Therapie-Empfehlungen Clostridium difficile - MRE

Clostridium difficile / CDI
Clostridium difficile ist ein anaerobes, grampositives, sporenbildendes Stäbchenbakterium. Es kommt
ubiquitär in der Umwelt und im Darm von Mensch und Tier vor. Ca. 1% -4% der Normalbevölkerung
und 15-35% der Krankenhauspatienten sind ohne Krankheitssymptome mit dem Erreger kolonisiert
und können die Sporen des Erregers bei mangelnder Hygiene übertragen.
Die Sporen von Clostridien kommen überall auf der Erde im Boden, in Schmutz oder Staub vor.
Im Rahmen einer Antibiotikatherapie kann es zur massiven Vermehrung von Clostridium difficile und
Freisetzung darmwandschädigender Toxine (Toxin A und B) kommen.
Die Inzidenz der Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoen (CDAD) ist in den letzten Jahren erheblich
angestiegen. Gleichzeitig ist ausgehend von den USA und Kanada über Europa ein neuer Stamm
(NAP1 oder 027) aufgetreten, der durch vermehrte Toxinbildung eine höhere Virulenz und Letalität
aufweist. In Deutschland wird dieser Stamm seit 2007 isoliert. Er hat schwere, in einigen Fällen tödlich
verlaufende Infektionen verursacht.
Der Erreger wird über den Stuhl des Menschen ausgeschieden. Als Infektionswege der nosokomialen
C. difficile Infektion (CDI) kommen sowohl die direkte, fäkal-orale Übertragung von Mensch zu Mensch
als auch die indirekte Übertragung über Personal, Flächen oder Gegenstände in Frage. Auf Grund der
Sporenbildung kann der Erreger mehrere Monate persistieren, so dass der indirekte Übertragungsweg
über kontaminierte Flächen (z.B. Betten, Matratzen) nicht unerheblich ist.
Krankheitsbilder
Leichte bis mittelschwere Diarrhoe
Kolitis mit unterschiedlicher Entzündungsaktivität, pseudomembranöse Enterokolitis
Komplikationen: Toxisches Megakolon, Darmperforation mit einhergehender Sepsis
Therapie
Die asymptomatische Kolonisation mit C. difficile erfordert keine antibiotische Therapie.
Bei leichten Erkrankungsfällen genügt das Absetzen der (mit-)verursachenden Antibiotika, da diese
die Zusammensetzung der physiologischen Darmflora durch Reduktion von Bacteroides verändern
können, was die Vermehrung von C. difficile begünstigt.
Ist kein Absetzen möglich, oder handelt es sich um mittelschwere bis schwere Fälle, sind Antibiotika
indiziert (Bauer et al. 2009; Schneider et al 2007).
In den letzten Jahren werden vermehrte Therapie-Versager unter Metronidazol oder eine verstärkte
Rate von Rezidiven nach primär erfolgreicher Therapie gesehen. Die Rate an Therapieversagern ist
mit dem Auftreten hypervirulenter Stämme mit gleichzeitiger Antibiotikaresistenz (NAP1, 027) von 5%
(1983) auf über 30% (2006), die der Rezidivpatienten von 5% (1983) über 20% (1998) bis zu über 40%
bei Ausbrüchen (2005 und 2006) gestiegen (Johnson 2009).
Die Wahl des Antibiotikums erfolgt abhängig vom Schweregrad der Clostridium-difficile-Infektion (CDI).
Für leichte bis mittelschwere Verläufe wird immer noch Metronidazol empfohlen. Die Dosierung beträgt (bei normalgewichtigen, nierengesunden Erwachsenen) 500 mg 3x tgl für 10 Tage. Ein Therapieerfolg gelingt damit in etwa 70-90% der Fälle. Die Erregerelimination aus dem Darm erfolgt im Vergleich zu Vancomycin verzögert (Johnson 2009). Therapiedauer in der Regel 10 Tage.
Vancomycin 125mg/4x tgl. für 10 Tage und Fidaxomicin 200mg/ 2x tgl. für 10 Tage werden ebenfalls
gleichermaßen empfohlen
Nach Studienlage hat sich für Vancomycin die Dosierung von 4 x 125 mg pro Tag als ausreichend erwiesen. Höhere Dosen von 4 x 500 mg pro Tag weisen die gleiche Heilungsrate wie die 125 GrammDosierung auf.
Erarbeitet Fachausschuss Antibiotika-Therapie im MRE-Netz Mittelhessen
Stand Mai 2014
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Clostridium difficile - CDI
Bei einem ersten Rezidiv kann je nach Schwere durchaus erneut mit der primären Therapie begonnen
werden.
Bei nicht-schweren weiteren (oder späteren) Rückfällen einer CDI wird Vancomycin 125mg/4x tgl für
10 Tage gefolgt von einem Pulsregimen (125-500mg/Tag alle 2-3 Tage für mindestens 3 Wochen)
oder Fidaxomicin 200mg, 2xtgl für 10 Tage oral empfohlen. Vancomycin und Fidaxomicin sind gleich
effektiv in Bezug auf Reduktion von CDI-Symptomen, aber die Anwendung von Fidaxomicin ist nach
dem ersten Rückfall mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls assoziiert.
Bei mehrfachen Rezidiven kann ein Protokoll mit initial 4 x 500 mg Vancomycin und anschließend
langsam (im 2-Wochenrythmus) reduzierten Vancomycin-Dosen, gegebenenfalls auch in Kombination
mit probiotischen Präparaten (z.B. Sacharomyces boulardii) versucht werden. Vancomycin muss oral
verabreicht werden, da bei parenteraler Anwendung keine ausreichenden Wirkstoffkonzentrationen in
der Kolonmukosa erreicht werden.
Bei schwerer CDI gilt Vancomycin aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften als überlegen
gegenüber Metronidazol. Die Vancomycin Hoch-Dosis-Therapie (500 mg/4x tgl oral) stand zwar in den
IDSA-Leitlinien zum Management schwerer CDI, aber es gibt keine
Evidenz für die Anwendung von Dosen >125 mg 4x tgl bei Fehlen eines Ileus.
Fidaxomicin war Vancomycin bei der initialen Heilung einer CDI nicht unterlegen, aber es gibt keine
Daten zur Effektivität bei schwerer, lebensbedrohlicher Erkrankung.
Das schmale Fidaxomicin-Wirkungsspektrum ist vorteilhaft, da die gastrointestinale Flora weitgehend
erhalten bleibt (Louie et al. 2009). Je geringer die Beeinflussung der normalen gastrointestinalen Flora,
desto höher ist der Schutz vor einer Rekolonisation mit Clostridium difficile und dem Wiederauftreten
der Infektion (Rezidiv). Die Rückfall- und Heilungsraten sind unter Fidaxomicin deutlich besser als bei
Vancomycin (Rückfallrate 13,0% versus 24,36%, klinische Heilung 91,9% versus 90,2%).
Dosierung: Zweimal täglich 200mg (Tablette), unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Keine
Dosiseinschränkung bei älteren Patienten oder Patienten mit Niereninsuffizienz (Duggan 2011).
Weitere Alternativen, die bei Therapieversagen oder Unverträglichkeiten eingesetzt werden können
(begründete Einzelfallentscheidung), sind Fusidinsäure, Bacitracin, Nitazoxanid, Rifaximin. Rifaximin
weist wie Rifampicin eine Resistenzrate von 22% auf (Morris et al., 53rd ICAAC, 2013).
Auch andere orale Glykopeptide (Teicoplanin) wirken.
Tigecyclin und Linezolid besitzen in vitro eine gute Wirksamkeit gegen C. difficile. Zu Tigecyclin gibt es
auch klinische Erfahrungen.
Wirkstoff/Substanz
Tagesdosierung
Primärtherapie
Metronidazol
Vancomycin
Fidaxomicin
3 x 400 mg bis 4 x 500 mg
4 x 125 mg bis 4 x 500 mg
2 x 200mg
Reservetherapie (nur in begründeten Einzelfällen)
Tigecyclin
2 x 50 mg
Teicoplanin
2 x 100 mg bis 3 x 200 mg
Fusidinsäure
3 x 250 mg bis 3 x 500 mg
Bacitracin
4 x 25.000 IU
Nitazoxanid
2 x 500 mg bis 3 x 500 mg
Rifaximin
2–3 x 400 mg/d p.o. 14 Tage
Dosierungen der in der primären und Reserve-Therapie der CDI verwendbaren antimikrobiellen Substanzen (normalgewichtige, leber- und nierengesunde Erwachsene). (Grünewald et a., 2010)
Anmerkung: Absetzen einer Therapie mit Protonenpumpenhemmer nach klinischem Bild sollte erwogen werden. Begründung: FDA Drug Safety Communication: Clostridium difficile-associated diarrhea
can be associated with stomach acid drugs known as proton pump inhibitors (PPIs) Safety Announcement [02-08-2012]
Ausmaß der Assoziation sehr variabel
Einnahme von PPI erhöht das Risiko um den Faktor 1,4 bis 2,75
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Clostridium difficile - CDI
In den fünf Studien, die Angaben zum klinischen Ausgang der Erkrankung machten, wurde laut
FDA über Kolektomien und in seltenen Fällen auch über Todesfälle berichtet.
Literatur
1. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, on behalf of the Committee: European Society of Clinical
Microbiology and Infectious Diseases: Update of the Treatment Guidance Document for Clostridium difficile Infection; Clin Microbiol Infect, 20(2), 2014
2. Duggan ST. Fidaxomicin. In Clostridium difficile. Drugs 71(18): 2445-2456, 2011
3. Grünewald T, Kist R, Mutters R, Ruf BR, Kern WV: Clostridium-difficile-Infektion; Dtsch. Med.
Wochenschr 135:699-703, 2010
4. Högenauer Ch: Clostridium difficile Enterokolitis – Update 2010 unter besonderer Berücksichtigung der Therapie und Prophylaxe; Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 7, 2010
5. Johnson S: Recurrent Clostridium difficile infection: a review of risk factors, treatments, and
outcomes. J Infect 58: 403-10, 2009
6. Louie TJ, Emery J, Krulicki W, et al.: OPT-80 eliminates Clostridium difficile and is sparing of
Bacteroides species during treatment of C. difficile infection; Antimicrob Agents Chemother 53:
261-263, 2009
7. Schneider T, Eckmanns T, Ignatius R, Weist K, Liesenfeld O.: Clostridium-difficile-assoziierte
Diarrhö: Ein zunehmendes klinisches Problem durch neue hochvirulente Erreger; Dtsch Ärztebl
104: A-1588, 2007
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