten Immundefekt
Marc Schmalzing, 29.6.2013
Schwerpunkt Rheumatologie / Klinische Immunologie
Leiter: Prof. Dr. H.P. Tony
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Direktor: Prof. Dr. H. Einsele
Begriff
CVID = common variable immunodeficiency
► Heterogener Sammeltopf aus primären Immundefekten mit gestörter B-
Zellfunktion (z.T. zusätzlich auch T-Zellfunktion), die mit reduzierter
Immunglobulinsynthese einhergehen
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CVID: Definition und Epidemiologie
Definition:
► Stark reduzierte Serum Konzentration von IgG (< 5g/l), in Kombination mit
erniedrigtem IgA (< 0.05 g/l) und/oder IgM
► Schlechte oder fehlende Impfantwort (Tetanus - Protein, Pneumokokken –
Polysaccharid; <4-facher Titer-Anstieg TetTox und PnPS)
► Ausschluss anderer Immundefekte (siehe DD)
Epidemiologie
► Def.: Beginn nach 2. Lebensjahr
► Prävalenz: 1 von 25.000 – 50.000
► Alter bei Erstmanifestation: nach Pubertät, vor 30. Lebensjahr
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Differentialdiagnose
Seltene genetische Defekte (ADA, M. Bruton, Hyper-IgM, X-LS)
Subklassendefekte (Bestimmung nur bei dringendem Verdacht)
Immunschwäche ohne Hypogammaglobulinämie:
► HIV, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Unterernährung,
rheumatisch-entzündliche Erkrankungen, Infektionen
Immunschwäche mit Hypogammaglobulinämie:
► Eiweißverlust (Nephrot. Syndrom, enteropathisch)
► Verminderte Produktion:
► Medikamente (z.B. Glucocorticosteroide, Rituximab, Antiepileptika)
► Malignome: Lymphome
► Thymome (Good‘s Syndrome)
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Klinische Manifestationen
CVID
Immunschwäche
Frustraner
Kompensationsversuch
des Immunsystems
Infektionen:
v.a. Sinusitis
und Pneumonie
Auch opportunistisch
•
•
•
•
Lymphadenopathie
Lymphatische Hyperplasie
Autoimmunphänomene
Granulombildung
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Klinische Manifestationen
► Infektionen (94 %)
► Hämatologische oder organspezifische Autoimmunität (29 %)
► Chronische Lungenerkrankung (29 %)
► Bronchiektasen (11 %)
► Gastrointestinale entzündliche Erkrankungen (15 %)
► Malabsorption (6 %)
► Granulomatöse Erkrankungen (10 %)
► Leberbeteiligung/Hepatitis (9 %)
► Lymphome (8 %)
► Andere Malignome (7 %)
Resnick et al., Blood 2012
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Infektionen
► Vor allem bakterielle, nicht-opportunistische Infektionen: Sinusitis,
Pneumonie, Konjunktivitis durch H. influenzae Typ B
► Gastrointestinale Infektionen (Enteroviren)
► Seltener opportunistisch:
► CMV (Colitis, Pneumonie)
► Herpes zoster
► Pneumocystis jiroveci Pneumonie
► Serologie nicht hilfreich! -> Molekulargenetik (PCR), Antigennachweise
Bondioni et al 2007
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Lungenerkrankung
► Obstruktiv: Asthma, Bronchiektasen
► Restriktiv: unterschiedliche Infiltrate
► granulomat. lymphozyt. interstitieller Lungenerkrankung (GLILD):
► Lymph. interstitielle Pneumonitis (LIP),
► follikul. Bronchiolitis
► Lymphoide Hyperplasie,
► Nicht-nekrotisierende Granulomatose
► bronchiales Mucosa-assoziiertes Lymphom (BALT).
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Gastrointestinale Beteiligung
► Ähnlich chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Crohn, Colitis
ulcerosa, kollagene Colitis)
► Sprue-ähnlich
► Noduläre lymphatische Hyperplasie
► Perniziöse Anämie
► Bakterielle Fehlbesiedlung
► Proteinverlust Enteropathie
► Unspezifische Malabsorption
► Gastrointestinale Lymphome
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Autoimmunerkrankungen und Granulombildung
► Autoimmune hämolytische Anämie 5-8% und Immunthrombozytopenie
(ITP) 10-15%, Neutropenie; DD Hypersplenismus
► Rheumatoide Arthritis und RA-ähnliche Arthritis
► Autoimmune Thyroiditis
► Vitiligo
► Granulombildung in Lunge, Lymphknoten, Milz, Leber, gastrointestinal,
Augen, Haut
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Sonstiges
► Allergie (Asthma, Rhinitis), Neurodermitis: IgE oft nicht erhöht
► Hepatosplenomegalie: auch ohne Granulome
► Malignome:
► v.a. Lymphome (ca. 5-faches Risiko), v.a. bei IgM-Erhöhung?!
► auch andere Malignome (ca. 2-faches Risiko)
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Diagnostik zu Staging und Verlauf
► Screening: Elektrophorese -> IgG, IgA, IgM
► Bestätigung:
► Impfantwort (Pneumokokken, Tetanus)
► Fehlender Nachweis von Isohämagglutinine (Anti-A bei
Blutgruppe B / 0; Anti-B bei Blutgruppe A / 0)
► Ausschluss: Med.-Anamnese, Familienanamnese, EBV,CMV,
HIV (ggf. PCR), Albumin, Urin-Stix; ggf. ÖGD / Colo
► Klassifikation: Immunphänotypisierung
► Staging: Immunfixaton (Serum, Urin), Röntgen/CT des Thorax,
Sono-Abdomen, Knochenmarksanalyse, LK Histologie b.Bed., bei
Beschwerden ÖGD / Colo
► Verlauf: Immunglobuline, Lungenfunktion jährlich, CT Thorax
abh. von Klinik ggfs alle 2 Jahre, Erregerdiagnostik abhängig von
Klinik oder Lungenbildgebung!
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Therapie
CVID
Immunschwäche
Immunglobulinsubstitution
-
Alle 4 Wo. i. v.
2-3x / Wo s. c.
Antiinfektiv:
•
•
•
•
Inhalativ Tobramycin
Azithromycin prophylaktisch
Elektiv Antibiose i.v.
NOTFALL-Antibiose
Frustaner
Kompensationsversuch
des Immunsystems
• Glucocorticosteroide, CAVE
• Immunsuppression zurückhaltend
(Azathioprin)
• Rituximab
• (Splenektomie bei
Immunzytopenien/Hypersplenismus)
• (Budesonid, TNF-Blocker bei
gastrointestinalem Befall)
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Immunglobulinsubstitution
Indikation:
► Schwere Infekte
► Abfall der IgG unter 400 mg/dl
Die erste Pneumokokkensepsis könnte tödlich sein.
Dosis:
► intravenös 400 mg / kg Körpergewicht alle 4 Wochen.
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Prognose
Todesursachen:
► chronische Lungenerkrankung (36 %), Malignome (29 %),
Lebererkrankungen (9 %)
Insgesamt eingeschränkte Lebenserwartung, ABER abhängig von
Manifestationen:
► Reduziert bei gastrointestinal, Lunge, Leber, Lymphome
► Normal bei Autoimmunphänomenen (?), Granulomen, alleinigen
Bronchiektasen
Ungünstig: niedriges IgG, erhöhtes IgM, niedrige B-Zellen
Resnick et al., Blood 2012
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CVID – Wann muss ich daran denken?
European Society for Immunodeficiencies
1. Mehr als drei antibiotikapflichtige Infekte pro Jahr (Otitis, Bronchitis,
Sinusitis, Pneumonie)
2. Wiederkehrende Infekte oder mit langer Antibiotikatherapie
3. Mehr als eine schwere bakt. Infektion (Osteomyelitis, Meningitis)
4. Mehr als eine radiologisch gesicherte Pneumonie in drei Jahren
5. Infektionen mit ungewöhnlichem Erreger
6. Primärer Immundefekt in der Familie
* mod. nach: http://www.esid.org/documents-6-warning-signs-for-pid-in-adults-175-0 (Zugriff: 15.04.13)
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The German National Registry for Primary
Immunodeficiencies (PID)
► Seit 2009
► Daten zu 630 Patienten aus europäischem Register (2004 – 2009)
► April 2009 bis März 2012: Anstieg der Zahl beteiligter Zentren von 7 auf
21; 738 zusätzliche Patienten
► 1,368 Patienten (1,232 am Leben)
► Kinder: m : w = 2 : 1.
► >= 30 Jahre: 15% mehr Frauen
► Verzögerung der Diagnosestellung rückläufig bei manchen
Erkrankungen in letzten 20 Jahren, weiter hoch mit 4 Jahren (median)
bei CVID (häufigste Erkrankung)
Gathmann B et al., Clin Exp Immunol. 2013 Mar 15.
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The German National Registry for Primary
Immunodeficiencies: Altersverteilung
Gathmann B et al., Clin Exp Immunol. 2013 Mar 15.
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The German National Registry for Primary
Immunodeficiencies: Diagnoseverzögerung
Gathmann B et al., Clin Exp Immunol. 2013 Mar 15.
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