2014_Reisinger Cl. diff. Dificlir-8

Clostridium difficile
Therapie
gestern – heute - morgen
Emil C. Reisinger
Abt. f. Tropenmedizin und
Infektionskrankheiten
Klinik für Innere Medizin II
Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD)
• C. difficile-assoziierte Diarrhoe wird inzwischen häufiger nosokomial
erworben als MRSA
Aus: Geffers, Gastmeier, DÄB 2011;108:87
Antibiotika Assoziierte Diarrhoe (AAD)
Ursachen
Direkte Nebenwirkungen von
Antibiotika
40%
40%
19%
Clostr.
difficille
Störungen des
Kohlenhydratund Gallensäurenmetabolismus
1%
Sonst.
Infektionen
Högenauer et al. CID 1998
Carbohydrate Metablism
Bile Acid Metablism
Colon
Colon
Ileum
TED:
Welcher Erreger ist die unwahrscheinlichste Ursache einer Antibiotika
assoziierten Diarrhoe ? (1 richtige Antwort):
• Cl. difficile
• Cl. perfringens
• Klebsiella oxytoca
• Salmonella newport
• Candida albicans
Klinisches Spektrum der
C. difficile assoziierten Diarrhoe (CDAD)
 Asymptomatische Infektion
 Diarrhoe ohne Colitis
 Colitis mit/ohne Diarrhoe
 Pseudomembranöse Colitis
 Fulminante Colitis
Ursachen pseudomembranöser Colitis









C. difficile
Chemotherapie, Leukopenie, haematol. Erkrankungen
Intestinale Obstruktion
Ischaemische Colitis
M. Crohn
Schock
Diclofenac
Schwermetall-Vergiftung
E. coli O157: H7 (HUS), Shigella, CMV, Candida
Högenauer et al. CID 1998
Wirkungsweise von Antibiotika gegen Cl. difficile
Vancomycin (Glycopeptid-Antibiotikum):
gram+ Bakterien: Blockade von Pentapeptidseitenketten, somit
Hemmung des Aufbaues der Zellwand (Pentaglykangerüst)
Metronidazol (Nitroimidazol-Antibiotikum):
intrazelluläre DNA-Schädigung (Komplexbildung, Strangabbrüche)
und Hemmung von intrazellulären Enzymen
Fidaxomicin (Makrolid):
Hemmung der RNA-Polymerase
Forth W et al. Allg. und Spezielle Pharmakologie 2001
Sears et al. Ann NY Acad Sci 2013; 1291: 33
Phase II
Phase III, Surotomycin
Ritter AS Curr Opin Infect Dis 2013, 26:461
Cl. difficile
Resistenzen in Spanien 2002
Metronidazol
Vancomycin
n = 415
6,3 %
3,1 %
Pelaez T, AAC 2002
CAVE: Metronidazol-Resistenzen in eingefrorenen
Stuhlproben nach mehreren Passagen nicht mehr
vorhanden (Heteroresistenz)
L. von Müller et al. Bundesgesundheitsbl (2012); 55: 1410
Cl. difficile: Resistenzlage in Deutschland
99,7% sensibel gegenüber Vancomycin und Metronidazol
Häufigste Ribotypen
In Deutschland
001: 18%
014: 16%
027: 15%
338
338
L. von Müller et al. Bundesgesundheitsbl 2012; 55: 1410
CDI: Überlebenskurve und Ribotyp
Walker AS et al. Clin Infect Dis 2013; 56: 1589
CDI: Therapie
• Beendigung nicht notwendiger antibiotischer Therapien
• Flüssigkeits-/Elektrolytsubstitution
• Vermeidung motilitätshemmender Medikamente
• Notwendigkeit von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) prüfen
• Spezifische Therapie bei klin. Verschlechterung ( - 48 Std.)
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
Therapeutische Optionen bei Cl. difficile
• Orale and nicht-orale Antibiotika
• Toxin-bindende Resine und Polymere
• Immuntherapie
• Probiotika
• Stuhltransplantation
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
ESCMID:
Evidenz
Quality of
Evidence
Level
Definition
I
Evidence from at least 1 properly
designed randomized, controlled
trial.
Evidence from at least 1 welldesigned clinical trial, without
randomization; from cohort or
case-controlled analytic studies
(preferably from >1centre); from
multiple time series; or from
dramatic results of uncontrolled
experiments.
Evidence from opinions of
respected authorities, based on
clinical experience, descriptive
case studies, or reports of expert
committees.
II
III
Empfehlungsgrad
Evidence
Strength of Recommandation
Strength
Definition
A
Strongly supports a
recommendation for use.
B
Moderately supports a
recommendation for use.
C
Marginally supports a
recommendation for use.
D
Recommendation AGAINST use.
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
CDI - ESCMID-Empfehlungen:
Orale Antibiotika bei nicht-schwerer erster Episode
ESCMID recommended treatment
Level of evidence
Metronidazole 500 mg tid for 10–14 days
A-I
Vancomycin 125 mg qid for 10 days
B-I
Fidaxomicin 200 mg bid for 10 days
B-I
Vancomycin 500 mg qid for 10 days
C-I
Stop inducing antibiotic(s) and observe the
clinical response for 48 hours
C-II
ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases;
bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
CDI - ESCMID-Empfehlungen:
Orale Antibiotika bei schwerer erster Episode
ESCMID recommended treatment
Level of evidence
Vancomycin 125 mg qid for 10 days
A-I
Fidaxomicin 200 mg bid for 10 days
B-I
Vancomycin 500 mg qid for 10 days
B-III
Metronidazole 500 mg tid for 10–14 days
D-I
ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases;
bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily
Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
CDI - ESCMID-Empfehlungen:
Orale Antibiotika bei 1. Rezidiv oder Rezidiv-Risiko
Orales Vancomycin oder Fidaxomicin sind gleichwertig zur Therapie von CDI-Rezidiven,
ausgenommen die CDI schreitet zu einer schweren Infektion voran
ESCMID recommended treatment
Level of evidence
Vancomycin 125 mg qid for 10 days
B-I
Fidaxomicin 200 mg bid for 10 days*
B-I
Metronidazole 500 mg tid for 10 days
C-I
Vancomycin 500 mg qid for 10 days
C-III
* Fidaxomicin was not associated with fewer recurrences in CDI due to PCR ribotype 027 as opposed to non-027 ribotypes;
ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases;
bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily
Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
CDI - ESCMID-Empfehlungen:
Orale Antibiotika bei multiplen Rezidiven
Orales Vancomycin oder Fidaxomicin sind gleichwertig zur Therapie von CDI-Rezidiven,
ausgenommen die CDI schreitet zu einer schweren Infektion voran.
ESCMID recommended treatment
Level of evidence
Fidaxomicin 200 mg bid for 10–14 days
B-II
Vancomycin 125 mg qid for 2 weeks, then pulse dosed for 4
weeks
B-II
Vancomycin 125 mg qid for 2 weeks, then tapered to
125 mg every 2–3 days for 2–8 weeks
B-II
Vancomycin 500 mg qid for 10–14 days
C-II
Metronidazole 500 mg tid for 10–14 days
D-II
* Fidaxomicin was not associated with fewer recurrences in CDI due to PCR ribotype 027 as opposed to non-027 ribotypes;
ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases;
bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily
Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013
CDI - ESCMID-Empfehlungen:
Wenn orale Therapie nicht möglich ist
Diagnosis
ESCMID recommended treatment
Level of evidence
Non-severe
Metronidazole iv 500 mg tid for
10–14 days
A-II
Severe
Metronidazole iv 500 mg tid for
10–14 days plus vancomycin retention enema
500 mg in 100 mL normal saline qid
intracolonic and/or vancomycin
500 mg qid by oral/nasogastric tube
B-II
Severe
Tigecycline iv 50 mg bid 14 days
C-III
ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases;
bid, twice daily; tid, three-times daily; qid, four-times daily
Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
CDI - ESCMID-Empfehlungen:
Nicht-antibiotische Therapie bei multiplen Rezidiven
•
Stuhltransplantation ist bei multiplen Rezidiven nach antibiotischer Behandlung mit
oralem Glycopeptid hoch effektiv.
•
Die Evidenz für Probiotika, auch als adjunktive Therapie, ist insuffizient.
ESCMID recommended treatment
Level of evidence
Vancomycin 500 mg qid for 4 days plus bowel lavage plus
nasoduodenal infusion of donor faeces
A-I
Vancomycin or metronidazole plus
Saccharomyces boulardii or Lactobacillus spp.
D-I
Colostral immune whey
D-I
ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases;
qid, four-times daily
Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
CDI: medikamentöse Therapie der initialen Episode
Europa (ESCMID 2013)
Leichte bis mäßige
Infektion
Amerika (AGA, IDSA 2012)
Stopp von Antibiotika und
Beobachtung für 48 Stunden
Metronidazol 3 x 500 mg für 10 Tage Metronidazol 3 x 500 mg für 10 Tage
Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage
(Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage)
Fidaxomycin 2 x 200 mg für 10
Tage
Schwere Infektion mit
Komplikationen
(Intensivpflichtigkeit)
Vancomycin 4 x 125 mg (500mg)
Vancomycin 4 x 500 mg per os und
Fidaxomycin 2 x 200 mg (fehlende
Evidenz für lebensbedrohliche Erkr.)
Vancomycin 4 x 500 mg per rectum und
Metronidazol 3 x 500 mg (i.V)
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5; Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478
CDI: Therapie der ersten rekurrenten Episode
Europa (ESCMID 2013)
Erste Folgeepisode
Fidaxomycin 2 x 200 mg für 10 Tage
Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage
Metronidazol p.o. 3 x 500 mg für 10
Tage
≥ 2 Folgeepisoden
Fidaxomicin 200 mg p.o. für 10 – 14
Tage
Amerika (AGA, IDSA 2012)
Gleiches Therapieschema wie bei
Erstepisode, bei schwerem Verlauf:
Vancomycin 4 x 125 mg für 10 Tage
(und /oder ausschleichende bzw. Stoßtherapie
ist möglich)
s.o.
Stuhltransplantation
Vancomycin 4 x 125 mg p.o. für 14
Tage und ausschleichende und/oder
Stoßtherapie
Ausschleichende Therapie: 2 Wochen Vancomycin 4 x 125 mg, 1 Woche 2 x 125 mg,
1 Woche 125 mg; Stoßtherapie: 125 mg Vancomycin alle 2-3 Tage für 2-8 Wochen.
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013 Oct 5; Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478
Cohen SH et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31: 431
Fidaxomicin vs. Vancomycin
4 x 125 mg Vancomycin p.o. vs. 2 x 200 mg Fidaxomicin p.o.; N=629; USA + Canada; leichte bis mäßige CDI
Louie et al. NEJM 2011; 364: 422
Fidaxomicin vs. Vancomycin
4 x 125 mg Vancomycin p.o. vs. 2 x 200 mg Fidaxomicin p.o.; N=535; Europa, USA + Canada; leichte bis mäßige CDI
Cornely et al. Lancet Infect Dis 2012; 12: 281
CDI: Kosten der medikamentösen Therapie in den USA
Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478
- PEG alte und neue Stellungnahme
- Homepage Fa. Astellas: Dias
- Stuhltransplantation
- Empf. der ESCMID
- Cubist: Fidaxomicin, Suturomycin
- Email von Fr. Schumacher am 7.11.13 Fr. Deist
Högenauer, Krause et al. 2012
Stuhl Transplantation bei CDI
Van Nood et al. NEJM 2013; 368: 407
Überblick: therapeutische Optionen bei CDI
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
Carbohydrate Metablism
Bile Acid Metablism
Colon
Colon
Ileum
Diagnostik Übersicht
C.gl.
C.tr.
C.a.
Weiß: negativ
Grau: <105 cfu/mL Stuhl
Schwarz: 105 cfu/mL Stuhl
J Med Microbiol. 1990 Mar;31(3):169-74.
Hydrolytic enzyme production by Clostridium difficile and its relationship to
toxin production and virulence in the hamster model.
Seddon SV, Hemingway I, Borriello SP.
AUTHOR INFORMATION
Division of Communicable Diseases, MRC Clinical Research Centre, Harrow,
Middlesex.
Abstract
Thirty isolates of Clostridium difficile expressing different degrees of
toxigenicity and virulence in an animal model were assayed for the production
of chondroitin-4-sulphatase, hyaluronidase, heparinase, collagenase and
protease. All strains demonstrated some hydrolytic enzyme activity. There
was no direct correlation between toxigenic status, or virulence, and
hydrolytic enzyme production. However, all five strains known to be highly
virulent in the hamster model had hyaluronidase, chondroitin-4-sulphatase
and collagenase activity whereas only three of five toxigenic but poorly
virulent strains had these activities, the collagenase activity being weak in all
three cases. The only two proteolytic strains are also highly virulent. The
potential tissue damaging properties of these hydrolytic enzymes may help to
explain the differences in virulence of C. difficile strains seen in the Syrian
hamster model of antibiotic-associated colitis, and may contribute to the
spectrum of disease seen in man. It is also possible that chondroitin-4sulphatase, hyaluronidase and collagenase activity may release essential
nutrients, promoting establishment of C. difficile in the gut.
Patients (%)
Candida in Stool: Effect of Diarrhea and Antibiotics
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
14
41
63
. neg.
56
48
A antibiotic
D diarrhea
41
15
. 10 5 /g
. 10 5 /g
25
38
22
19
18
A+D+
A+D-
A-D+
A-D-
Krause et al. JID 2001
Wirksamkeit von Fidaxomycin gegenüber Cl. perfringens
Citron DM et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56 (5): 2493
Wirkt Fidaxomicin gegen Klebsiella oxytoca und Salmonellen?
TED Fragen (richtige Antworten sind rot):
Wieviel Prozent der AAD sind auf Cl. difficile zurückzuführen (1 richtige Antwort):
100%, ca. 80%, ca. 50%, ca. 20%, ca. 5%
Welche Erreger können als Ursache einer AAD eine Rolle spielen (4 richtige Antworten):
Cl. difficile, Cl. perfringens, Klebsiella oxytoca, Salmonellen, Candida albicans
2. Welche Therapie findet in europäischen und amerikanischen Empfehlungen beim 2. Rezidiv einer Cl. difficile
Infektion am Wenigsten Beachtung:
Metronidazol, Vancomycin, Dificlir, Stuhltransplantation,
Ursachen pseudomembranöser Colitis









C. difficile
Chemotherapie, Leukopenie, haematol. Erkrankungen
Intestinale Obstruktion
Ischaemische Colitis
M. Crohn
Schock
Diclofenac
Schwermetall-Vergiftung
E. coli O157: H7 (HUS), Shigella, CMV, Candida
Högenauer et al. CID 1998
Fidaxomicin (Dificlir ®, Dificid ®)
Anwendungsgebiet:
Behandlung von CDI bei Erwachsenen, orale Anwendung
Darreichungsform:
auf
Filmtablette (200 mg Fidaxomicin) mit der Prägung „FDX“
einer Seite
Dosierung:
2 x 200 mg für 10 Tage
Dosisanpassung
bei Niereninsuffizienz: nicht erforderlich
bei Leberinsuffizienz: nicht erforderlich
Wechselwirkungen:
Erythromycin,
P-gp Inhibitor, erhöhte AUC von Fidaxomicin bei
gleichzeitiger Gabe von CyA, gleichzeitige Gabe von
anderen P-gp-Inhibitoren (CyA, Ketoconazol,
Verapamil, Amiodaron) nicht empfohlen
Nebenwirkungen:
Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%)
Resorption:
gering, Nachweis > 92% der verabreichten Menge im Stuhl
gesunde Probanden: Cmax 9,88 ng/ml, Tmax 1,75 h, t1/2 8-10 h,
Patienten: mittlere Plasmakonzentration 22,8 ng/ml,
mittlere Stuhlkonzentration 1400 µg/g
Metabolisierung:
Hauptmetabolit OP-118, ebenfalls antibiotische Aktivität
Elimination:
renale Elimination < 1%
Sears et al. AnnNY Acad Sci(2013); 1291: 33, www.astellas.de, Fachinformation Dificlir, Stand 07/2013
Clostridium difficile Infektion (CDI): Erneute Episode
Rezidiv (Recurrence):
CDI innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der vorhergehenden Episode,
wenn die Symptome nach Abschluss der Behandlung verschwunden waren
Relapse:
Erneutes Auftreten von Symptomen der gegenwärtigen Erkrankungsepisode
(gleicher Stamm)
Im klinischen Alltag Unterscheidung zwischen Rezidiv und Relaps nicht
möglich
Häufigkeit einer erneuten Episode innerhalb von 8 Wochen:
10 – 20% nach erster CDI
40 – 65% nach erstem Rezidiv
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2013; Oct 5
Surawicz et al. Am J Gastroenterol 2012; 108: 478
Klinisches Spektrum der
C. difficile assoziierten Diarrhoe (CDAD)
 Asymptomatische Infektion
 Diarrhoe ohne Colitis
 Colitis mit/ohne Diarrhoe
 Pseudomembranöse Colitis
 Fulminante Colitis
C. difficile - Rezidive
-
Teicoplanin
Metronidazol
Vancomycin
Fusidic acid
7%
16%
16%
28%
Wenisch et al., CID 1996
TED: Welche Therapie findet in europ. und amerik. Empfehlungen beim 2.
Rezidiv einer Cl. difficile Infektion am Wenigsten Beachtung:
(1 richtige Antwort)
• Metronidazol
• Vancomycin
• Dificlir
• Stuhltransplantation