G-CSF und ESF in der Hämatologie und Onkologie

G-CSF und ESF in der Hämatologie und Onkologie
T. Kegel, Berlin,
10.01.2006
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Klinik für Innere Medizin IV, Hämatologie/ Onkologie
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle
Klinische Vorteile der Pegylierung von Proteinen
•
Verbesserte Pharmakokinetik
–
längere Serumhalbwertszeit
–
bessere Wasserlöslichkeit und bessere Bioverfügbarkeit
•
Konstantere Plasmaspiegel
•
Höhere biologische Aktivität
•
Reduktion der Toxizität
•
geringere Immunogenität
Die Pegylierung verändert nicht die biologische Wirkung von Filgrastim in vitro
(Proliferationsassay, Rezeptorbindung, Neutrophilenbildung und -funktion )
Luxon et al. From Research to Practice 2001;3 (1): 3-9
Pharmakokinetik von Filgrastim und Pegfilgrastim bei gesunden
Probanden
Mittlere Zytokinkonz.
Im Serum (ng/mL)
100
Pegfilgrastim, 60µg/kg (n=9)
Filgrastim, 5µg/kg (n=8)
10
1
0.1
0.01
0
2
4
6
8
Tag
10
12
14
Pegfilgrastim verbleibt im Plasma bis sich die Neutrophilenzahl
normalisiert
1,000
Pegfilgrastim 100 µg/kg
ANZ
100
100
10
1
1
9
10
ANZ (x 10 /l)
Pegfilgrastim-Serumkonzentration (ng/ml)
1,000
0.1
0.1
0.01
0.01
0
3
6
9
12
15
18
21
Zyklus 1 (Tage)
ANZ = absolute Neutrophilenzahl
Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731.
Pegfilgrastim – Abbau durch Neutrophilenvermittelte Selbstregulation
Modell der Rezeptor-vermittelten Endozytose von Pegfilgrastim
Kotte-Komo AC et al. Pharmacological Research. 2004;50:55-58.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Clinical Practice Guidelines
in Oncology – v.2.2005
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Clinical Practice Guidelines in
Oncology – v.2.2005
Treatment intention
Primary G-CSF Prophylaxis
in Chemotherapy
High
(> 20%)
• TAC
• Topotecan
• Docetaxel qw3
Risk of febrile
neutropenia
Intermediate
(10-20%)
• AC
• Doc/Cape
• R-CHOP
• Irinotecan/Gem
Low (< 10%)
• Capecitabine mono
• FOLFOX
Curative/Adjuvant
Prolong survival/
Quality of life
G-CSF
G-CSF
(LOE I)
(LOE I)
Symptom
management/
Quality of life
G-CSF
Individuelle
Entscheidung
(Risikofaktoren u.a.
Alter>65 Jahre,
Vor-Chemotherapie,
Herz-und Leberfunktion)
Consider G-CSF
Risikofaktoren
No G-CSF
Consider G-CSF Consider G-CSF
Risikofaktoren
No G-CSF
Risikofaktoren
No G-CSF
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Clinical
Practice Guidelines in Oncology – v.2.2005
Percent FN (%)
Neutropenia and Risk of Febrile Neutropenia
50
39%
40
30
19%
20
10
11%
0%
3%
0
0
1
2
3
>=4
Duration of Severe Neutropenia (Days)
B odey G P et al. A nn Intern M ed. 1966;64:328-340; M eza L et al. Proc A m Soc C lin O nc ol. 2002;21:255b.A bstra ct 2840.
6
4.0
3.3
4
3.2
2.9
2.3
3
2.3
2.1
2.0
1.6
2
1.6
1.5
1.4
1.3
1
Se
ps
is
D
C
is
er
ea
eb
se
ro
va
sc
R
ul
en
ar
al
D
is
ea
Li
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G
eu
ra
m
m
on
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e
Se
ps
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H
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lm
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H
ea
m
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D
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ea
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Fu
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C
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ae
ng
m
ge
al
ia
st
I
n
iv
fe
e
ct
H
io
ea
n
rt
Fa
ilu
re
0
Lu
ng
ra
m
G
4.8
5
–v
e
Odds Ratios [95% CIs]
for Age-Adjusted Mortality
Mortality During Hospitalisation for Established FN: Multivariate Logistic
Regression Analysis
CI = confidence interval;
–ve = negative; +ve = positive
Kuderer N, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22.Abstract 6049.
Meta-analysis of prophylactic G-CSF in cancer patients receiving chemotherapy
• Metaanalyse aus 14 Randomisierten Studien
• N=3091 Patienten (Kontrolle: 1544; G-CSF: 1547)
• Entitäten: Lymphome, Solide Tumoren (N=8)
Results:
FN
N
FN gesamt
P-value
892
FN Kontr
576 (37%)
FN G-CSF
316 (20,4%)
Sub
grup
pen
Ana
Lyse
RR
IRM
10 trials
IRM ges
N
RR
P-value
0,55
0,05
2483
IRM Kontr
55 (4,4%)
30 (2,4%)
0,54
<0,001
IRM G-CSF
Lymphome
0,69
<0.001
Lymphome
0,58
0,068
Solide Npl
0,45
<0.001
Solide Npl
0,47
0,032
Elderly
0,69
<0.001
Elderly
0,51
0,045
Placebokontr.
0,49
<0.001
Filgrastim
0,58
<0.001
Filgrastim
0,51
0,006
Lenograstim
0,78
0,032
Lenograstim
1,00
0,997
PEGFilgrastim
0,08
<0,001
PEGFilgrastim
0,26
0,30
Dosisintensität (8 trials, N= 1574 pts.): Kontr.: 88,1% vs. G-CSF: 94,5%
• Schlussfolgerungen:
• G-CSF Prophylaxe reduziert FN-Inzidenz (signifikant) und IRM
• Die Dosisintensität wird gesteigert
Kuderer NM et al.; #8117, ASCO 2005
Delivery of Chemotherapy Planned Dose on Time Improves Outcomes in
Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy
The Milan Study: relapse-free and overall survival
with CMF: 20-year follow-up (n = 386)
% of planned dose
≥ 85 (n = 42)
1.0
65–84 (n = 94)
< 65 (n = 71)
0.8
Control (n = 179)
0.8
Probability of
overall survival
Probability of
relapse-free survival
1.0
0.6
0.4
0.6
0.4
0.2
0.2
0
0
0
5
10
15
Bonadonna G, et al. N Engl J Med. 1995;332:901-906.
0
20
Years after mastectomy
5
10
15
20
Dosisintensivierte Therapie - Rationale
Problematik der Chemotherapie
•
•
Resistenzentwicklung
Gompertzianische Wachstumskinetik
•
Pseodoexponentielles Tumorwachstum bis ca 70% der maximalen Tumormasse erreicht
sind → Übergang in „steady state“.
Die Verdopplungszeit wird mit zunehmender Tumorgrösse immer länger (abnehmender
Anteil proliferierender Zellen, zunehmender Zellverlust durch Absterben)
d.h. die Aggressivität und Proliferationsgeschwindigkeit des Tumors nehmen mit
der Reduktion der Tumorzellmenge zu.
•
•
Norton-Simon-Hypothese („kinetische Resistenz von Tumorzellen“; z. B. G0- Phase)
Dosisintensivierung - Rolle der Dosisintensität
Dosisintensität = Zytostatika-Dosis/Zeit
Standard-Dosis
höher dosierte Therapie
dosisdichte Therapie
Tumor-Zellzahl
1012
1010
10 8
10 6
10 4
10 2
0
0
8
16
24
0
8
16
24
0
8
16
24
Zeit (Wochen)
Eine definierte Dosis eines Zytostatikums tötet eine konstante Tumorzellfraktion, unabhängig von der
jeweils vorhandenen Tumorzellmasse, solange das Wachstum konstant exponentiell erfolgt
nach Norton, 1997; „Zelltodhypothese“ n. Skipper, Schabel und Wilcox, 1964
AGO-ETC – Studiendesign (N=1144 Pat.)
Epirubicin
150 mg/m²
q2w x 3
Paclitaxel
225 mg/m²
q2w x 3
Cyclophosphamide
2500 mg/m²
q2w x 3
+ TAM
R
R
G-CSF (Neupogen) ± Epoetin-α
EC 90/600 mg/m²
( )
Paclitaxel 175 mg/m²
+ TAM
q3w x 4
Möbus et al, Proc ASCO 2004; 23: # 513
q3w x 4
AGO-ETC - Hämatologische Toxizität
EC → T
ETC
NCI-Grad
0
1
2
3
4
7%
1%
9% 11% 24%
46%
4%
10% 38% 44% 4%
=.0009
2%
95%
3%
<.0001
Anämie
16% 26% 49%
Leukopenie
10%
Thrombopenie
57% 20% 14%
Febrile
Neutropenie
7%
Möbus et al, Proc ASCO 2004; 23: # 513
7%
0
1
2
45% 36% 18%
1%
2%
3
p-Wert
1%
4
0%
1% 0%
<.0001
<.0001
AGO-ETC - Zeit bis zum Rezidiv, 28 Monate f/u
1.0
Progressionsfrei
0.8
0.6
0.4
0.2
ETC
n = 590, 94 Ereignisse
EC -> T n = 554, 127 Ereignisse
p = 0.0009
0.0
0
12
24
36
Monate
Möbus et al, Proc ASCO 2004; 23: # 513
48
60
AGO-ETC - OS nach median 28 Monaten f/u
Gesamtüberleben
1.0
0.8
0.6
0.4
ETC
0.2
n = 590, 43 Ereignisse
EC -> T n = 554, 60 Ereignisse
p = 0.030
0.0
0
12
24
36
Monate
Möbus et al, Proc ASCO 2004; 23: # 513
48
60
CHOP-14 Improves Survival Compared with CHOP-21 in
Patients (> 60 Years) with NHL
Proportion Surviving
1.0
RR death CHOP-14 vs CHOP-21: 0.58
(0.43–0.79; P < 0.001)
0.8
69%
0.6
53%
CHOP-14
(n = 172)
CHOEP-14
(n = 169)
CHOEP-21
(n = 170)
CHOP-21
(n = 178)
0.4
0.2
0
0
10
20
49%
41%
5 years
3 years
30
40
50
Months
60
70
80
90
G-CSF was administered with CHOP-14
CHOP = cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone;
CHOEP = CHOP + etoposide;
NHL = non-Hodgkin’s lymphoma; RR = relative risk
Pfreundschuh M, et al. Blood. 2004;104:634-641.
Cumulative Risk of FN by Age
NHL: CHOP (n = 577)
0.40
≥ 65 years
Cumulative Risk of FN
Cycle 1
0.30
P = 0.0002
0.20
< 65 years
0.10
0
0
20
40
60
80
100
Days to First FN Episode
CHOP = cyclophosphamide, doxorubicin,
vincristine, prednisone
120
140
Lyman GH, et al. Leuk Lymphoma. 2003;44:2069-2076.
Fallvorstellung 1: Patient, 28-jährig,
Reizhusten, Nachtschweiss, Gewichtsverlust
•
12/2003
Reizhusten, Nachtschweiss,
Gewichtsverlust >10% in 3 Monaten,
Schwellung Supraclavikulargrube rechts,
Splenomegalie.
Röntgen/CT-Thorax: Mediastinale
Lymphknotenvergrösserung mit beginnender Kompression der V. cava superior.
•
01/2004
CT-gestützte Lymphknotenbiopsie
mediastinal.
Histologie: Hodgkin Lymphom vom Typ
der nodulären Sklerose.
•
Ausbreitungsdiagnostik (CT-Abdomen, PET, Labor):
CS III BS + RF a, b (Extranodalbefall: Milz).
•
Spermakryokonservierung.
•
01/2004
Randomisation in HD 15, Arm B
⇒ 6# BEACOPP eskaliert.
Fallvorstellung 1: Patient, 28-jährig,
M. Hodgkin CS IIIBS
•
01-05/04
6 # BEACOPP eskaliert.
Therapieprotokoll „BEACOPP eskaliert“
Cyclophosphamid
i.v.
Tag 1
Neutropenie
35 mg/m²
i.v.
Tag 1
Thrombozytopenie
Etoposid
200 mg/m²
i.v.
Tag 1-3
Procarbazin
100 mg/m²
p.o.
Tag 1-7
40 mg/m²
p.o.
Tag 1-14
Prednison
Vincristin
1,4 mg/m² (max.2mg)
i.v.
Tag 8
Bleomycin
10 mg/m²
i.v.
Tag 8
s.c.
Ab Tag 8
G-CSF
•
Hämatotoxizität
1250 mg/m²
Adriamycin
•
( Wdh. Tag 22)
Febrile Neutropenie
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Zyklus 1-3
Zyklen 4-6
Zyklen 1-6
-
Therapiebeurteilung (Abschlusstaging) 05/04:
Partialremission mit residualen mediastinalen Lymphknoten bis 23 mm. PET
negativ. Keine Bestrahlung.
Nachsorge 12/05:
Vollständige Regredienz der Lymphknoten. Kein Rezidiv!
Clinical Benefit of Pegfilgrastim at 40% Risk of FN
FN Rate (%)
Registration pegfilgrastim studies
Clinical benefit in myelosuppressive chemotherapy
Expected FN incidence ~ 40%*
40
(n = 42)
35
38
Expected
Filgrastim
Pegfilgrastim
30
25
(n = 80)
20
20
15
(n = 77)
10
18
(n = 154)
13
5
0
(n = 156)
Misset et al.1
Green et al.2
9
Holmes et al.3
1Misset
mg/m2
*Doxorubicin 60
Q3W and
docetaxel 75 mg/m2 Q3W
JL, et al. Ann Oncol. 1999;10:553-560;
2Green MD, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35;
3Holmes FA, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731.
FN-Related
Hospitalisation (%)
20
17
15
P < 0.0001
10
5
0
1
Placebo
IV = intravenous
16
14
12
P < 0.0001
8
4
1
0
Placebo
Pegfilgrastim
Use of FN-Related
IV Anti-Infective (%)
Incidence of FN (%)
Pegfilgrastim Virtually Eliminated FN in Patients Receiving
Moderately Myelotoxic Chemotherapy (at 20% Risk of FN)
12
10
Pegfilgrastim
10
8
P < 0.0001
6
4
2
2
0
Placebo
Pegfilgrastim
Schwartzberg LS, et al. Support Care Cancer. 2004;12:382. Abstract A-52
Der Einsatz von G-CSF und ESF in der onkologischen Palliativtherapie
Palliative Chemotherapie
QoL
Überlebensvorteil
Remissionsdruck
Infektionen
Knochenmarkinsuffizienz
Schmerzreduktion
Dosisintensivierte CTX
Einflussstauung
Vital bedrohlichtoxisch
toxisch
Hospitalisierung
Zeitgerechte Therapiefortsetzung
Maligner Perikard-/
Pleuraerguss
Therapie limitierend
Fremdzellinfiltration/
Knochenmarkkarzinose
Infektion
Beherrschung Onkologische
Notfallsituationen
Hohe Tumorlast
Kontrolle Paraneoplastische
Syndrome
MDS
How does Neutropenia influence quality of life?
In a prospective study of patients receiving docetaxel for multiple
tumor types (n=25), a greater decline in ANC predicted worse QOL†
at nadir for*:
– physical functioning (P<0.001)
– social functioning (P<0.04)
– general physical symptoms (P<0.04)
– distress (P<0.04)
QOL impairments persist even after neutropenic recovery.
As measured by the SF-36, CCM, and Psychosocial Adjustment to Illness Scale.
*. Fortner BV, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:247b. Abstract 2808.
Der Einsatz von G-CSF und ESF in der onkologischen Palliativtherapie
Palliative Chemotherapie
QoL
Überlebensvorteil
Remissionsdruck
Infektionen
Knochenmarkinsuffizienz
Schmerzreduktion
Dosisintensivierte CTX
Einflussstauung
Vital bedrohlichtoxisch
toxisch
Hospitalisierung
Zeitgerechte Therapiefortsetzung
Maligner Perikard-/
Pleuraerguss
Therapie limitierend
Fremdzellinfiltration/
Knochenmarkkarzinose
Infektion
Beherrschung Onkologische
Notfallsituationen
Hohe Tumorlast
Kontrolle Paraneoplastische
Syndrome
MDS
Metastasierendes Mammakarzinom – OR als Surrogatendpunkt für
Gesamtüberleben
• Metaanalyse:
• 10 randomisierte Studien: Standarddosis vs Dosisintensivierter Epirubicinhaltiger Ctx.
• N=2.126
Pooled Odds Ratio (95% CI)
Response Rate
P
0.6 (0.51-0.72)
(pooled odds ratio for non-response)
OS
Response as predictor of OS
0.94 (0.86-1.04)
0.22
< 0.0001
Bruzzi, P. et al. J Clin Oncol; 23:5117-5125 2005
G-CSF in palliative Chemotherapy –
Survival
•
Überlebensvorteil - auch in palliativer Situation - durch geeignete Therapien:
– Neue Substanzen/ Kombinationen
– Dosiseinhaltung, dosisdichte Therapie, HD Ctx.
•
Ein direkterer Bezug zum Überleben besteht für lebensbedrohliche onkologischen
Notfallsituationen, in denen die weitere Prognose unmittelbar entschieden wird.
•
Remissionsdruck, Infektionen und KM-Infiltration erfordern die dringliche Einleitung
wirksamer Therapien, die häufig nur mit maximalem supportivem Einsatz (u.a. GCSF!) durchführbar sind.
Fallvorstellung 2: G-CSF bei onkologischer Notfallsituation
• 31-jähriger Patient
• 12/92 Tumornephrektomie links.
Histologie: Maligner neuroepithelialer Tumor der linken Niere.
• 11/00 1. Rezidiv linke Nierenloge → Rezidivoperation als R2-Resektion.
Nachfolgend „Immun-/Chemotherapie (FU/IL-2/IFN-G)“
• 08/01 2. Rezidiv/Progress linke Nierenloge sowie Bauchdeckenmetastase
→
erneut Rezidivoperation, anschliessend aggressive
Polychemotherapie nach
EURO EWING Protokoll
(+Stammzellmobilisierung) + Strahlentherapie ad 50,4
Gy ⇒ PR
• 02/02 Progress linke Nierenloge. 2 sequenzielle HD Ctx-Zyklen + PBSCT
• 07/02 Residualtumorresektion retroperitoneal: avitales Nekrosengewebe
• 11/03 3. Rezidiv im kleinen Becken. Erneute Resektion mit
Blasenhinterwandresektion, Ureterreimplantation.
• 12/03 Chemotherapie n. Standard P-ICE + G-CSF + S-CF.
• 09/04 Progress im kleinen Becken. Notfallaufnahme im Blutungsschock bei
massiver Makrohämaturie (Hb 2,9 mmol/l)...
Fallvorstellung 2: G-CSF bei onkologischer Notfallsituation
Fallvorstellung 2: G-CSF bei onkologischer Notfallsituation
• 31-jähriger Patient – Verlauf
• Kreislaufstabilisierung und Polytransfusion.
• Sofortige urologische Versorgung mittels Zystoskopie und Anlage eines Spülkatheters. Perkutane Nierenfistelung bei Harnaufstau in der Einzelniere rechts. Bei
großflächigem Tumoreinbruch in die Harnblase keine Möglichkeit der
zystoskopischen/operativen Blutungsstillung.
• Notfallmäßige Einleitung einer erneuten perkutanen Strahlentherapie in
hämatostyptischer Indikation. Hämatotoxizität: Leukozytopenie Grad 4,
Thrombozytopenie Grad 3. Urosepsis!!!
• Unter Breitbandantimikrobieller Therapie + G-CSF nach 5 Tagen
Leukozytenregeneration und Kontrolle der Sepsis.
• Zunächst klinische Restitution, keine weitere Hämaturie.
Nachfolgend palliative ambulante Chemotherapie mit Capecitabin + EGF-R
Antikörper. Exitus letalis 03/05 bei Progress.
Der Einsatz von G-CSF und ESF in der onkologischen Palliativtherapie
Palliative Chemotherapie
QoL
Überlebensvorteil
Remissionsdruck
Infektionen
Knochenmarkinsuffizienz
Schmerzreduktion
Dosisintensivierte CTX
Einflussstauung
Vital bedrohlichtoxisch
toxisch
Hospitalisierung
Zeitgerechte Therapiefortsetzung
Maligner Perikard-/
Pleuraerguss
Therapie limitierend
Fremdzellinfiltration/
Knochenmarkkarzinose
Infektion
Beherrschung Onkologische
Notfallsituationen
Hohe Tumorlast
Kontrolle Paraneoplastische
Syndrome
MDS
Fallbeispiel 3: Remissionsdruck bei Pleuraerguss und oberer Einflussstauung;
24-jähriger Patient mit Rezidiv eines Synovialsarkoms
Fallbeispiel 4: Remissionsdruck bei hoher Tumorlast bei Metastasenleber
Der Einsatz von G-CSF und ESF in der onkologischen Palliativtherapie
Palliative Chemotherapie
QoL
Überlebensvorteil
Remissionsdruck
Infektionen
Knochenmarkinsuffizienz
Schmerzreduktion
Dosisintensivierte CTX
Einflussstauung
Vital bedrohlichtoxisch
toxisch
Hospitalisierung
Zeitgerechte Therapiefortsetzung
Maligner Perikard-/
Pleuraerguss
Therapie limitierend
Fremdzellinfiltration/
Knochenmarkkarzinose
Infektion
Beherrschung Onkologische
Notfallsituationen
Hohe Tumorlast
Kontrolle Paraneoplastische
Syndrome
MDS
G-CSF bei onkologischer Notfallsituation – Fallbeispiel 5
• 68-jährige Patientin
• 05/2003 ED Follikuläres SD-Karzinom mit primärer ossärer Metastasierung.
• 05/2003 Fixateur interne BWK 7 – BWK 9 bei instabiler BWS durch Metastasierung
bei unbekanntem PT.
Histologie: Metastase eines Follikulären SD-Karzinoms.
• 06/2003 Thyreoidektomie mit cervikaler Lymphadenektomie und Autotransplantation
von Epithelkörperchen.
• 09 und 12/2003 Zweimalige Radiojotherapie mit je 6,5 GBq 131-J.
• 09.01.2004 Notfallmäßige stationäre Aufnahme über die ZNA der Uni Kliniken:
• Somnolente hochfebrile Patientin. RR 85/50 mm Hg. Exsikkose. Hämorrhagische
Stomatitis Grad 4. Petechiale und flächenhafte Hauteinblutungen.
G-CSF bei onkologischer Notfallsituation – Fallbeispiel 5
• 68-jährige Patientin
• Labor (SI-Werte) bei Aufnahme:
Hb: 3,0; Hct: 0,14; Leuko: 0,8; Plt 2; CRP 198,9.
• Notfalltherapie: Hydrierung, O2-Gabe, Transfusion von Erythrozyten und
Thrombozyten, iv-antimikrobielle Breitbandtherapie, tgl. Gabe von G-CSF und Folsäure.
Passagere parenterale Ernährung.
• Verlauf:
• unter o.g. Massnahmen rasche Besserung des AZ. Infektionssituation schnell
kontrolliert. CRP fallend. Am 6. stationären Tag Leuko > 1.
Prolongierte substitutionspflichtige Thrombozytopenie.
Fallbeispiel 6: Aspergillenpneumonie bei 56-jähriger Patientin mit Ph+ ALL
Fallbeispiel 5: Deutliche Besserung der Aspergillenpneumonie
unter Antimykotika und G-CSF bei 56-jähriger Patientin mit Ph+ ALL
Fallbeispiel 6: Infektionen 3: ARDS bei neutropener Sepsis
nach Chemotherapie wegen NSCLC u. bei vorbestehendem MDS
Der Einsatz von G-CSF und ESF in der onkologischen Palliativtherapie
Palliative Chemotherapie
QoL
Überlebensvorteil
Remissionsdruck
Infektionen
Knochenmarkinsuffizienz
Schmerzreduktion
Dosisintensivierte CTX
Einflussstauung
Vital bedrohlichtoxisch
toxisch
Hospitalisierung
Zeitgerechte Therapiefortsetzung
Maligner Perikard-/
Pleuraerguss
Therapie limitierend
Fremdzellinfiltration/
Knochenmarkkarzinose
Infektion
Beherrschung Onkologische
Notfallsituationen
Hohe Tumorlast
Kontrolle Paraneoplastische
Syndrome
MDS
G-CSF in palliativer Indikation: Patientin mit
Knochenmarkkarzinose bei Mammakarzinom
Klinisch bewährte Indikationen für G-CSF –
Standard an der MLU Halle
Neutropenie < 1,0 Gpt/l nach Chemotherapie u./o. Strahlentherapie
+
stark vorbehandelte Patienten (eingeschränkte
Knochenmarkreserve)
++
großvolumige KM-Vorbestrahlung (z. B. Becken)
+
high grade NHL, CLL mit Ak-Mangel
+
Neutropenie bei
• Alter > 60 J.,
• hoher Komorbidität
+
+
Jede Infektion bei Neutropenie
++
Infektion mit inadäquatem Leukozytencount
+
Infektion bei klinisch manifester Immunsuppression
++
Hypoplastisches MDS mit Leukozytopenie
-
Infektion b. Leukozytopenie bei Hypoplastischem MDS
++
Leukozytopenie nach sequenzieller Radionuklidtherapie
+
Agranulozytose (medikamentös-allergisch/-toxisch)
++
Erhaltungstherapie bei anhaltender Myelosuppression (toxisch, nach
Tx...)
+
Differenzialindikation für Filgrastim und Pegfilgrastim – wann? was?
Therapiesituation
Filgrastim
Pegfilgrastim
Jede Aplasieerzeugende Chemotherapie
+
+
Zyklusdauer < 14 Tage
+
+
Zyklusdauer ≥ 14 Tage
+
+
Patienten Compliance hoch
+
++
Patienten Compliance erschwert
+
+++
Nur seltenerer Arztkontakt
+
+++
Geplante Stammzellmobilisierung
+
+
Agranulozytose (medikamentös-allergisch/toxisch)
++
++
Erhaltungstherapie bei anhaltender
Myelosuppression (toxisch, n. Tx, ...)
+
+
Leukozytopenie nach sequenzieller
Radionuklidtherapie
+
(+)
Nach HD-CTX mit Stammzellrückgabe
+
++!
Zytokin-abhängige Nebenwirkungen
Skelettschmerzen
Myalgie
Arthralgie
Kopfschmerzen
ISR
Rückenschmerzen
Filgrastim
n = 151
Pegfilgrastim
n = 150
26%
10%
5%
5%
3%
7%
25%
11%
9%
6%
5%
5%
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – Clinical Practice Guidelines
in Oncology – v.2.2005
New NCCN guidelines
In May 2005, the US NCCN launched new guidelines
– ‘Myeloid Growth Factors in Cancer Treatment’
– (http://www.nccn.org)
These guidelines recommend that
– Prophylactic G-CSF should be given to all patients with
a >20% risk of FN and considered for those with
a 10–20% risk
– Patient risk factors should be considered to determine the overall
risk of FN
– An individual patient’s risk for FN should be re-evaluated every
cycle
NCCN, National Comprehensive Cancer Network, http://www.nccn.org
NCCN, 2005
EORTC G-CSF guidelines: progress
Final recommendations likely to complement NCCN
Group already considering 20% risk level as the standard for G-
CSF intervention
Final meeting of the group in September 2005
Guidelines to be submitted as manuscript to EJC
in January 2006
Mögliche Auswirkung entsprechender Empfehlungen auf
die klinische Praxis
• Sorgfältigere Bewertung des FN-Risikos sowie patientenbezogener
Risikofaktoren.
• Regelmässige Reevaluierung der Risiken (ideal: vor jedem Zyklus).
• Reduktion des FN-Risikos durch gezielteren Einsatz von G-CSF.
• Reduktion FN-bedingter Komplikationen:
Infektionen!, Mortalität, Hospitalisierung, Einschränkung der
Lebensqualität, Verbrauch von iv-Antibiotika.
• Konsequente Einhaltung der geplanten Dosisintensität →
Verbesserte Therapiewirksamkeit.
European Guidelines for Anaemia Treatment: Summary
•
EORTC-endorsed European guidelines for the management of anaemic
patients with cancer:
– Recommend initiation of ESP therapy at a Hb concentration of 9–11 g/dL,
based on anaemia-related symptoms
– Recommend a target Hb concentration of 12–13 g/dL
•
The two major goals of ESP therapy should be to improve QOL and to
prevent RBC transfusions
•
Less frequent administration schedules offer patient benefits
– Increased convenience with fewer injections and, possibly, fewer clinic
visits
– The possibility of administering ESP therapy on the same dosing schedule
as chemotherapy
Gesicherte und potentielle Palliativindikationen für ESF - Standard an der MLU Halle
Palliativsituation
Indikation für ESF
Hohe Transfusionsfrequenz
++
Antierythrozytäre Antikörper durch Sensibilisierung
nach Polytransfusion
++
Prophylaxe der vorgenannten Situation
++
Tumorfatiguesymptomatik
+
Chemotherapieinduzierte Anämie
+
Symptomatische Tumoranämie
++
MDS
+++
Anämie bei Multiplem Myelom
++
Anämie bei chronischen hämatologischen/
lymphatischen Systemerkrankungen
++
Anämie bei Myeloproliferativem Syndrom
-/?
Anämie nach sequenzieller Radionuklidtherapie
++
Kontraindikationen gegen Transfusion („Zeugen
Jehovas“ etc.)
+++