Influenza Prof. M. Battegay
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Inhalt • Epidemiologie Manuel Battegay Klinik Infektiologie und Spitalhygiene • Klinik und Diagnostik • Therapie • Impfung Das Grippe / Influenza-Virus Übertragung Mensch zu Mensch Distanz < 1 m, enge, schlecht belüftete Räume Influenza Pandemien H2N2 H2N2 H1N1 Hämaglutinin (HA) H1N1 H3N8 Neuraminidase (NA) 1895 1905 1889 Russian influenza H2N2 Pandemic H3N2 1915 1925 1900 Old Hong Kong influenza H3N8 1955 1918 Spanish influenza H1N1 1965 1957 Asian influenza H2N2 1975 H1N1 1985 1995 H9* H5 H7 1955 1965 1975 1980 1985 2010 2015 2009 Pandemische H1N1 Influenza 1968 Hong Kong influenza H3N2 Neue Vogel Influenza Viren 2005 1999 1997 2003 1996 1995 2002 2005 Center for Influenza Virus Research, National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan http://www.ecdc.europa.eu/en/Pages/home.aspx H1N1 Ursprung H1N1 Pandemie • März/April 2009 • Mexiko Ausbruch respiratorische Erkrankung • H1N1-Influenza A Virus, Schweinegrippevirus, Novel-Virus oder Mexikanische Grippe) • Von CDC als Auslöser dokumentiert • WHO 11.6.09 Pandemie Stufe 6 Perez-Padilla R. et al. NEJM, 2009 Reassortierung von Vogel-, Mensch- und Schweine Influenza-Viren Trifonov V et al. NEJM, 2009 1 Globale Pandemie H1N1 Schweiz und Deutschland 19.4.09-13.3.10 Positive Proben (NIC laboratories) 551,867 428,362 (77.6%) Pandemie A (H1N1) Deutschland 8,558 (1.6%) Saisonale A (H1N1) Alter 30,578 (5.5%) A (H3N2) 64,091 (11.6%) 20,194 (3.7%) A (nicht subtypisiert) CH Bestätigte Fälle Hospitalisationen Intensivpflege Todesfälle Influenza B 17,700 Todesfälle mit H1N1 bestätigt 13’439 564 107 18 FluNnet, Global Influenza Surveillance Network, Bautista E et al, NEJM, 2010 Todesfälle Mortalität 0 bis 1 2 bis 4 5 bis 14 15 bis 34 35 bis 59 60 und älter 6 4 19 42 130 51 0,44 0,19 0,25 0,22 0,42 0,24 Gesamt 252 0,31 www.bag.admin.ch/influenza; http://influenza.rki.de/ Übertragung, Inkubationszeit • Tröpfchen- und via Hände von kontaminierten Oberflächen Inhalt Übertragung in Haushalten - wann • • • • Transmissionsrate (Ro 1,8) deutlich höher als bei normaler saisonalen Influenza (Ro 1,2) 216 Haushalte untersucht 938 Case Reports Übertragung etwas seltener als in • Epidemiologie vergangenen Pandemien (5-9%) • Klinik und Diagnostik • Patienten ca. 1 Tag vor Symptombeginn bis 5 (-7) Tage nach Symptombeginn ansteckend • Therapie • Impfung • Inkubationszeit vermutlich 1-7 Tage, meistens 1-4 Tage (CDC) Fraser et al. Science 2009; Cauchemez S et al. NEJM 2009, Bautista E et al, NEJM, 2010 Influenza: Klinik und Verlauf Influenza - Hospitalisation und Mortalität England und Wales 25,000 20,000 Rate per 100,000 population Hospitalizations per year (n) Hospitalizations 1996–2003 Influenza A Influenza B 15,000 10,000 5,000 0 0–4 5–14 15–44 45–64 65 ≥ Pneumonie Myokardinfarkt, Stroke 40 Myositis 39 COPD, Sinusitis Otitis 38 Infektion 1-7 Tage vor Symptom-Beginn Mortalität 2006 1.0 0.8 0.6 37 0.4 0.2 0 Krankheit (Tag) <5 5–14 Age (years) 15–44 45–64 65 ≥ Age (years) • Schweiz: 200‘000 Arztkonsultationen/Winter; Infektionsrate in Alters- und Pflegeheimen bis 50% • 420 (126-1‘052) Todesfälle/Jahr (nicht 2009/10) • Personen >85J: 32 x Mortalität als <65J; > 85J 16x Mortalität als 65-69J • 76% der verstorbenen Patienten zwischen 70-89 J Krankheitsanfälligkeit und Mortalität assoziiert mit hohem und sehr jungem Alter Pitman RJ. et al. JID 2007; WHO und BAG Daten 0 Nase verstopft 2 3 4 5 6 7 8 % 60 50 55 65 85 60 80 Halsschmerzen Muskelschmerzen Kopfschmerzen Husten Malaise Ansteckend Antikörper (HAI) Titer 1 <4 8 (d21>64) Rothberg MB. et al. Am J Med 2008; Warren-Gash C. et al. Lancet Infect Dis 2009; Dawood et al, NEJM, 2009 2 H1N1- Klinik • Fieber, Husten Myalgien, Malaise H1N1 - Schwerer Verlauf bei: • Jüngeres Alter (<14 Jahre und <5 Jahre) – Fieberdauer 3 Tage (Spanne 1-11) – Mortalität: 1.1/100'000 vs 0.1/100'000 • Höherer Anteil (-30%) mit GI – Symptomen – Diarrhoe, Nausea, Vomitus – Andere Studien GI nicht erhöht im Vergleich zu saisonaler Grippe Libster R et al. NEJM 2010; Lessler J et al. NEJM 2009, ANZIC Influenza Investigators, NEJM, 2009 • Schwangerschaft – Hosp.rate/ 100‘000: 0,32 vs 0,076 in übriger Bevölkerung • Positive RT-PCR 6 Tage (Spanne 1-17) • Falls Progression, dann typisch am Tag 4 bis 5 Jamieson DJ et al Lancet 2009,Louie JK et al., NEJM 2010 • BMI >35 kg/m2 Bishop JF et al., NEJM, 2009 • Thorax: gemischte interstitielle und alveoläre Infiltrate • Verzögerte Therapie >48 Std. Cao B et al. NEJM 2010, Bautista E et al, NEJM, 2010 Bautista E et al, NEJM, 2010 Gründe tiefer als prognostizierte Mortalität • Letalität Mexiko 1,2%, USA 0.7% Europa 0.1% Differentialdiagnose • Fieber und Husten (akuter Beginn) während Epidemie: 63% Sens 78% Spec. – Eventuell ‚Selection Bias‘ in Mexico • Während Pandemie schliesst das Fehlen von Fieber und Myalgien eine Grippe bei 50-90 Jährigen mit guter Wahrscheinlichkeit (NPV=86%) aus • Diagnostik nur bei schwerer Kranken – In Europa höchste Letalität in GB • Natürlicher Verlauf und Teilimmunität (Ältere) • RSV-Infektion Absteigende Symptomatik • Frühe und häufige antivirale Therapie • Rhino- und Coronaviren Bei Betagten sehr ähnliche Symptome • Pneumonie Beginn akut, klinische Befunde, PCT Weniger Fieber, Malaise, mehr Rhinitis • Public Health Massnahmen – Impfung, Hygiene www.cdc.gov; Christ-Crain et al. Lancet, 2004; Neuzil M. et al, CID 2003 Influenza Labordiagnostik • Schnelltest Antigen Nachweis Inhalt 106 Viruspartikel – Binax now (A/B), Directigen™ Flu A+B Test Kit (1/ea) • Kinder Sens 62%, Spec. 96% • Erwachsene Sens 80%, Spec. >99% • Problem: Probeentnahme • Zellkultur 105 Viruspartikel • PCR 104 Viruspartikel • Sens >99% • Spec >>99% • Typenunterscheidung • Epidemiologie • Diagnostik und Klinik • Therapie • Impfung Diagnostik bei schwerem Verlauf; hospitalisierte Patienten 3 Tamiflu Therapie - saisonale Influenza • Beginn innert 6h – 48 h nach Symptombeginn Oseltamivir (Tamiflu®) Therapie 2x1 Kps à 75 mg, während 5 Tagen Dosisverdoppelung bei schwerem Verlauf (ICU) Prophylaxe 1x1 Kps à 75 mg, während 10 Tagen (PEP); max 6 W, wenn Expositionsrisiko >10 Tage – Bei schwerem Verlauf trotzdem später beginnen • 1.5 – 3.5 Tage Reduktion der Krankheitsdauer • Reduktion der Sekundärkomplikationen ca. 50% • Als PEP Risikoreduktion um 89% • Saisonale Prophylaxe: Schutz 74-92% Zanamivir (Relenza®) Therapie 2x2 Einzeldosen à 5 mg (= 20 mg/Tag) während 5 Tagen Prophylaxe 2x1 Einzeldose à 5 mg 1mal täglich (= 10 mg/Tag) während 10 Tagen (PEP); max 6 W, wenn Expositionsrisiko >10 Tage • Weniger wirksam für Influenza B • NW: Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe Treanor et al. JAMA 2000; Kaiser et al. Arch Int Med 2003; Aoki et al. JAC 2003; Hayden et al. JID 2004; Cooper NJ et al. BMJ 2003; Hayden et al. NEJM 1999; Kawai et al, JID 2006 H1N1 Therapie H1N1 Therapieindikation • Bei Hospitalisation (Verdacht oder bestätigter Influenza) • Neuraminidasehemmer sind wirksam gegen A/H1N1 – Oseltamivir (Tamiflu®), Verabreichung per os – Zanamivir (Relenza®) • Verabreichung inhalativ und neu intravenös (Studien) • A/H1N1 resistent auf Adamantane • Bei Komplikationsrisiko • Alter < 5 oder >65 Jahre • Schwangere • Adipositas (BMI >30kg/m2) • Chronische Grundkrankheiten und Immunsuppression – Amantadin/Symmetrel® und Rimantadin • i.v.-Therapie bei schwerem Verlauf und klinischer und oder dokumentierter Oseltamivir Resistenz (Zanamivir i.v. Compassionate use) MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009, Bautista E, NEJM 2010 Therapieempfehlungen SGINF: http://www.bag.admin.ch/influenza HA Influenza Inhalt NA WHO 11. Feb 2010, Basis Daten 131 Länder • Epidemiologie • Inaktivierter Impfstoff: 2A- und 1 B-Stamm i.m. • Jährlich zwischen Oktober und November • Diagnostik und Klinik • Pandemiestamm • Therapie WHO 2010-2011 Nördliche Hemisphäre • Impfung A/California/7/2009 (H1N1)-ähnlicher Virusstamm (Pandemiestamm) A/Perth/16/2009 (H3N2)-ähnlicher Virusstamm B/Brisbane/60/2008-ähnlicher Virusstamm Titeranstieg Peak Titerabfall um 50% nach nach nach 2 Wochen 4-6 Wochen ca. 6 Monaten http://www.who.int 4 Trivalente Grippe-Impfstoffe >1.3 Mio Impfdosen Aufgespalten oder "Split„ • Fluarix®, Mutagrip® • Virenfragmente mit Oberflächenantigenen H und N MF59-Adjuvans • 64 klinische Studien (< 65 Jahre) Öl in Wasser Emulsion – 20'447 Personen mit MF59 – 7'526 Personen ohne MF59 geimpft 160 nm "Subunit„ • Influvac® • ‚Nur‘ Oberflächenantigene H und N • MF+ – Höhere Antikörper und Serokonversionsrate "Virosomal„ • Inflexal V®, Influvac Plus® • Oberflächenantigene H und N, in Membran (Liposomen) • Für Immunzellen leichter erkennbar Adjuvierter Impfstoff • Fluad® seit 2008 auch in CH spezifisch ab 65 J. zugelassen • Hohe Immunogenität SQUALENE • +MF59 Personen höheres Risiko für – lokale oder systemische Reaktion 3 Tage nach Impfung: 58,5% versus 46.9% – Aber nicht schwere Komplikationen – GBS nicht erhöht MF59 adjuvant emulsion Antigens Span 85 Tween 80 Pellegrini M et al. Vaccine, 2009 Impfen – Saisonale Grippe • Personen über 65 Jahre Spezielle Situationen • Patienten mit Asthma – Deutschland (RKI) über 60 Jährige – Potentieller Nutzen der Impfung überwiegt Nachteile • (noch keine Empfehlung für Jugendliche und Erwachsene bis 64 J) • Chron. Herz- und Lungen-, Nieren, -SW, Blutkrankheiten • Starke Raucher • Kontakt zu Risikopatienten (Kinder inbegriffen) • Angestellte im Gesundheitswesen und öffentlichen Dienst – US-Studie: 25‘980 HCW Impfrate 98.4% bei ‚Obligatorium‘ • Reisende • Schwangere Frauen: – ab 2. Trimester (potentielle Assoz. mit Spontanabort im 1. Trimester) – Stillen keine Kontraindikation • Kinder können/sollen geimpft werden – USA: 6-59 Monate alte Kinder – Schweiz: ab 6 Mte und chronische Krankheiten – Deutschland: Kinder und erhöhte gesundheitliche Gefährdung • Immunsuppression inkl. HIV – Keine Kontraindikation (teilw. weniger immunogen) • Beruflicher Kontakt mit Hausgeflügel, Wildvögeln BAG; Babcock HM et al. CID 2010 Nebenwirkungen ! Wirksamkeit der Influenza-Impfung Lokale NW: Rötung, Schmerzen an Injektionsstelle – 10%-64% Meta-Analyse - 65 Studien, 1996-2006" – bis 2-4 Tage dauernd Hochbetagte wenig Daten" Systemische NW: Fieber, Myalgien, Kopfschmerzen – 6-12 Stunden nach Injektion – bis 48 Stunden nach Verabreichung dauernd – Unterschiedliche Resultate mit Split-Virus Impfstoff, ob erhöhte NW Rate gegenüber Plazebo – GBS: 1 zusätzlicher Fall/1 Million geimpften Pers. Relatives Risiko 1,45 (95% CI: 1.0-1.99%) • Schutz gegen Grippe (über 70 J.) "23% (95% CI: 6-36%)" • Schutz vor Lungenentzündung "46% (95% CI: 30-58%) " • Reduktion von Hospitalisationen "45% (95% CI: 16-64%) " • Reduktion Todesfälle durch Grippe oder Lungenentzündung "42% (95% CI: 17-59%)" Schlechter Schutz gegen Infektion (erlaubt natürliche Immunität) Guter Schutz vor Krankheit, d.h. Influenza und deren Komplikationen Selten anaphylaktische Reaktionen bei bekannter Eierallergie! Juurlink DN et al. Arch Intern Med, 2006 Potter J et al. JID 1997; Carman WF et al. Lancet 2000; Falsey et al. NEJM 2005; Rivetti D et al. Cochrane Database Syst Rev 2006; Nichol KL. Vaccine 2008 5 Alter und Hospitalisation und Impfwirksamkeit 70 60 80 Vaccine efficacy 50 60 40 30 40 20 Hospitalization rate 20 10 0 <5 5–9 10–19 20–34 35–44 45–54 55–64 Influenza-related hospitalization rate (events per 100,000) Vaccine efficacy (%) 100 0 ≥ 65 Patient age (years) Kinder und ältere Menschen: höchstes Komplikationsrisiko Impfeffekt reduziert, wenn Mismatch Impfviren und zirkulierende Influenzaviren Händehygiene und chirurgische Masken schützen vor Influenzatransmission http://www.who.int/patientsafety/en/ Chair: Didier Pittet Nichol KL. et al. Vaccine 2003; Goodwin K. et al. Vaccine 2006; Grubeck-Loebenstein B. et al. Nat Med 1998; Glezen WP et al. Am Rev Respir Dis 1987 Widmer AF. Surgical Hand Hygiene in: WHO Guideline for Hand Hygiene 2009; Widmer AF. J Hosp Infect 2009 Zusammenfassung Grippe • Grippeviren zirkulieren gleichzeitig und reassortieren • H1N1 Pandemie verlief deutlich milder als angenommen • Grippesymptome während Epidemie recht spezifisch • Spezifische Diagnostik bei hospitalisierten Patienten • Frühe antivirale Therapien wirkungsvoll • Grippe-Impfung ist Hauptpfeiler der Prävention • Impfung reduziert Morbidität, Mortalität und Hospitalisationen bei Risikogruppen 6
