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Klinikum Stuttgart – Medizin fürs Leben
Neuroendokine Tumore
Einteilung, klinisches Bild, Diagnostik
Priv. Doz. Dr. Ralf Lobmann
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Geriatrie
Klinikum Stuttgart – Bad Cannstatt
Neuroendokrine Tumore - Definition
•
Tumore, ausgehend vom diffusen, endokrinen Zellsystem (Ursprung
wahrscheinlich multipotente Stammzellen)
im GI-Trakt durch die enterochromaffinen Zellen sowie die Inselzellen
des Pankreas repräsentiert
•
mit Neuronen vergleichbare funktionelle
Merkmale ohne Synapsen 
Sekretion von Neurotransmittern,
-peptiden o. Hormonen
ca. 50 % klinisch hormonaktiv
•
NET vom epithelialen Typ in Lunge,Thymus / GI-Trakt
•
NET vom neuralen Typ: Phäochromozytom, Paragangliom,
Neuroblastom
•
unterschiedliche histologische Differenzierung
(trabekulär, gyriform, medullär, insulär, glandulär, rosettenartig)
GEP-NET - Phylogenese
• Vorderdarm (foregut): Magen, Duodenum, Pankreas, Lunge (Histamin)
• Mitteldarm (midgut): Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum (Serotonin)
• Enddarm (hindgut): Restkolon, Rektum
„Viszeralchirurgie “, Herausgeber Röher/Encke,
1997, Kapitel 47: Karzinoid, Simon D, Seite 631
GEP-NET - Historie
Oberndorfer prägt 1907 den Begriff „Karzinoid“ als Tumor mit
biologischem Verhalten zwischen benigner Läsion und Karzinom
Terminologie
1907
1928
Karzinoide
Karzinoid-Tumoren
1969
Oberndorfer
Masson
APUdom
2000
Pearse
NET
World Health Organization
(WHO)
GEP-NET - Klassifikation
• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor (NET)
• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom
• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom
• Vorderdarm: Ösophagus, Magen, Duodenum, Pankreas
• Mitteldarm: Dünndarm bis re Flexur
• Hinterdarm: rechte Flexur bis Rektum
• Funktionell aktiv
• Funktionell inaktiv
GEP-NET – WHO-Klassifikation
Prognose von GEP - NET
gut
schlecht
hoch differenzierter
Neuroendokriner Tumor
hoch differenziertes
Neuroendokrines
Karzinom
niedrig differenziertes
Neuroendokrines
Karzinom
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Benigne o. niedrig
maligne
niedrig maligne
hoch maligne
-
-/+
+
Ki-67-Index (%)
<2
>2
> 20
Histologische
Differenzierung
Hoch
Hoch
Niedrig
-
+
+
WHOKlassifikation
Biologisches
Verhalten
Metastasen
Infiltration /
Angioinvasion
Tumorgröße
< 2cm a
< 3cm b
2cma
>
> 3cm b
beliebig
a NET des Magen-Darm-Trakts; b NET des Pankreas
Rindi G, Arnold R, Bosman FT et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In
Bosman FT, Hruban RH, Theise ND (eds), WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC 2010; 13–14.
Ki67< 2%
Ki67 3% - 20%
Ki67 > 20%
mod. N. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 108 | Heft 18 | 6. Mai 2011
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012
Epidemiologie
Die Inzidenz dieser Tumoren, die mit 1 bis 2/100 000/Jahr
angegeben wird (für die Insulinome gilt eine Inzidenz von circa
4/1 Million Personen/Jahr), scheint anzusteigen, was
wahrscheinlich auf eine verbesserte und intensivere
endoskopische Diagnostik zurückzuführen ist
Neuroendokrine Tumoren des
gastropankreatischen Systems
neuroendrokrine Tumoren
nicht funktionell
~ 30 - 55 %
Problem: Diagnose spät
funktionell
Pankreas
•
•
•
•
•
•
Insulinom
Gastrinom
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
GRFom
Darm
• Karzinoid
Lunge
Nebenniere
Thymus
Klinik funktioneller GEP-NET
Hormone
Karzinoid
Karzinoid-Syndrom
Serotonin, Histamin
Tachykinin, Bradykinin
fore- /midgut
VIPom
Wässerige-DiarrhoeHypokaliämieAchlorhydrie Syndrom
(WDHA)
Vasoaktives-intestinales
Peptid (VIP)
Pankreas
Lunge
Glukagonom
Glukagonom-Syndrom
Glukagon
Pankreas,
Duodenum
und Bereich Endokrinologie & Stoffwechselkrankheiten
Syndrom
Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten,
Tumor
Gastrinom
Lokalisation
nekrolytisches migratorisches Erythem
Zollinger-Ellison-Syndrom Gastrin
Pankreas,
Duodenum
Insulinom
Hypoglykämie-Syndrom
Insulin
Pankreas
Multiple Endokrine
Neoplasie (MEN) Typ I
Erstbeschreibung durch Wermer 1954
– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom
sehr variable Kombination aus
– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) +
– Hypophysenvorderlappentumore +
– Inselzelltumore des Pankreas
Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.:
Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)
neuroendokrine Tumore bei MEN I
MEN – I (%)
Gastrinom
20 – 61
Insulinom
12 – 21
Glukagonom
VIPom
Somatostatinom
3
1
1
Klinik: Symptome
• Verdrängendes Wachstum
• Koliken / Diarrhoe
• Hormonspezifische Symptomatik
• Flush
• Tachykarde Rhythmusstörungen
• Klassisches Karzinoidsyndrom: 10-30% aller NET
Flush, Diarrhoe, Endokardfibrose (bei Serotonin- und
Bradykininproduktion)
Das Karzinoidsyndrom
•
Typische Beschwerden treten einzeln oder
gemeinsam auf:
• Anfallsartige Gesichtsrötung (Flush) (Serotonin)
• Krampfartige Bauchschmerzen und Durchfälle (Serotonin,
•
•
VIP)
Dyspnoe (Kallikrein, Substanz P und Neuropeptid K)
Kardiale Beschwerden (Serotonin)
•
•
•
•
≈80 % Bauchschmerzen und Durchfälle
≈50 % Flush
≈20 % Dyspnoe, ≈6% schwere Dyspnoe
≈30-50% Kardiale Beschwerden (Langzeitfolge)
Wege zur Diagnose
Klinik:
Flush / Diarrhoe /Koliken
Hypoglykämien
Rezidivierende Ulkus- /
Refluxkrankheit
Histologie: Neuroendokriner
Tumor
nach Biopsie/ Operation
Genetischer Befund
bei Familiendiagnostik:
MEN 1, von HippelLindau-Syndrom
Labor
Endo-/Sonografie (KM)
CT/ MRT (Leber-KM)
Endoskopie (+Kapsel)
SomatostatinrezeptorSzintigrafie
PET-CT
Andere Hypersekretionssyndrome
• Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom)
– V.a. Pankreas (40%) und Duodenum (40%)
– Klinik: Überproduktion von Gastrin -> vermehrte
Magensäuresekretion -> Ulcera ventriculi et duodeni, Diarrhö,
abdominelle Beschwerden.
• Insulinom
– Häufigster hormonproduzierender Tumor des Pankreas und in
über 95 % gutartig
– Klinik: Überproduktion von Insulin -> Hypoglykämie ->
Mattigkeit, Schwächegefühl, Zittern, Herzklopfen, Schwitzen,
Hungergefühl, Gewichtszunahme und Nervosität.
Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen und Koma entwickeln.
• Glukagonom
– Pankreas. Typisch für MEN 1. Fast nie bösartig.
– Klinik: Hyperglykämie, Gewichtsverlust, Anämie Wechsel von
Obstipation und Diarrhö. Migratorisches nekrolytisches
Erythem
Sehr seltene
Hypersekretionssyndrome
• VIPom
– <2%, häufig große und maligne Tumoren im Pankreas
(90%; ¼ Kopf, ¾ Korpus und Schwanz) oder im
Grenzstrang (10%)
– Klinik: VIP -> Starke Diarrhö, mit Flüssigkeits- und
Elektrolytverschiebungen
• Somatostatinom
– < 1 %, v.a. in Pankreaskopf (55–75 %) und Duodenum (Hier
bei MEN 2b)
– Klinik: Diabetes mellitus, Diarrhö, Steatorrhö, Anämie,
Cholelithiasis
Laboranalytik
Bei Verdacht auf eine serotoninproduzierende NEN des Ileum
(„Ileumkarzinoid“; Diarrhoe, Flushsymptomatik) muss die 5-HydroxyIndolessigsäure, ein Abbauprodukt des Serotonins, im
angesäuerten 24-Stunden-Urin bestimmt werden.
Falsch positive Werte können durch verschiedene Nahrungsmittel:
>>> Pflaumen, Ananas, Bananen, Tomaten, Obergine, Avocados, Nüsse.
Auch die Neuronen Spezifische Enolase (NSE) ist ein genereller
Serummarker bei NEN, wobei die Bestimmung überwiegend bei den
schlecht differenzierten Neuroendokrinen Karzinomen, bei denen
Chromogranin A häufiger negativ ist, sinnvoll ist.
Ein weiterer genereller Marker, der bei ca. 80% der Patienten mit NEN der
Bauchspeicheldrüse und ca. 50% der Patienten mit Dünndarm-NEN erhöht
ist, ist das Pankreatische Polypeptid.
Da es bei vielen anderen Erkrankungen ( z.B. Durchfall anderer Ursache)
erhöht sein kann, wird es vorzugsweise dann als Verlaufsparameter
eingesetzt, wenn Chromogranin A nicht erhöht ist.
Tumormarker Chromogranin A
Genereller Tumormarker für NET des GEP-Systems ist Chromogranin A
im Serum.
Die Sensitivität liegt bei etwa 30 – 40 % in lokalisierten
Tumorstadien und 60 – 80 % in metastasierten Tumorstadien.
Die Sensititvität beträgt etwa 50 – 80 % bei NET des Pankreas
und 60 – 90 % bei NET des Jejunum/ Ileum.
Die Höhe der Serumspiegel von Chromogranin A korreliert mit der
Tumorlast und dem Tumorgrößenverlauf .
In der Früherkennung von solitären Primärtumoren ohne Metastasierung
ist die Sensitivität von Chromogranin A gering.
Von einem unspezifischen Einsatz der Chromogranin A Bestimmung zum
Screening im Rahmen einer Tumorvorsorge ist abzuraten.
Häufige Ursachen für falsch positive
Chromogranin A Spiegel






chronisch atrophische Gastritis (Typ-A)
die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren*
Niereninsuffizienz
Parkinson
Schwangerschaft
Steroidtherapie
* Bei Chromogranin A Erhöhung unklarer Genese sollten PPIs wenn
möglich für 14 Tage pausiert und die Bestimmung wiederholt werden.
Insulinome
• Bilden Insulin,Proinsulin und C-Peptid
• Fast ausschließlich im Pankreas
• Symptome:
Hypoglykämien; Tremor; Schwitzen; Palpitationen;
Krampfanfälle; Verwirrtheit im Rahmen der
Blutzuckerwerte < 50mg%
• In 5-10% maligne,bei 4% MEN1
• Abgrenzen von Nesidioblastose
(diffuse knotige Hyperplasie von Inselzellen)
Hungerversuch
•Blutzuckermessungen
Ca 4-stündlich, wenn BZ >60mg/dl
Ca 2-stündlich, wenn BZ 50-60 mg/dl
Ca 1-stündlich, wenn BZ< 50 mg/dl
•Auf Station gemessene BZ-Werte<45 mg/dl müssen durch eine BZ-Messung im Labor
bestätigt werden
•1 x tgl Ketone im Urin (Stix)
•Abbruch des Versuches: (Whipple-Trias)
Bei Symptomen der Hypoglycämie und BZ<45 mg/dl
Wenn BZ< 40 mg/dl auch ohne Hypoglycämiesymptome
Nach 72 Stunden
•Blutentnahme zur Bestimmung von:
Insulin
C-Peptid
Blutzucker
Wenn BZ < 50 Mg/dl
•Bei Abbruch des Tests
Insulin
C-Peptid
Proinsulin
Urin innerhalb von 4 Stunden (SH, Glinide)
Insulinogener Index:
Seruminsulin (uE/ml)
Blutzucker (mg/dl)
<0,5 Normalbefund
>0,5 endogener Hyperinsulinismus
Diagnose
Symptome Glucose
(mg/dl)
Insulin
(mU/l)
C-Peptid
(nmol/l)
Proinsulin
(pmol/l)
Normal
nein
>40
<6
<0,2
<5
Insulinom
ja
<45
>6
>0,2
>5
Hypoglycaemia
factitia (Insulin)
ja
<45
>6
< 0,2
<5
Hypoglycemia
factitia (Sulfonylharnstoffe)
ja
<45
>6
>0,2
>5
Pseudohypoglycämie
ja
>40
<6
<0,2
<5
• Plasmaglukose unter 40 mg/dL bei zugleich nicht supprimierten
Insulin- und C-Peptid-Werten spricht für ein Insulinom.
• Insulin-Glukose-Quotient fraglich; >0,25 hinweisend auf Insulinom
• niedrige C-Peptid-Werte hinweisend auf faktitielle Insulin-Zufuhr
• bei Sulfonylharnstoffen Insulin- und C-Peptid-Werte erhöht
C-peptid Suppressionstest
Blood glucose]/[C-peptide] ratio in patients with insulinoma (closed circles with
index of number of patients; Group A2) and patients without insulinoma (open
squares; Group B2) during the C-peptide suppression test . Insulin was
infused from 0 to 120 minutes as indicated by the box
Gastrinom
• Klinische Symptomatik
– Magensäurehypersekretion
– Rezidivierende Ulzera
– Steatorrhoe
– Diarrhö
– Diabetes mellitus
– Erythema necretolyticans migrans
– Normochrome, normozytäre Anämie
• Spezielle Diagnostik
– Gastrin i.S.
– Sekretintest
– Kalzium-, Glukagonstimulation
Erhöhte Plasma-Gastrinspiegel
Hohe Gastrinwerte finden sich auch bei Patienten mit chronischatrophischer Korpusgastritis.
Liegt die Gastrinkonzentration bei Hyperazidität zwischen 150 und 1 000
pg/mL, muss die Diagnose durch einen Sekretin-Test und durch die
Bestimmung der basalen Magensäure-Sekretion bestätigt werden.
Nüchtern-Gastrin-Werte zwischen 150 und 1.000 pg/mL zeigen sich auch
unter einer Protonenpumpenhemmer-Therapie
• Gastrinom
• Antrale G-Zell-Hyperplasie
• Belassener Antrumrest nach BII-Op
• Niereninsuffizienz
• Ausgeprägte Dünndarmresektion
• Atrophische Fundusgastritis mit erhaltenem Antrum (z. B. perniziöser Anämie)
• Folge einer Vagotomie ohne Antrumresektion
• Magen-Ca mit Sub- und Anazidität
Nachweis der Säurehypersekretion bei gleichzeitig
bestehender Hypergastrinämie zwingend
>>> Hypergastrinämie kommt viel häufiger bei
Achlorhydrie (Typ-A-Gastritis) vor
Bestimmung des Magen ph-Wertes
>>> bei Gastrinom immer < 2
>>> bei Achlorhydrie bei > 3
Die Kombination eines Nüchterngastrinwerts von
> 1 000 pg/mL zusammen mit einem intragastralen pHWert
von < 2,5 ist praktisch beweisend für diese Erkrankung.
Sekretin Test
i.v. Applikation Sekretin ist gefolgt von Anstieg des Gastrins
2 IE/kg Körpergewicht Sekretin (z. B. Secrelux Gold-ham) über 2 Minuten. Danach erfolgen
die weiteren Blutentnahmen in Abständen von 2, 5, 10 und 30 Minuten
Bei anderen Ursachen der Hypergastrinämie fällt Gastrin nach
Sekretingabe i.d. Regel ab
Test ist nicht spezifisch; Problematisch bei Patienten unter PPI.
>>>
PPI etwa für 4 Wochen absetzen
Gabe von kurzwirksame Histamin-H2-Blocker in hoher Dosierung
H2Blocker am Vorabend vor der Testung absetzen
VIPom
(Synonym:Verner-Morrison-Syndrom, WDHA-Syndrom)
• Klinische Symptomatik
– Wässrige Diarrhöen (bis 12 l/d)
– Hypokaliämie
– Achlorhydrie
– Dehydratations-Schock
– Hyperkalzämie
– Lethargie, Muskelschwäche
– Übelkeit und Erbrechen
– Passagere renal-tubuläre Dysfunktion
• Spezielle Diagnostik
– Stuhlanalyse
– Nachweis erhöhter Plasma-VIP-Konzentrationen
Bildgebung
• Gute Bilddiagnostik ist wichtig für die optimale
Diagnose und das Therapiemanagement
– Endoskopie
– (Endo)Sonographie
– Konventionelle Radiodiagnostik:
• CT
• MRT
• (Angiographie)
– Funtionelle Radiodiagnostik
• PET
• Somatostatinrezeptorszintigraphie (SRS)
CT Abdomen
Image courtesy of Diane Lauren Reidy, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.
Bildgebung: SSTR-Szintigraphie/PET
• Somatostatinrezeptoren (SSTR), v.a. SSTR2, wird von fast allen NET
exprimiert. Radioaktive markierte Somatostatinanaloga binden an SSTR.
• Benutzte Tracer sind:
– 111Indium-Octreotid (Octreoscan®)
– 90Yttrium-DOTATOC
– 68Gallium-DOTATOC / -DOTANOC
• Physiologische Anreicherung in Leber, Nieren und Milz.
Tumorgrad und Überleben
Cumulative Survival
1.0
G1
0.8
G2
0.6
0.4
G1 vs G2 P = 0.040
G1 vs G3 P < 0.001
G2 vs G3 P < 0.001
0.2
G3
0.0
0
50
100 150 200
Survival Time (months)
* ENET and AJCC grading system
250
Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401.
Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762.
Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.
Zusammenfassung
NEN entwickeln sich aus vom Mesoderm abstammenden
Stammzellen
Je nach entsstehungsort haben sie eine unterscheidliche Biologie
und immer ein malignes Potential; dieses hängt i.d. Regel von der
Primärtumiorgröße ab
(Ausnahme duodenale Gastrinome; NET des distalen Jejunum/Illeum)
Die meisten funktionellen NeET sind maligne (Ausnahme Insulinome
95% gutartig und klein)
Das Grading ist von erheblicher prognostischer Bedeutung
90% der NET weisen Somatostatin-Rezeptoren auf (sstr2a, sstr 5)
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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