1. Urologisches Frühjahrssymposium
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SondERdRUCk ZUR AUSGABE 1/12 SPECTRUM urologie 1. Urologisches Frühjahrssymposium Wir danken der Firma Ferring Arzneimittel Ges.m.b.H für die finanzielle Unterstützung des nachdrucks IMPRESSUM: Medieninhaber, korrespondenz: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Tel.: 01/407 31 11-0; E-Mail: [email protected]. Coverfoto: Ferring/Paul Ott. Hinweis: Personen-, Funktions- und Berufsbezeichnungen sind zur besseren Lesbarkeit nur in einer Form angegeben; sie beziehen sich immer auf beide Geschlechter. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten sind vor der Anwendung auf ihre Richtigkeit zu überprüfen. Kongress 1. urologisches Frühjahrssymposium, 30.–31. märz 2012, graz „Die Suche nach der Nadel im Heuhaufen“, „Hier kommt die Flut“, „Den Brunnen versiegen lassen“, „Stop & Go“… 1. Urologisches Frühjahrssymposium Anlässlich des 100-jährigen Jubiläums des LKH Graz fand das 1. Urologische Frühjahrssymposium unter der wissenschaftlichen Leitung von Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Graz, und Univ.-Prof. Bertrand Tombal, Brüssel, am Grazer Schlossberg statt. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger P SA-Screening: Mehr als 20 Jahre nach Einführung eines einfachen Bluttests wird nach wie vor kontrovers über PSA-Screening diskutiert. „Das Problem liegt nicht nur beim PSA, das Problem ist hauptsächlich das Prostatakarzinom (PCa), das wir im Rahmen der Krebsfrüherkennung finden wollen“, betont Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Horninger, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck. Gesucht werde nach einem signifikanten PCa, das zum Tod oder zu schwerster Morbidität des Patienten geführt hätte. Diesen „idealen“ Patienten mittels Früherkennung oder PSA-Screening zu finden gestaltet sich aus vielerlei Gründen schwierig. Bezogen auf das PCa selbst erhält zwar einer von 6 Männern eine PCa-Diagnose, „nur“ einer von 34 Männern stirbt daran; d.h., es werden um den Faktor 5,6 mehr PCa diagnostiziert als Männer daran versterben. Aufgrund der Multifokalität des Tumors kommt es im Zuge der Biopsie oft zu Missklassifikationen bezüglich des Gleason-Scores. Um das Ziel, also eine optimierte Früherkennung zu erreichen, bringt Horninger Vorschläge vor, z. B. die individualisierte „aufgeklärte“ Früherkennung, den intelligenten Einsatz von PCaMarkern und den „richtigen“ Einsatz der Bildgebung mit dem Ziel einer gezielten Biopsie. Horninger: „Keine Früherkennung ist auf jeden Fall keine Option.“ Zum Thema Active Surveillance (AS) referierte Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Höltl, Urologische Abteilung, Kaiser-Franz-Josef-Spital. „Es gibt derzeit keine abgeschlossenen prospektiven randomisierten Studien zu AS vs. radikale Prostatektomie oder Radiatio“, betont Höltl. Die Indikation besteht nur bei Tumoren mit 2 SPECTRUM UROLOGIE 1/2012 niedrigem Progressionsrisiko (Lebenserwartung > 10 a). Allerdings gibt es keine korrekte und verlässliche Klassifikation eines Tumors mit niedrigem Risiko, was schon die Vielfalt unterschiedlicher publizierter Risikoprofile beweist (z.B. CaPSURE ’03 und ’02, PRIAS ’07). Als ungelöstes Problem gilt laut Höltl derzeit die Propagation der Früherkennungsuntersuchungen, die zur Steigerung der Inzidenz von Niedrigrisikotumoren führen. Auch Nachsorge- und Rebiopsieintervalle seien unklar. Ebenso sind in allen Studien die Beobachtungszeiten zu kurz, um zur tumorbezogenen Mortalität eine valide Aussage treffen zu können. Höltl: „Dazu ist eine Mindestbeobachtungszeit von 15 Jahren erforderlich.“ Meet & Greet der Moleküle: Univ.-Prof. Dr. Gero Kramer, Universitätsklinik für Urologie, AKH Wien, behandelte die Fragestellung der chronischen Inflammation als Promotor- und Behandlungstarget beim PCa. Es wird eine Kaskade von inflammationsgetriggerten Ereignissen postuliert, die – beginnend mit einer Infektion und/oder Keimbahnmutationen/ -variationen vom normalen Epithel über die proliferative inflammatorische Atrophie und prostatische intraepitheliale Neoplasie – zum lokalisierten und schließlich metastasierenden PCa führen könnte. Ursache der Inflammation könnten bestimmte Organismen sein. Mitteregger et al. zeigten eine unerwartet hohe Prävalenz von Trichomonaden im Prostata(karzinom)gewebe von älteren Männern1. Androgendeprivationstherapie (ADT): „Beim fortgeschrittenen und metastasierten PCa nimmt ADT eine wichtige Stellung ein. Zur medikamentösen ADT ste- hen GnRH-Agonisten und seit 2009 auch der GnRH-Antagonist Degarelix zur Verfügung“, leitet Prim. Dr. Wolfgang Loidl, Prostatazentrum, KH Barmherzige Schwestern Linz, zum Androgenentzug ein (Abb. 1). Dieser hat weder für das lokal begrenzte Geschehen in der alleinigen Primärtherapie eine Indikation noch beim Low-Risk-Tumor (cT1–cT2a, Gleason-Score 2–6, oder PSA < 10 nach D’Amico) in Kombination mit Radiotherapie. Hier zeigt sich kein Vorteil im Gesamt- und im krebsspezifischen Überleben. In dieser Indikation ist nach wie vor die Prostatektomie – ob manuell oder roboterassistiert – der Goldstandard, dem sich Univ.-Prof. Günther Janetschek, Univ.-Klinikum Salzburg, ausführlich widmete. „Nicht die Methode bestimmt den Erfolg, sondern das Können des Operateurs“, so Janetschek. Bei Intermediate-Risk-Tumoren (T2b, Gleason-Score 7 oder PSA 10–20 ng/ml) und High-Risk-Tumoren (T2c, GleasonScore 8–10 oder PSA > 20 ng/ml) ist die Kombination von ADT und Radiotherapie hingegen Standard. Die Domäne der ADT bleibt die Therapie des metastasierten PCa. „Grundsätzlich sollten alle Patienten mit symptomatisch metastasiertem PCa eine ADT erhalten. Eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit konnte für das metastasierte PCa (M+) bisher nicht nachgewiesen werden“, betont Loidl. Die Frage, ob eine testosteronsupprimierende Therapie mit dem Eintreten der Kastrationsresistenz fortgeführt oder beendet werden sollte, gewinnt unter Berücksichtigung neuer Therapieansätze erneut an Bedeutung. Die EAUGuidelines empfehlen die Fortführung einer GnRH-Therapie bei kastrationsre- TTP25 % Unterschied 210 Tage (kI: 50–371 Tage) p = 0,01 100 – 90 – ADT – Nebenwirkungsmanagement: Die Effizienz einer ADT beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom steht außer Frage, doch geht sie mit Nebenwirkungen einher. Androgene spielen in der Regulation der Fettverteilung, für die Insulinsensitivität wie auch für den Lipid- und Knochenstoffwechsel eine essenzielle Rolle. degarelix 240/80 mg kaplan-Meier-Schätzung Weibull-Schätzung – – – 12 – 6 – 0 – – Leuprolid 7,5mg kaplan-Meier-Schätzung Weibull-Schätzung – Intermittierende ADT (iADT): „Vom in den 1990er-Jahren entwickelten Konzept der iADT erhoffte man sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten in den Off-Intervallen und eine Verzögerung der Entwicklung eines hormonrefraktären Tumorstadiums“, erklärt Univ.Prof. Dr. Stephan Madersbacher, SMZ Ost, Donauspital, Wien. Gemäß den S3Leitlinien „Prostatakarzinom“ kann die iADT nach vorheriger Aufklärung über die noch fehlenden Langzeitdaten eingesetzt werden (Empfehlungsgrad 0)2. Voraussetzungen für den Einsatz der iADT sind vorderhand ein motivierter und aufgeklärter Patient, exzellentes Ansprechen auf eine 6-monatige Induktionsphase: PSA < 4 ng/ml oder PSA < 0,5 ng/ml nach kurativer Therapie, ein enger 3-monatiger Follow-up sowie die Reinduktion der Hormontherapie bei Relapse. „Die iADT scheint das Leben der Patienten – verglichen mit kontinuierlicher Hormontherapie – nicht zu verlängern3, 4“, so Madersbacher. Neben dem ökonomischen Vorteil der iADT scheint laut Madersbacher der Benefit in der Verbesserung der Lebensqualität zu liegen. Ein Vorteil ist, dass die Patienten 50 % der Zeit ohne Therapie sind. In der noch laufenden OL-Studie CS29 wird erstmals Degarelix als iADT bei PCa-Patienten aller Stadien untersucht (primärer Endpunkt: Zeit bis PSA > 4 ng/ml in der Off-Phase). Die Zeit bis PSA > 4 ng/ml und damit Therapiefortsetzung betrug als erstes Ergebnis 228 Tage5. Als Take Home Message hält Madersbacher die Beachtung der iADT-Empfehlungen (S3, EAU) und den individualisierten Einsatz der Hormontherapie fest. 100 – – 80 – – 60 – – 40 – – 20 – – 0 – – fraktärem PCa. Die deutsche S3-Leitlinie gibt keine eindeutige Empfehlung. „Auf jeden Fall braucht die Verwendung der ADT überlegte Strukturen“, resümiert Loidl. Wahrscheinlichkeit (%) 80 – 18 24 30 36 42 48 Zeit seit erster Dosis (Monate) * definiert als Unterschied im Risiko für PSA-Versagen oder Tod zw. Degarelix und Leuprolid. HR: 0,664, 95%-KI 0,385–1,146; p = 0,05 log-rank (ITT-Population) 1 Tombal B et al., Eur Urol 2010; 57:836–42. 2 Boccon-Gibod L et al., Ther Adv Urol 2011; 03:127–40. Abb. 1: 34 % Verbesserung* im PSA-progressionsfreien Überleben1. Dies entspricht 7 Monate verlängertes PSA-progresssionsfreies Überleben bei Basis-PSA von > 20 ng/ml (TTP25)2. Das kardiovaskuläre Risiko wird nicht zuletzt von der American Heart Association festgehalten6. „Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse sind das Alter und eine bestehende kardiovaskuläre Morbidität“, betont Univ.-Prof. Dr. Bertrand Tombal, Cliniques Universitaires SaintLuc, Brüssel. Aufgrund des erhöhten Risikos für das metabolische Syndrom sollte nicht abgewartet werden, bis sich Stoffwechselstörungen manifestieren und die Diagnose eines metabolischen Syndroms gesichert ist. Sinnvoller ist es, Männer vorab durch Aufklärung und Beratung über den Nutzen einer adäquaten Lebensstilanpassung zu unterstützen. In diese Richtung zielt der Ansatz französischer und belgischer Urologen, die ein „Educational Toolkit“ zur Ernährung und körperlichem Fitness-Training für Patienten unter ADT entwickelt und in der Praxis getestet haben. Eine tägliche Ca/VitD-Gabe kann die Knochendichte geringfügig steigern. Eine präventive Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab sollte bei Patienten mit einem initialen T-Score < –2,5 (Definition der Osteoporose; DEXA) erwogen werden (siehe EAU-Guidelines). Neue Substanzen mit innovativen Wirkmechanismen: Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Univ.-Klinik für Urologie, Medizinische Universität Graz, widmete sich dem High End – den jüngst verfügbaren Therapien. Neue therapeutische Ansätze sollen in die Synthese von Androgenen eingreifen. Mit diesen sollen auch jene Mechanismen ausgehebelt werden, mit denen sich der Tumor durch eigene And- rogenproduktion kastrationsresistent macht. Die erste Substanz, die in den Syntheseweg vom Cholesterin zum Testosteron eingreift, ist der CYP17-Inhibitor Abirateron. Das Problem ist, dass diese Substanz relativ hoch in der Kaskade der Testosteronsynthese eingreift und daher auch verschiedene adrenale Hormone mitblockiert. Es wäre logisch, weiter unten einzugreifen. Diese Anforderungen würden theoretisch 5-ReduktaseInhibitoren erfüllen. Ein weiterer Ansatz in der Hormontherapie des PCa ist die Blockade des Androgenrezeptors. Ein Problem dieser therapeutischen Strategie ist die Entwicklung von Promiskuität des Androgenrezeptors infolge von Mutationen. Das bedeutet, dass der Rezeptor von einer Vielzahl von Substanzen aktiviert werden kann. Hinzu kommt, dass der Rezeptor in der Prostata am Epithel eine andere Funktion haben dürfte als im Stroma. Vor allem eine Aktivierung des stromalen Androgenrezeptors führt zur Stimulation der Proliferation, Progression und Metastasierung. Pummer: „Daher sollte vor allem der stromale Rezeptor blockiert werden. Das gelingt derzeit leider nur mit Bestrahlung oder Operation. Daher ist bei höher malignen Tumoren auch eine gute Lokaltherapie so wichtig.“ Darmreinigung: Ao. Univ.-Prof. Dr. Heinz Bacher, Univ.-Klinik für Chirurgie, Medizinische Universität, Graz, betonte die Wichtigkeit hoher Compliance, Wirksamkeit und Sicherheit für gute Resultate bei der Darmreinigung. „Moderne Kombinationen wie Natriumpicosulfat mit Magnesiumcitrat decken durch die geringe SPECTRUM UROLOGIE 1/2012 3 Kongress 1. urologisches Frühjahrssymposium, 30.–31. märz 2012, graz 1 Melt 120 µg vor dem Schlafengehen nach einer Woche trocken nach einer Woche nass 1 Melt 120 µg für 6–8 Wochen 2 Melt 120 µg für 6–8 Wochen trocken trocken nass 1 Melt 60 µg für 4 Wochen trocken nass 3 Melt 60 µg für 4 Wochen trocken nass absetzen nass 2 Melt 60 µg für 4 Wochen trocken nass Vorzeitige Auslassund Absetzversuche sind sinnlos! 1 Melt 60 µg für 4 Wochen trocken nass absetzen Abb. 2: Desmopressin Dosierungsschema (Riccabona-Schema) Trinkmenge, den angenehmen Geschmack, gute Effizienz und der Eignung ab dem 1. Lebensjahr diese wichtigen Faktoren ab“, so Bacher. Enuresis: Ein Themenblock des Symposiums war der Enuresis gewidmet. „Anders als früher angenommen, dürften nicht 70–80 % der Kinder mit Einnässproblemen eine rein nächtliche Symptomatik haben, sondern weniger als 50 %“, erklärt Dr. Mons Fischer, Urologe und Präsident der Medizinischen Kontinenzgesellschaft Österreich. Durch eine genauere Befragung und anhand von Miktionstagebüchern zeigt sich in vielen Fällen doch eine „Tagessymptomatik“, eine zu kleine Blasenkapazität oder zu häufige bzw. zu seltene Blasenentleerung. Die Einteilung (ICCS 2006) erfolgt heute in monosymptomatische und nichtmonosymptomatische Enuresis. Bei der monosymptomatischen Enuresis las- nicht ausreicht. Die Therapie beinhaltet allgemeine Verhaltensmaßnahmen (motivierende Beratung, Trink- und Stuhlmanagement, Blasentraining, Miktionskalender), die Pharmakotherapie mit Desmopressin (Evidenzlevel 1a; Abb. 2) zur Antidiurese bzw. mit Anticholinergika (Evidenzlevel 1b) zur Steigerung der Blasenkapazität sowie Alarmgeräte. „Bei sorgfältiger Evaluierung und kausaler Therapie sind heute mit dem breiten therapeutischen Spektrum Erfolgsraten um 80 % zu erzielen“, merkt Prim. Univ.-Doz. Dr. Marcus Riccabona, KH Barmherzige Schwestern Linz, an. sen sich ursächlich besonders bei den Desmopressin-Respondern ein deutlich abgesenkter ADH-Spiegel und eine nächtliche Polyurie nachweisen; allerdings ist dieser Rhythmus nicht in jeder Nacht nachweisbar. Demnach spielen auch andere Faktoren eine Rolle: Aufwachreaktion, nervale Blasensteuerung oder genetische und psychogene Faktoren. Die Ursachen der nichtmonosymptomatischen Enuresis sind fallweise morphologische Veränderungen (z. B. Harnröhrenklappen), aber vor allem funktionelle Störungen (z. B. dyskoordinierte oder Stakkatomiktion). Die Symptome reichen von Drangbeschwerden zur Harninkontinenz und selten sogar bis zur Restharnbildung. Die Diagnostik umfasst die obligate Basisdiagnostik und die fakultative Zusatzdiagnostik. Vor Therapiebeginn gilt es abzuklären, ob das Kind selbst motiviert ist, da die Motivation der Eltern allein Nykturie: Im abschließenden Referat gab Univ.-Prof. Dr. Hans Christoph Klingler, Universitätsklinik für Urologie am AKH Wien, einen Überblick über die Nykturie. „Das alleinige Symptom Nykturie ist der häufigste Grund für Schlafstörungen im Alter“, so Klingler. Eine oftmalige Ursache ist die nächtliche Polyurie. Die Gründe dafür wiederum können ein verminderter ADH-Respons, kardiovaskuläre Erkrankungen (späte Diuretikagabe), hohe abendliche Trinkmenge, Diabetes oder obstruktive Schlafapnoe sein7. Insofern umfassen die Therapiemodalitäten bei ADH-Mangel eine abendliche Substitution mit Desmopressin (sublingual nach strenger Indikationsstellung, engmaschige Kontrolle) sowie das Trinkmanagement und – bei Vorliegen von internistischen Erkrankungen – eine enge Zusammenarbeit mit Hausarzt und Internisten (z. B. Dosisadaptierung, Änderung des Zeitpunktes der Diuretikagabe). ¢ Quelle: 1. Urologisches Frühjahrssymposium, 30.–31. März 2012, Graz 1 2 3 4 5 6 7 Mitteregger D et al., Med Microbiol Immunol 2012; 201:113–6 Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Version 2.0 – 1. Aktualisierung 2011 Klotz L et al., JCO 2011; 29 (suppl 7), Abstract 3 Salonen AJ et al., EAU 2012, Abstract 131 Albers, EAU 2012 Levine GN et al., Circulation 2012; 121:833–40 Klinger HC et al., Neurourol Urodyn 2009; 28:427–31 FACHkURZInFoRMATIon: Minirin® Melt 60 µg bzw. 120 µg - Lyophilisat zum Einnehmen; Zusammensetzung: 1 Lyophilisat enthält 60 bzw. 120 Mikrogramm Desmopressin (freie Base) als Desmopressinazetat sowie Gelatine, Mannitol und wasserfreie Zitronensäure. Anwendungsgebiete: Zentraler Diabetes insipidus (idiopathisch; nach Schädel-Hirn Trauma oder Operationen im Hypophysenbereich); Polyurie und Polydipsie bei Vorliegen eines passageren ADH-Mangels unterschiedlicher Genese; Behandlung der Enuresis nocturna im Alter ab 5 Jahren bei normaler Konzentrationsfähigkeit der Nieren, nach Versagen üblicher Maßnahmen und Ausschluss einer organischen Ursache (siehe Warnhinweise); Behandlung der Nykturie bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Desmopressin oder einen der Bestandteile; habitueller und psychogener Polydipsie (mit einer Urinproduktion von mehr als 40 ml/kg/24 Std.); bekannter oder Verdacht auf Herzinsuffizienz sowie andere Zustände, die eine Therapie mit Diuretika erforderlich machen; milder und schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance unter 50 ml/min); bekannter Hypona triämie; Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion. Pharmakotherapeutische Gruppe: Vasopressin und Analoga. ATC-Code: H01BA02. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. Zulassungsinhaber: Ferring Arzneimittel Ges.m.b.H, Wienerbergstrasse 11, 1100 Wien. Weitere Angaben zu Dosierung, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sind der vollständigen Fachinformation (z.B. Austria Codex) zu entnehmen. Stand der Information: 09/2009 FIRMAGon® 80 mg / 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Zusammensetzung: Jede Durchstechflasche enthält 80 mg / 120 mg Degarelix (als Acetat). Nach Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 20 mg / 40 mg Degarelix. Hilfsstoffe: Pulver: Mannitol (E421). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: FIRMAGON ist ein Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH)-Antagonist zur Behandlung von erwachsenen männlichen Patienten mit fortgeschrittenem hormonabhängigen Prostatakarzinom. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Zulassungsinhaber: Ferring Pharmaceuticals A/S, Kay Fiskers Plads 11, DK-2300 Kopenhagen S, Dänemark. Weitere Angaben zu Dosierung, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, sowie zu Nebenwirkungen sind der vollständigen Fachinformation (z.B. Austria Codex) zu entnehmen. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand der Information: 10/2010 4 SPECTRUM UROLOGIE 1/2012
