Nonfunktionelle / funktionelle neuroendokrine Tumoren
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Nonfunktionelle/funktionelle neuroendokrine Tumoren: Unterschiede in Diagnostik und Therapie 7. Berliner Informationstag für Patienten 10.12.2005 N. Tiling Charite N. Tiling Einteilung neuroendokriner Tumore (NET) • Histologie / Differenzierung • Primärlokalisation • Funktionalität / Hormonaktivität • Erbgang Einteilung nach Funktionalität / Hormonaktivität Funktioneller Tumor / Syndrom Insulinom Klinik / Symptomatik Labortest Bewußtseinseinschränkung Glukose i.S., Insulin i.S. en, Sehstörungen (Proinsulin i.S., C-Pepid,) Nüchternhypoglykämien Fastentest Gastrinom / Zollinger- Rezidivierende peptische Gastrin i.S., Sekretin- Ellison-Syndrom (ZES) Ulzera (v.a. duodenal), Stimulationstest sekretorische Diarrhöen, Maldigestion VIPom/Verner-Morrison- Exzessive sekretorische Vasoaktives intestinales oder WDHA-Syndrom Diarrhöen, Exsikkose, Polypeptid i.S. Hypo- oder Achlorhydrie, Hypokaliämie Einteilung nach Funktionalität / Hormonaktivität Funktioneller Tumor / Syndrom Glukagonom Klinik / Symptomatik Dermatitis (nekrolytisches Labortest Glukagon i.P., Glukose i.S. migrierendes Erythem), Glukoseintoleranz/Diabetes mellitus, Gewichtsverlust GRFom Akromegalie GRH i.S. (Growth Hormone Releasing Hormone) Somatostatinom Diabetes mellitus, Somatostatin i.S. Gallensteine Karzinoid-Syndrom Flush, sekretorische 5-Hydroxyindolessigsäure Diarrhöen, Endokardfibrose (5-HIES) im Sammelurin des rechten Herzens, Bronchokonstriktion Definition Tumormarker Tumormarker dienen der Charakterisierung eines bösartigen Tumors Sie korrelieren mit Îder Tumor-Zellmasse Î der Grad der Bösartigkeit (Malignität) Î dem Wachstum (Proliferation) Î der Entstehung von Töchtergeschwülsten Î dem Verlauf der Tumorerkrankung Definition Tumormarker Spezifische Marker verursachen spezifische Symptome z.B: Insulin Glukagon Vasoaktives Polypeptid Gastrin Manifestation als klassisches klinisches Krankheitsbild Unspezifische Marker verursachen KEINE Symptome z.B:Chromogranin Synaptophysin Pankreatisches Polypeptid (PP) Tumormarker Chromogranin A 5-HIAA (24-h U) Serontonin >1000 pg/ml Prognose ↓ Urinsammlung !!!! nicht empfohlen Insulinom Wipple‘sche Trias Nüchtern Hypoglykämie, symptomatische Hypoglykämia, Besserung nach Glukosegabe Screening 12 Std Fasten→ Insulin/Glukose >0. 3 (µU/ml/mg%) Diagnosis 72h (48h)-Fasten-Test mit Glucagon Delta Glukose > 25 mg% (1.4 mMol) 20-30‘ DD Hypoglykämia factitia? C-Peptide >1.7 ng/ml, Proinsulin >30% Michelle H Mullan et al. ANZ J Surg 2001;71;475-482 Insulinom: Lokalisation «Die Bildgebung darf nie die klare endokrinologische Diagnose ersetzen» Biochemische Diagnose !! "Jamais l'image ne doit remplacer l'idee" Proye C. 2001 Ultraschall Sensitivität 9-63% (79%) Endoskopischer Ultraschall Sensitivität 93% (P-kopf 83%, P-schwanz 73%) EUS und SRS : Sensitivität 89% Somatostatin Rezeptor Scintigraphie IUS sensitiver als Palpation (Lagebeziehung !) Sensitivität 60% Intraoperativer Ultraschall Sensitivität 86-100% Postoperative ASVS (Arterial Stimulatin Venous Sampling) Calcium gluconate i.a.: delta insulin 100% Insulinom Angiographie (Milzvene) Tumor im Pankreasschwanz T1-gewichtetes MRT A. Chatziioannou et al. J Clin Imaging 2001;25:275-283 Insulinom: Therapie Insulinom (90% benigne, einschliesslich MEN-1) Operation Enukleation oder Resection. Distale Pankreatektomie Ggf. Volumenreduktion Medikamentöse Therapie Diazoxide (Proglyzem®), Streptozotocin and 5-FU SSA, SOM 230? Michelle H Mullan et al. ANZ J Surg 2001;71; 475-482, Proye C Ann Chir. 2001; 126:290-295 Gastrinom: Diagnose Symptome abdominelle Schmerzen, Diarrhö Zeichen Peptische Ulzera, unübliche Lokalisation u/o Diarrhö, exzessive Gastrin Secretion, rezidivierende Ulzera, Tm duodenal (75%)/ Pankreas (25%) Screening Nü Gastrin > 200 pg/ml Diagnose bei fehlender Achlorhydrie: Nü Gastrin > 1000 pg/ml Secretin (2Ukg) Test (Delta> 200 pg/ml) Michelle H Mullan et al. ANZ J Surg 2001;71;475-482 Gastrinom: Lokalisation .Somatostatin Rezeptor Scintigraphie Sensitivität 20-100% (Pancreas). Sensitivität 65% (Duodenum) Leber Metastasen Keine Leber Metastasen (20-30% Pat.) (70-80% Pat) limitiert ausgedehnt (15-27% Pat) .Endoscopischer US (2-5% Pat) Histologie, MRI (Angio) MRI Sensitivität 60-100% (pancreatische Tumore) Operation Verlauf Lokalisation Lokalisationdes desPrimarius Primarius „gastrinoma „gastrinomatriangle“: triangle“: Pancreas PancreasKopf, Kopf,Proc. Proc.uncinatus, uncinatus, Duodenum Duodenum negativ positiv ASVS Operation . Operation intraop. US Transillumination Palpation Gastrinom: Therapie Gastrinom (60-90% maligne) Operation Resektion des Pankrestumors, Duodenotomie/Trans-illumination / Palpation, peripancreatic LK-Entfernung (Tumor > 3 cm) Medikamentöse Therapie PPI, Streptozotocin and 5-FU, Doxorubicin Somatostatin Analoga, SOM230? Michelle H Mullan et al. ANZ J Surg 2001;71;475-482; Proye C Ann Chir 2001; 126:290-295, Tomasetti P et al. Ann Oncol 2001;12(Suppl2) S95-S99 Glucagonom: Diagnose Glucagonom: Diabetes mellitus, venöse Thrombose, LUAE, psychiatrische Symptome, Nekrolytisches Exanthem Diagnose: Glucagon > 500 pg/ml (NW: < 120 pg/ml) Michelle H Mullan et al. ANZ J Surg 2001;71;475-482, Tomassetti P. et al. Ann Oncol 2001:12 (Suppl 2) S95-99 Glucagonom: Therapie Glucagonom (~90% maligne, Metastasen 80%) Operation Debulking (?) (Chemo)-Embolisation der Lebermetastasen Medikamentöse Therapie Octreotide, Streptozotocin and 5-FU, Doxorubicin Michelle H Mullan et al. ANZ J Surg 2001;71;475-482 NET des Dünndarms Synthese und Sekretion von Serotonin (Neurotransmitter) Tachykinin (Neuropeptid) Ursache des Carcinoid-Syndroms manifest wenn Lebermetastasen Marker: 5 Hydroxy-Indol Essigsäure im 24 h-Urin – Sensitivität 75%, Spezifität 100% • Normal 10-42 µMol/d – NET meist > 500 µMol/d Mitteldarm Karzinoid: Lokalisation + Staging Ultraschall (+Dopplersonographie) Somatostatin Rezeptor Szintigraphie Spiral Computer Tomographie Primarius ~ 90% Systemische Met. ~ 100% Sensitivität Hepat. Met. ~100% Gesamt ~ 99% Echocardiographie Screening für Zweittumore (15%) Klinik NET des Mitteldarms NF Tumore des Dünndarm: – Bauchschmerzen meist – Metastatische Erkrankung 71% Funktionelle Tumore des Dünndarms: – Karzinoid Syndrom: Flush, Diarrhoe, Bronchokonstriktion – Pellagra (selten) – Karzinoide Herzerkrankung Nonfunktionelle NET ¾ Sekretion von ¾Chromogranin A ¾Pankreatisches Polypeptid (PP) ¾ ohne klinische Symptome ¾ 50% der neuroendokrinen Tumore ¾ Rectum>Pankreas>Dick-Dünndarm>Ovar >Prostata>Leber Nicht-funktionelle neuroendokrine Tum ore des Pankreas Biochem ische Diagnostik Lokalisations Diagnostik Plasm a Chrom ogranin A (ggf Ausschluß Funktionalität: Gastrin, M EN-1?) Abdom ineller Ultraschall* * ergänzend Sensitivität 60% (Pankreas) Sensitvität 63% (Leberm etastasen) Doppler- oder Echo verstärkte Pow er Doppler Sonographie Som atostatin Rezeptor Szintigraphie Sensitivität 90% Spezifität 80% (Pankreas) positiv M RT Sensitivität 82% (Prim arius, M etastasen) oder negativ 3-Phasen CT Endosonographie Sensitivität 72% -82% (Prim arius, M etastasen) Sensitivität 90% (Pankreaskopf >-schwanz) Ultraschall NET -Lebermetastasen Bilder: Dr. Müller, Charité, CVK Computertomogramm (CT) Bilder: Radiologie, Charité, CVK Octreoscan Bilder: Nuklearmedizin, Charité, CVK Retrospective Bildfusion: CT and SRS Definitive Lokalisation klinische Relevanz Interobserver Varianz CT 90%, d.h um 1/3 mehr 20% 10% Bildfusion Scintigraphie Bilder: Dr. Amthauer, Charité Therapiestrategien bei NET • Kurative Therapie ist nur durch Resektion (R0) möglich • Palliative Therapiestrategien Ziele: ⇒ Zytoreduktion / Proliferationshemmung ⇒ Kontrolle von Hypersekretionssyndromen Palliative Therapiestrategien bei NET • Resektion (chirurgisch / endoskopisch; Debulking) • Systemische Chemotherapie • "Biotherapie": - Somatostatin(SST)-Analoga - Interferon alpha (IFNα) • interventionell radiologisch: Chemoembolisation • Nuklearmedizinisch: Yttrium-Dotatoc RRT • best supportive care • Neue Substanzen: EGF-R.-Ak., Cox2-Inhib., PTK/ZK, SOM 230 Operative Therapie bei GEP Tumoren • Therapeutische Strategien entsprechend dem histopathologischen Staging • Kurative Resektion nur selten möglich • Palliative Resektion von Lebermetastasen in Kombination mit kompletter Entfernung des Primarius verlängert möglicherweise das ÜL • Palliative Operation des Primarius hat keinen positiven Effekt auf das ÜL Meta-Analyse: Octreotide Therapie bei GEP NET A) A) Documentierter Documentierter Progress Progress N=218 N=218 (vollständige (vollständige Daten Daten N=201, N=201, 66 Studien) Studien) CR CR 0.5% 0.5% PR PR 2.5% 2.5% SD SD 44% 44% PD PD 50% 50% B) B) Ohne Ohne dokumentierten dokumentierten Progress Progress N=183 N=183 (vollständige (vollständige Daten Daten N=151, N=151, 88 Studien) Studien) CR CR 00 PR PR 8% 8% SD SD 60% 60% PD PD 32% 32% Meta-analyse: IFN-α Therapie von GEP NET 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 00 Remission in % 73 73 50 50 18 18 10 10 CR CR PR PR SD SD PD PD Clinical Clinical Response Response N=12 Studien Nebenwirkungen der Biotherapie bei NET • Somatostatinanaloga: Diarrhöen, Steatorrhöen, Malabsorption abdominelle Beschwerden Cholezystolithiasis / Cholangitis Bradykardie lokale Reizung / Allergien • Interferon-α: grippeähnliche Symptome, v.a. Fieber (=> Paracetamol) Müdigkeit Myalgien Appetidlosigkeit, Gewichtsverlust Anämie allergische Reaktionen Aktivierung von Autoimmunprozessen Biotherapie neuroendokriner Tumore Gute klinische Effekte bei funktionell aktiven Tumoren Tumorverkleinerung selten, Stabilisierung nachweisbar (50%) Verträglichkeit: SSA >IFN AKZEPTIERTE INDIKATIONEN ¾Funktionell aktive Tumore (Symtom red: SSA=IFN) ¾Symptomatische Pat./Progressive met. Erkrankung ¾Verhinderung Karzinoid Krise perioperativ (nur SSA) Kombinationschemotherapie Streptozotocin / 5-FU Engström et al. J Clin Oncol 1984, Moertel et al. N Engl J Med 1992 • Ansprechraten bei Foregut-NET: bis zu 60% • Ansprechraten bei Midgut-NET:~20% -nicht indiziert • Objektives Ansprechen bei Foregut: ca. 30-45% • mittlere Remissionsdauer: 7 Monate • Dosierung: STZ 500 mg/m2/d Tag 1-5 5FU 400 mg/m2/d Tag 1-5 Wiederholung Tag 43 Kombinationschemotherapie mit Cisplatin /Etoposid (VP16) Moertel et al. Cancer 1991 • Objektive Ansprechrate : 67% (75% PR, 25% CR) • mittlere Remissionsdauer: 19 Monate • starke Toxizität • Dosierung: Etoposid 130 mg/m2/d Tag 1-3 Cisplatin 45 mg/m2/d Tag 2-3 Wiederholung Tag 29 Interventionell radiologische Verfahren • Embolisation von Leberfiliae Marlink et al. Cancer 1990, Eriksson et al. Cancer 1998 Indikation: funktionelle NET mit nicht medikamentös beherrschbarem Hypersekretionssyndrom symptomatisches Ansprechen bis zu 100% objektives Absprechen: 50%, Dauer bis 24 Monate • Chemoembolisation von Leberfiliae Ruszniewski et al. Cancer 1993, Perry et al. Surgery 1994, Drougas e al. Am J Surg 1998, Chamberlain et al. J Am Coll Surg 2000 Doxorubicin / Lipiodol Indikation wie Embolisation objektives Ansprechen bis 75% Nebenwirkungen häufiger und schwerwiegender als bei Embolisation Nuklearmedizinische Verfahren • Rezeptor-vermittelte Strahlentherapie („innere Bestrahlung, RRT“) • Somatostatinanalog ist Carrier für Radioisotop • Bindung der Radioisotope an Tumorzellen, geringe Reichweite im Gewebe (0,5 cm) • 90-Y • 177-Lu, DOTA-Octreotid, ß-Strahler, PR/CR 7-33% γ+ß-Emitter, PR 38-47% • PRRT ist noch experimentell
