Somatostatin
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Verteilung von hormonproduzierenden Zellen im Gastrointestinaltrakt Gastrointestinale Hormone: Peptidhormon Zelltyp Hauptvorkommen Gastrin G-Zelle Antrum, prox. Duodenum, ZNS Sekretin S-Zelle Duodenum, Jejunum Cholezystokinin I-Zelle Duodenum, Jejunum Enteroglukagon Magenfundus, Duodenum, Pankreasglukagon EG(A)Zelle A-Zelle Insulin B-Zelle Pankreas Somatostatin D-Zelle Magen, Pankreas, Jejunum, ZNS Gastric inhibitory Peptide D1(K)-Zelle Duodenum, Jejunum Vasoactive intestinal Peptid Pankreatisches Polypeptid H-Zelle Jejunum, Ileum, Colon, ZNS V-D1-Zelle Pankreas Motilin EC-Zelle Jejunum Pankreas Histochemische Eigenschaften der APUD-Zellen Amine – Precursor Uptake Decarboxylation Spezifische Hormonproduktion: VIP, Insulin, Serotonin, PP, Gastrin, Somatostatin, alpha-, beta-HCG Methylierung von Tumorsuppressorgenen ( 9p21) Elektronenmikroskopie: sekretorische Vesikel Eigenschaften der APUD-Zellen Argyrophilie, maskierte Metachromasie Charakteristische Enzyme und Marker: Alpha-Glycerophosphatase, Menadion-Reduktase, Esterase, Neuronenspez. Enolase, Sekretogranin I und II, Chromogranin A, Synaptophysin Endokrine GEP-Tumoren Häufigkeit (autoptisch) 0,5-1,5 % Klinische Diagnose <1/100.000 Klassifikation endokriner GEP-Tumoren Bezeichnung Funktionell inaktiv Insulinom Gastrinom VIPom Glukagonom Somatostatinom Neurotensinom PPom Tumoren mit ektoper Hormonproduktion (Cortisol, ACTH, GH, CRF o.ä.) Malignität Lokalisation (Primär-Tumor) > 75 % < 10 % > 90 % > 75 % > 50 % > 50 % ? ? > 90 % Pankreas, Dünndarm Pankreas, Dünndarm Pankreas, Duodenum Pankreas, Grenzstrang Pankreas Pankreas, Dünndarm Pankreas, Dünndarm Pankreas, Dünndarm Pankreas Insulinom Falldarstellung I.W. *1969 Anamnese am 02.05.90 • Seit 2 Monaten „seltsames Gefühl, wenn nüchtern“. Eltern morgens: • „etwas verwirrt, wieder ins Bett gegangen“ • „nicht erweckbar, bewußtlos“ Notarzt: • Gluco-Stick: < 20 mg/dl • Schlagartige Besserung durch Glukosezufuhr (40 ml G40 i.v.,/ 500 G5) Stationäre Aufnahme: • Innere Abteilung Insulinom Klinische Symptomatik – Whipple‘ Trias • Hypoglykämie nach Fasten oder körp. Belastung • Blutzuckerwerte < 30 mg/dl • Schlagartige Besserung durch Glukosezufuhr – Gewichtszunahme (Adipositas) – Zeichen der Neuroglukopenie oder adrenergen Reaktion: Verwirrtheit, Schwächegefühl, Kopfschmerzen, Doppelbilder, Gedächtnisstörungen, Polyneuropathie Palpitationen, Tachykardie, Schweißausbrüche, Hunger Schwindel, Unruhe Krämpfe, Koma Insulinom Spezielle Diagnostik • Hungerversuch (stationär) Insulin (U/ml)____ Bestimmung von Blutglukose (mg/dl): – Blutzucker Normal < 0,25 Pathologisch > 0,33 – Insulin, C-Peptid – Sulfonylharnstoffen, Gliniden • Glukose-Toleranztest • • • • Glukagontest Insulin-Suppressionstest Euglykämie-Versuch Somatostininduzierte Insulinhemmung Insulinom Wichtige Differentialdiagnosen • Artefizielle Hypoglykämien • Reaktive Hypoglykämien (Spät-Dumping) • Mangel an gegenregulatorischen Hormonen (Nebenniereninsuffizienz) • IgF1 –Produktion in Tumoren – Fibrosarkome, Mesotheliome, Hämangioperizytome, Nebennierenkarzinome, Hepatome u.a. • Multiple endokrine Adenomatose Untersuchungen zur Lokalisation endokriner Pankreastumoren 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Sonografie Endosonografie Computertomografie mit KM-Bolus-Gabe Kernspintomografie Angiografie Somatostatinrezeptorszintigrafie evtl. selektive Venenblutentnahme Positronen-Emissionstomografie Glukagonom • Klinische Symptomatik – – – – – – – Diabetes mellitus Erythema necretolyticans migrans Normochrome, normozytäre Anämie Atrophische Glossitis, Stomatitis Gewichtsverlust (Diarrhöen) (thromboembolische Komplikationen) Glukagonom • Spezielle Diagnostik – Nachweis mehrfach erhöhter Plasma-Glukagonkonzentrationen – Tumorsuche • • • • • • DD: Diabetes mellitus, Nierenversagen, Leberzirrhose, Bakteriämie, Cushing-Syndrom Gastrinom • Klinische Symptomatik – – – – Magensäurehypersekretion Rezidivierende Ulzera Steatorrhoe Diarrhö • Spezielle Diagnostik – BAO > 15 mVal H+/h > 5mVal H+/h am operierten Magen – Gastrin i.S. – Sekretintest – Kalzium-, Glukagonstimulation Erhöhte Plasma-Gastrinspiegel: Gastrinom Antraler G-Zell-Hyperplasie Belassener Antrumrest nach BII-Op Niereninsuffizienz Ausgeprägte Dünndarmresektion Atrophische Fundusgastritis mit erhaltenem Antrum (z. B. perniziöser Anämie) • Folge einer Vagotomie ohne Antrumresektion • Magen-Ca mit Sub- und Anazidität • • • • • • Somatostatinom • Klinische Symptomatik – Diabetes mellitus – Steatorrhoe – Cholelithiasis – Verminderte Magensäuresekretion – Völlegefühl • Spezielle Diagnostik – Bestimmung von Plasma-Somatostatin (zehnfach erhöht) VIPom (Synonym:Verner-Morrison-Syndrom, WDHA-Syndrom) • Klinische Symptomatik – – – – – – – – Wässrige Diarrhöen (bis 12 l/d) Hypokaliämie Achlorhydrie Dehydratations-Schock Hyperkalzämie Lethargie, Muskelschwäche Übelkeit und Erbrechen Passagere renal-tubuläre Dysfunktion • Spezielle Diagnostik – Stuhlanalyse – Nachweis erhöhter Plasma-VIP-Konzentrationen Therapieprinzipien bei endokrinen Pankreastumoren 1. Chirurgische Tumorentfernung 2. Medikamentöse Kontrolle der hormonellen Symptomatik – präoperativ, – postoperativ bei Nichtauffinden des Tumors, – bei diffuser Metastasierung 3. Kontrolle des Tumorwachstums – Chemotherapie – Metastasenchirurgie, Debulking-Operationen, Transplantation – Embolisation von Ästen der A. hepatica – 90 Y-Somatostatin-Radiotherapie Chemotherapie bei endokrinen Pankreastumoren • • • • • • • • • Streptozotozin Streptozotozin plus 5 FU Adriblastin (Response 40-60 %) L-Asparaginase Dacarbazin Etoposid und Cis-Platin (Response 60 %) DTIC Somatostatin (Response 60-70 %) Interferon (Response 50 %) Somatostatin und Analoga Substanzen • Somatostatin • Oktreotid • Lanreotid Applikationsformen • Mehrfachentnahmeflasche • Pen • Depotspritze Dosierung • Dauerinfusion (3,5 µg/kg KG/h) • Subcutangabe (2 -3) /d bis 200 µg (max. 800 µg/d) • Monatsdepot i.m. (10/20/30 mg) Symptomatische medikamentöse Therapie bei endokrinen Pankreastumoren Tumor Symptom Therapie Insulinom Hypoglykämie Diazoxid , Somatostatin, Corticosteroide Gastrinom Hyperchlorhydrie, Ulzera, Diarrhöe H2-Rezeptorblocker, Protonenpumpenhemmer Vipom Diarrhöe Somatostatin, Indomethacin, Lithium Glukagonom Erythema necrolyticans migrans Somatostatin, Diphenylhydantoin ACTH- bzw. Cortisolproduzierende Tumoren Cushing-Syndrom Aminogluthelthimid, Mitotane, Somatostatin Carcinoid-Syndrom Krankheitsbild durch Tumoren, die – Serotonin – Histamin – Kallikrein – Bradykinin produzieren Lokalisation • Verdauungstrakt (Appendix, Dünndarm, Magen, Colon, Rektum) • • • • • Bronchialsystem Pankreas Ovar Thymus Schilddrüse Metastasen • Leber, Lymphknoten, Skelett Carcinoid-Syndrom Klinische Symptomatik FLUSH: Rötung, Hitzegefühl und Brennen im Gesicht mit Ausbreitung auf Hals und Brust. Begleitend: Übelkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie explosionsartig Auslöser: Phys. und psych. Belastung, Alkohol, Nahrungsaufnahme Gewichtsabnahme Eventuell: Ileus, Perforation, Blutung Carcinoid-Syndrom Spezielle Diagnostik – Bestimmung von 5 Hydroxyindolessigsäure im Urin – Bestimmung von Serotonin – Bildgebung Tumoren mit ektoper Hormonproduktion (Cortisol, ACTH, GH, CRF o.ä.) • Klinische Symptomatik – Cushing-Syndrom – Hirsutismus • Spezielle Diagnostik – Bestimmung von Cortisol, ACTH, Testosteron u.a. – CRF-Test – Bildgebung Okkulte ektope ACTH Sekretion: häufige Quellen 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bronchuskarzinoid Thymuskarzinoid Medulläres Schilddrüsenkarzinom Phäochromozytom Gastrinom Endokrine Pankreastumoren Untersuchungen zur Lokalisation einer okkulten ektopen ACTH-Quelle CT- Thorax Ct-Abdomen NMR Thorax Sonografie der Schilddrüse Serumcalcitonin, CEA, Gastrin MEN ( Multiple endokrine Neoplasie) Synonym: Multiple endokrine Adenomatose (MEA) Definition: Syndromenkomplex assoziiert mit Tumoren oder Hyperplasie in zwei oder mehreren endokrinen Organen MEN I = Wermer`s Syndrom MEN II a = Sipple`s Syndrom MEN II b = Mutiple MucosalNeuroma-Syndrom Klinik der MEN I (Wermer-Syndrom) Tumorlokalisation Hormonproduktion Klinik Hypophyse ( ca. 65 %) GH ACTH HPrl Nichtfunktionell Akromegalie Cushing Prolaktinom HVL-Insuffizienz Nebenschilddrüse ( ca. 87 %) PTH Hyperparathyreoidismus Pankreas ( ca. 81 %) Gastrin Insulin VIP Glukagon Calcitonin, PP Zollinger-Ellison-Syndrom Hypoglykämie (Insulinom) WDHA-Syndrom Diabetes, nekrolytische Dermatose (Glukagonom) asymtomatisch Mutation im Chromosom 11 = Menin-Gen Autosomal dominant Klinik der MEN IIa (Sipple`s -Syndrom) Tumorlokalisation Hormonproduktion Klinik Schilddrüse (fast 100 %) Calcitonin Medulläres Schilddrüsenkarzinom Nebenschilddrüse ( ca. 20 %) PTH Hyperparathyreoidismus Nebenniere ( ca. 50 %) Adrenalin, Noradre- Phäochromozytom nalin, Metanephrin, Dopamin Mutation im RET-Protoonkogen Autosomal dominant Klinik der MEN IIb (Multiple mucosal neuroma -Syndrom) Tumorlokalisation Hormonproduktion Klinik Schilddrüse (fast 100 %) Calcitonin Medulläres Schilddrüsenkarzinom Haut Nebenniere Neurome (Augenlid, Lippe, Zunge, Colon) Adrenalin, Noradrenalin, Phäochromozytom Metanephrin, Dopamin Mutation im RET-Protoonkogen Autosomal dominant MEN-IIB MEN-Syndrome Pluriglanduläre Insuffizienz (Autoimmunpolyendokrinopathien) Kinder, Jugendliche Typ I Ausfall von Krankheit Folgen/Klinik Nebenschilddrüse Hypoparathyreoidismus Hypokalzämie, Hypop(Morbus Farr) hosphatämie, Katarakte Basalganglienverkalkung Nebennierenrinde Morbus Addison Schwäche, Hypotonie, Hyperkaliämie, braune Haut Gonaden Gonadeninsuffizenz Libidoverlust, Impotenz, Amenorrhö Intrinsic factor Perniziosa Atrophische Gastritis, Anämie, (Präcanzerose) ? Autoimmunhepatitis Ikterus, Transaminasenerhöhung ? Candidiasis Alopezie Vitiligo Pilzbefall der Haut Haarausfall, Glatze Weißflecken Pluriglanduläre Insuffizienz (Autoimmunpolyendokrinopathien) Typ II (III) (Schmidt-Syndrom) Erwachsene Frauen Ausfall von Krankheit Folgen Schilddrüse Hypothyreose Verlangsamung, Gewichtszunahme, tiefe Stimme, trockene Haut, struppige Haare, Hypothermie Schwäche, Hypotonie, Hyperkaliämie, braune Haut Nebennierenrinde Morbus Addison Endokrines Pankreas Diabetes mellitus Typ 1 Hyperglykämie, Glukosurie, Durst, Müdigkeit, Koma
