Das Lynch-Syndrom
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UNISONO RESLynch FRBAT3+ALLBAT4+ITBAT1 14-1-14:INFO Unisono 2014 14/01/14 9:11 Page 2 01/2014 IK GENET Kolonkarzinome - Das Lynch-Syndrom Hereditäre nicht-polypöse Kolorektalkarzinome (HNPCC) WORUM GEHT ES? / WAS IST DER KRK-TEST? Der KRK-Test ist eine höchst effiziente molekulargenetische Analysemethode («Next Generation Sequencing»), die bei Unilabs dazu eingesetzt wird, um Mutationen nachzuweisen, die für Lynch-Syndrom-assoziierte Krebserkrankungen spezifisch sind. INDIKATIONEN / ZIELGRUPPEN 01/2014 m ) h-Syndro Das Lync talkarzinome (HNPCC zinome Kolonkar ht-polypöse Kolorek nic Hereditäre ses in der ng 1 Dickdarmkreb 왎 Abbildu he Rate des 07) AltersspezifiscEinwohner (2003-20 pro 100'000 왎 Autor ain Menoud Genetik Dr. Pierre-Al H für Medizinische FAM Spezialist Schweiz, 450 0-4 400 sind in der 350 ng me, KRK) 왎 Einleitu talkarzino Männern 300 me (Kolorek Krebserkrankung bei 250 Kolonkarzino dritthäufigste Frauen. im Laufe 200 Schweiz die figste bei it rechnen, ithäu dam 1). s zwe 150 und die onen mus (Abbildung von 20 Pers KRK zu erkranken um 100 KRK Etwa eine der m ns an eine rheit (75 %) 50 der ihres Lebe bei der Meh inome, aber in 20 % sich es 0 elt . Die e) Karz Zwar hand n1 t hereditär en eine Rolle en (nich Form he Inzidenz Fraue n tisch ngte bedi sporadisc r gene er1 Fraue g mit eine len familiär Mortalität Inzidenz Männ er und 2.2.1) nhan Fälle spie mme r (vgl. 2.1.1 Männ im Zusa 1 der Krebsregiste Mortalität übrigen sind zu sehen (~5 %) . nd der Daten n ätzt aufgru sitio 1 Inzidenz gesch er Prädispo Prädisposition mit genetisch Lynch-Syndrom ppe -Gru , KKR der KRK TU, NICER nt vererbte als hereditäres Innerhalb Quelle : BFS: al-domina auch som wird hauto Das Lync tritt das auf. Dieses bezeichnet. KRK-Fälle) o für die von lkarzinom (2-5 % aller ng 2 ulierungsrisik Prävalenz ses Kolorekta 왎 Abbildu ng eine lation: Kum75. Lebensjahr nicht-polypö in der Bevölkeru te Popu hat Gefährde von Krebs vor dem ng mit Syndrom 2 Zusammenha match Entstehung 1:800 . (mis steht im 1:600 bis OM h-Syndrom araturgenen PMS2. LYNCH SYNDR und Das Lync auf den DNA-Rep 6 TION 71% 2, MSH KEINE MUTA de 75% Mutationen MMR) MLH1, MSH seltener auftreten s, r die repair gene hereditäre Form ist der in erste s (FAP), bei . Eine weitere nomatöse Polyposi 52% offen sind Ade MUTYH betr ifikant das 50% Familiäre e APC und t nur sign 80 %; Linie die Gen ndrom erhöht nich ickeln, (60entw m h-Sy zu m mit eine Das Lync assoziiert Kolonkarzino 1.5% . ist auch Risiko, ein 4.6% ärmutter bzw 2) sondern inome: Geb (11-19 %), 3.5% Abbildung andere Karz 5.0% Endometrium Magenkrebs tobiliären Risiko für Krebs KRK erhöhten (20-60 %), (Männer) e des hepa KRK metriums Karzinom or. (Frauen) des Endo Rezidiv nach oder Hirntum eine. en (4-13 %), 15 Jahren rprot Harnwege Ovarialtumor en aratu itend able DNA-Rep ion werden Systems, der MMR-Gene kodieren en vor, xt Generat n ation „Ne bil. hnte h Mut durc rere Die erwä elliten, insta oder meh estimmung ns-B die Mikrosat durch einen , atio oms Liegen eine , die eine 왎 Mut I) kann Teile des Gen " (NGS) Technologien ben. Mit tabilität (MS bestimmte Sequencing gt über modernste osatellitenins hsatz erlau Diese Mikr iesen werden. Unilabs verfü g mit erhöhtem Durc ng” (NGS) ist eine gew enci erun nach Test er Zeit und Sequenzi ration sequ s s „Next gene reicher Gene in kurz sition eine Hilfe des des Gentest e Prädispo Analyse zahl 왎 Vorteile um eine genetisch simultane en rs, ser möglich. Das Wiss nde Vorteile: figkeit und des Alte einer Kreb kostengünstig bietet folge -Häu Diagnostik opie die Patienten nosk Syndrom t nnen wird ng der Kolo is entsprich „klassischen” lyse per • Anpassu dem Screening bego n einem In der Prax men nur selte en. Die Ana bietet in dem mit eugender Massnah r KrebsSymptom erkrankung nung und vorb nnbaren ter familiäre auf STK1) Rech iten erke r ziier t tät eine Einle asso • und mit leich er Variabili ationen tifizierung kScreenings trägt dies bs durch Mut otale Kole • Risikostra Gen-Panel eit eines individuellen gen (Brustkre ngebot, z.B. subt erkrankun ngsa die Möglichk auf MLH1 lles Behandlu r Vorsorge. • Individue Resektion bei Mutationlieder als Träger eine indivudellen ilienmitg tomie statt Fam re eit, ande eren • Möglichk zu identifizi Mutation unilabs.ch Die Repro duktion des Artikels ist 5-9 10 -1 4 15 -1 9 20 -2 4 25 -2 9 30 -3 4 35 -3 9 40 -4 4 45 -4 9 50 -5 4 55 -5 9 60 -6 4 65 -6 9 70 -7 4 75 -7 9 80 -8 4 85 + Die Indikation für einen KRK-Test basiert auf den Bethesda- und Amsterdam-Kriterien sowie auf den Ergebnissen der Analyse der Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Der KRK-Test ist ein genetischer Diagnostiktest, der sich vor allem in folgenden klinischen Fällen empfiehlt: • Person mit KRK-Diagnose vor dem 50. Lebensjahr • Person, bei der ein synchrones oder metachrones Kolonkarzinom oder andere Lynch-Syndromassoziierte Karzinome diagnostiziert wurden • Person unter 60 Jahren, deren KRK Mikrosatelliteninstabilität (MSI) aufweist • Person mit KRK-Diagnose, die einen oder mehrere Verwandte ersten Grades hat, bei denen vor dem 50. Lebensjahr ein Lynch-Syndrom-assoziierter Tumor diagnostiziert wurde • Person mit KRK-Diagnose, die zwei oder mehr Verwandte ersten oder zweiten Grades hat, bei denen Lynch-Syndrom-assoziierte Tumore diagnostiziert wurden zulässig mit der obligatoris chen Anga be © Unila bs VORTEILE / WAS BIETET DER TEST? Der KRK-Test gibt Aufschluss darüber, ob eine Patientin oder ein Patient die genetische Veranlagung hat, ein Kolorektalkarzinom zu entwickeln. Das Testergebnis ermöglicht unter anderem • die Abstimmung, in welchen zeitlichen Abständen eine Koloskopie durchgeführt und in welchem Alter mit den Früherkennungsuntersuchungen (Screening) begonnen werden sollte, • individuelle vorbeugende Massnahmen sowie • die Abklärung und Stratifizierung des assoziierten familiären Krebsrisikos. unilabs.ch Die Reproduktion des Artikels ist zulässig mit der obligatorischen Angabe © Unilabs 01/2014 Kolonkarzinome - Das Lynch-Syndrom Hereditäre nicht-polypöse Kolorektalkarzinome (HNPCC) 왎 Abbildung 1 Altersspezifische Rate des Dickdarmkrebses in der Schweiz, pro 100'000 Einwohner (2003-2007) 왎 Autor Dr. Pierre-Alain Menoud Spezialist FAMH für Medizinische Genetik 왎 Einleitung Kolonkarzinome (Kolorektalkarzinome, KRK) sind in der Schweiz die dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen. Etwa eine von 20 Personen muss damit rechnen, im Laufe ihres Lebens an einem KRK zu erkranken (Abbildung 1). Zwar handelt es sich bei der Mehrheit (75 %) der KRK um sporadische (nicht hereditäre) Karzinome, aber in 20 % der Fälle spielen familiär bedingte Formen eine Rolle. Die übrigen sind im Zusammenhang mit einer genetischen Prädisposition zu sehen (~5 %) 1. Innerhalb der KRK-Gruppe mit genetischer Prädisposition tritt das autosomal-dominant vererbte Lynch-Syndrom (2-5 % aller KRK-Fälle) auf. Dieses wird auch als hereditäres nicht-polypöses Kolorektalkarzinom bezeichnet. Das LynchSyndrom hat in der Bevölkerung eine Prävalenz von 1:600 bis 1:800 2. Das Lynch-Syndrom steht im Zusammenhang mit Mutationen auf den DNA-Reparaturgenen (mismatch repair genes, MMR) MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Eine weitere hereditäre Form ist die seltener auftretende Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP), bei der in erster Linie die Gene APC und MUTYH betroffen sind. Das Lynch-Syndrom erhöht nicht nur signifikant das Risiko, ein Kolonkarzinom zu entwickeln, (60-80 %; Abbildung 2) sondern ist auch assoziiert mit einem erhöhten Risiko für andere Karzinome: Gebärmutter bzw. des Endometriums (20-60 %), Magenkrebs (11-19 %), Ovarialtumoren (4-13 %), Karzinome des hepatobiliären Systems, der ableitenden Harnwege oder Hirntumor. Die erwähnten MMR-Gene kodieren DNA-Reparaturproteine. Liegen eine oder mehrere Mutationen vor, werden bestimmte Teile des Genoms, die Mikrosatelliten, instabil. Diese Mikrosatelliteninstabilität (MSI) kann durch einen Test nachgewiesen werden. 왎 Vorteile des Gentests Das Wissen um eine genetische Prädisposition eines Patienten bietet folgende Vorteile: • Anpassung der Kolonoskopie-Häufigkeit und des Alters, in dem mit dem Screening begonnen wird • Einleiten vorbeugender Massnahmen • Risikostratifizierung assoziierter familiärer Krebserkrankungen (Brustkrebs durch Mutationen auf STK1) • Individuelles Behandlungsangebot, z.B. subtotale Kolektomie statt Resektion bei Mutation auf MLH1 • Möglichkeit, andere Familienmitglieder als Träger einer Mutation zu identifizieren 04 510 9 -1 15 4 -1 20 9 -2 25 4 -2 30 9 -3 35 4 -3 40 9 -4 45 4 -4 50 9 -5 55 4 -5 60 9 -6 65 4 -6 70 9 -7 75 4 -7 80 9 -8 4 85 + 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Inzidenz Männer1 Mortalität Männer 1 Inzidenz Frauen1 Mortalität Frauen Inzidenz geschätzt aufgrund der Daten der Krebsregister (vgl. 2.1.1 und 2.2.1) Quelle : BFS: TU, NICER, KKR 왎 Abbildung 2 Gefährdete Population: Kumulierungsrisiko Entstehung von Krebs vor dem 75. Lebensjahr KEINE MUTATION 71% 52% 50% Rezidiv nach 15 Jahren die LYNCH SYNDROM 75% 5.0% für 3.5% 4.6% KRK (Frauen) KRK (Männer) 1.5% Endometrium Krebs 왎 Mutations-Bestimmung durch „Next Generation Sequencing" (NGS) Unilabs verfügt über modernste Technologien, die eine Sequenzierung mit erhöhtem Durchsatz erlauben. Mit Hilfe des „Next generation sequencing” (NGS) ist eine simultane Analyse zahlreicher Gene in kurzer Zeit und kostengünstiger möglich. In der Praxis entspricht die Diagnostik einer Krebserkrankung nur selten einem „klassischen” Syndrom mit leicht erkennbaren Symptomen. Die Analyse per Gen-Panel trägt dieser Variabilität Rechnung und bietet die Möglichkeit eines individuellen Screenings und einer indivudellen Vorsorge. unilabs.ch Die Reproduktion des Artikels ist zulässig mit der obligatorischen Angabe © Unilabs 왎 Indikationen Für das Lynch-Syndrom wurde ein klinischer Kriterienkatalog entwickelt: die Amsterdam-Kriterien und die Bethesda-Empfehlungen. Studien betonen jedoch deren fehlende Sensitivität und Spezifität im Hinblick auf die Identifizierung von Personen mit Lynch-Syndrom. Einige Studien zeigen, dass die Bethesda-Kriterien 6-25 % der Trägerinnen und Träger von Mutationen nicht erfassen 3,4. Da >90 % der KRK-Fälle mit Lynch-Syndrom eine Mikrosatelliteninstabiliät (MSI) aufweisen, ist ein molekulares MSI-Screening eine gute Strategie, um herauszufinden, welcher Patient für einen Gentest in Frage kommt (Abbildung 3) 5. Unter folgenden Bedingungen sollten Erkrankte auf MSI getestet werden: 1. KRK-Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr 2. Personen mit synchronem oder metachronem KRK oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren (d.h. Kolon-, Endometrium-, Ovarial-, Pankreas-, Harnröhren-/Nieren-, Gallenwegs- Karzinome, Magenkrebs, Hirntumore und Adenoma sebaceum) 3. KRK mit MSI vor dem 60. Lebensjahr 4. KRK-Diagnosestellung bei einem oder mehreren Familienmitgliedern ersten Grades mit HNPCCassoziiertem Tumor, wobei eine der Krebsdiagnosen vor dem 50. Lebensjahr gestellt wurde 5. KRK-Diagnose bei zwei oder mehr Verwandten ersten oder zweiten Grades mit altersunabhängigen HNPCCassoziierten Krebserkrankungen 왎 Abbildung 3 Entscheidungshilfe für einen Gentest CRC <70 y. or CRC <70 y + Revised Bethesda guidelines IHC + MSI Loss of MLHI Loss of MSH2, MSH6 or PMS2 STOP Somatic BRAF mutation MLHI hypermethylation analysis Positive Negative STOP 왎 Empfehlung Wird ein KRK oder ein Karzinom des Endometriums diagnostiziert, empfiehlt es sich, die Möglichkeit eines Lynch-Syndroms einzubeziehen. Prä-Screening-Test: Molekulare Untersuchung des Tumorgewebes auf MSI und/oder Immunhistochemie (IHC) der MMR-Proteine der Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Normal staining by IHC and non-MSI Abnormal (Loss of expression by IHC + MSD) Germline genetic analysis of the corresponding gene 왎 Probenmaterial 2 x 3,2 ml EDTA-Blut 왎 Interpretation der Ergebnisse Es wird ein ausführlicher Bericht zusammen mit Empfehlungen zur weiteren Behandlung und zur genetischen Beratung erstellt. Unsere Experten nehmen Kontakt mit Ihnen auf, liefern zusätzliche Erklärungen und besprechen mit Ihnen das weitere Vorgehen. 왎 Tarif (BSV-Position) 3 x 2425.02 + 24 x 2525.02 + 2021.00 + 2910.00 (erstattungsfähig - es wird empfohlen, vor Verordnung dieser Analyse die Zustimmung der Krankenkasse einzuholen) 왎 Literatur 1) Marbet UA und Regli H (2011) Es ist nicht Schicksal, am Kolonkarzinom zu sterben! Präventionsstrategien beim kolorektalen Karzinom. Schweiz Med Forum 11(13):227–232 Frei erhältlich auf der Homepage http://www.medicalforum.ch/ docs/ smf/archiv/de/2011/2011-13/2011:13-043.pdf 2) Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348: 919-932. 3) Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005; 352:1851-1860. 4) Pinol V, Castells A, Andreu M et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 2005; 293:1986-1994. 5) Balmaña J. Familial risk-colorectal cancer: ESMO. Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology suppl 6:vi 73-80, 2013. 왎 Informationen Dr. Dieter von Au Spezialist FAMH für Medizinische Genetik Dr. Martin Hergersberg Spezialist FAMH für Medizinische Genetik 058 864 58 58 058 864 58 58 왎 Redaktion Dr. Pierre-Alain Menoud Spezialist FAMH für Medizinische Genetik Leiter der Molekulardiagnostischen Abteilung Unilabs Schweiz unilabs.ch Die Reproduktion des Artikels ist zulässig mit der obligatorischen Angabe © Unilabs
