Ethik-Kommissionen

Integrierte First-in-Human-Studien aus Sicht
der Ethik-Kommissionen
BfArM / AMEK Workshop: Frühe klinische Prüfungen von Arzneimitteln – First-In-HumanStudien, Bonn, 24.Juni 2016
Prof. Dr. Joerg Hasford
IBE
Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie
and Epidemiologie Ludwig-Maximilians-Universität München
und Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen
Email:
[email protected]
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Vorbemerkung
Die Ausführungen entsprechen der persönlichen Auffassung des Referenten und repräsentieren nicht notwendigerweise die Auffassungen des Arbeitskreises Medizinischer EthikKommissionen in Deutschland.
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Struktur
I.
Einführung und Aufgaben der EthikKommissionen
II.
Probandeninformation und Risiko /
Nutzen-Abwägung bei integrierten FIM
/ Phase I-Studien
III.
Ethische Überlegungen bei der Sichtung des Prüfplans
IV.
Schlussfolgerungen
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Ethische Aporie der Medizinischen
Forschung:
Es ist unethisch eine Therapie anzuwenden,
deren Sicherheit und Wirksamkeit nicht
wissenschaftlich geprüft ist.
Es ist aber auch unethisch, die Wirksamkeit einer
Therapie wissenschaftlich zu prüfen, wegen des
nicht auszuschließenden Risikos einer Schädigung des Patienten.
Toellner 1990
Aporie: Unmöglichkeit, in einer bestimmten Situation
die richtige Entscheidung zu treffen; Ausweglosigkeit.
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Folgen dieser Aporie
 Therapieforschung ist zwingend geboten.
 Therapieforschung mit Menschen ist aber nur
legitim, wenn das notwendige Wissen ohne Humanforschung nicht zu erlangen ist.
 Humanforschung muss so angelegt sein, dass
aussagekräftige Ergebnisse mit möglichst wenigen Patienten und mit möglichst geringen
Risiken und Belastungen erlangt wird.
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Ansätze zur Minimierung von Risiken,
Belastungen und ethischen Problemen
• Präklinische Untersuchungen  Risikominimierung
• Detaillierter Prüfplan
• Genehmigung durch zuständige Behörde
• Prüfung durch zuständige Ethik-Kommission
• Erfordernis der Zustimmung nach Aufklärung
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Ansätze zur Minimierung von Risiken,
Belastungen und ethischen Problemen
• Recht, die Zustimmung jederzeit zurücknehmen zu können
• Verpflichtung die Risiko-Nutzen-Abwägung kontinuierlich zu prüfen
• Zwischenauswertungen und DSMBs
• Versicherung für etwaige Schäden
• GCP-konforme Durchführung
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Nutzenchancen in einer Studie
•
Individueller bzw. Eigennutzen: Es gibt die Chance eines direkten gesundheitlichen Nutzens für den
Patienten.
•
Gruppennutzen: Es wird zwar kein individueller
Nutzen für die Studienteilnehmer erwartet, wohl
aber eine Nutzenchance für weitere (zukünftige)
Patienten desselben Alters bzw. für solche, die sich
in der gleichen Situation (z.B. Krankheit) befinden.
•
Fremdnutzen: Es wird ein Nutzen ausschließlich für
die Heilkunde bzw. die Wissenschaft erwartet.
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Ethik-Kommissionen - Definition
Ethik-Kommission ist ein unabhängiges Gremium aus im
Gesundheitswesen und in nichtmedizinischen Bereichen
tätigen Personen, dessen Aufgabe es ist, den Schutz der
Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen von
betroffenen Personen… zu sichern und diesbezüglich
Vertrauen der Öffentlichkeit zu schaffen, indem es unter
anderem zu dem Prüfplan, der Eignung des Prüfers und der
Angemessenheit der Einrichtungen sowie zu den
Methoden, die zur Unterrichtung der betroffenen Personen
und zur Erlangung ihrer Einwilligung nach Aufklärung
benutzt werden und zu dem dabei verwendeten
Informationsmaterial Stellung bezieht.
GCP-V §3(2c)
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Selbstverständnis der Ethik‐Kommissionen
• Patientenschutz und Forschungsfreiheit sicher
zu stellen, d.h. ethisch‐rechtlichen Standards
entsprechende Forschung pro‐aktiv zu ermög‐
lichen
• gesetzeskonforme Erfüllung der Aufgaben
• kollegiale Beratung
• KollegInnen vor Haftungs‐ und sonstigen
Risiken zu schützen
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Prüfauftrag der Ethik‐Kommission
• die wissenschaftliche Qualität der klini‐
schen Prüfung
• die rechtliche Zulässigkeit
• die ethische Vertretbarkeit
• die ärztliche Vertretbarkeit
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Prüfauftrag der Ethik‐Kommission
• Relevanz der klinischen Prüfung und ihrer Planung
• Angemessenheit der Bewertung des erwarteten Nutzens und der erwartbaren Risiken für die Versuchsperson • den Prüfplan
• die Eignung des Prüfers und seiner Mitarbeiter
• die Prüferinformation
AMEK Clinical Trials Directive 2001/20/EU
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Prüfauftrag der Ethik‐Kommission
• die Qualität der Einrichtungen
• das komplette Prozedere beim Einholen der Zustimmung nach Aufklärung
• die Versicherung des Studienteilnehmers (verschuldensunabhängig)
• die Beträge und Modalitäten einer Vergütung von Prüfer, Prüfzentrum und Teilnehmer
• die Modalitäten für die Auswahl der Prüfungsteilnehmer
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Clinical Trials Directive 2001/20/EU
Integrierte FIM - Studien
Integrierte FIM-Studien bündeln in einem Studienplan
verschiedene Fragestellungen wie z.B. Pk ansteigender Einmaldosierungen, ansteigender Mehrfachdosierungen, Interaktionen mit Nahrungsmitteln und
pharmakodynamische Wirkungen. Die Einbeziehung
von Arneimittelbehörden und Ethik-Kommissionen vor
Beginn des jeweils nächsten Studienteils ist dabei
explizit nicht vorgesehen.
Vermuteter Vorteil: Zeit- und Gebührenersparnis.
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Integrierte FIM-Studien – ethische Problematik
 Wie kann sichergestellt werden, dass
die Patienten-Information bei einer
integrierten FIM-Studie dem jeweils
aktuellen Stand des Wissens, z.B. über
unerwünschte Wirkungen, entspricht ?
 Wie kann sichergestellt werden, dass die
Risiko/Nutzen-Abwägung die Fortführung der weiteren Phase I-Studienteile
erlaubt ?
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Anforderungen an die Aufklärung nach
AMG
„Die betroffene Person ist … über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung,
sowie über ihr Recht aufzuklären, die Teilnahme an
der klinischen Prüfung jederzeit zu beenden; ihr ist
eine allgemein verständliche Aufklärungsunterlage
auszuhändigen. Der betroffenen Person ist ferner Gelegenheit zu einem Beratungsgespräch mit einem
Prüfer über die sonstigen Bedingungen der Durchführung der klinischen Prüfung zu geben.“ (AMG §40 (2))
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Anforderungen an die Aufklärung nach
AMG
„die betroffene Person nach Absatz 2 Satz 1
aufgeklärt worden ist und schriftlich eingewilligt
hat.“ (AMG §40 (1)3.b))…..Eine…erklärte
Einwilligung in die Teilnahme an einer
klinischen Prüfung kann jederzeit gegenüber
dem Prüfer schriftlich oder mündlich widerrufen
werden, ohne dass der betroffenen Person
dadurch Nachteile entstehen dürfen (AMG §40
(2)).
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Anforderungen an die Aufklärung nach AMG*






Design der Studie
Exakte Dauer der Studienteilnahme
Dosierung(en)
Zahl der bereits exponierten Probanden  FIM
Bereits aufgetretene Risiken
Erwartbare Risiken (unter Einbeziehung der Präklinik)
 Placebo
 Genauer Ablauf der Studienteilnahme
* Ohne Anspruch auf Vollständigkeit: Phase I
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Anforderungen an die Aufklärung nach AMG
Eine den rechtlichen und ethischen Standards entsprechende Aufklärung kann bei integrierten Prüfplänen nicht gewährleistet werden.
 Bei FIM-Studien keine integrierten Prüfpläne, d.h. bei mehrteiligen FIM / Phase I
-Studien muss vor jedem neuen Abschnitt
wieder die Ethik-Kommission involviert
werden. Änderungen der Patienteninformation im Bereich Risiken = Wesentliche
Änderung gemäß GCP-V.§ 10
* Ohne Anspruch auf Vollständigkeit
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Anforderungen an die Risiko/NutzenAbwägung
„Die klinische Prüfung eines Arzneimittels
darf bei Menschen nur durchgeführt werden,
wenn und SOLANGE…….
2. die vorhersehbaren Risiken und Nachteile gegenüber dem Nutzen für die Person,
bei der sie durchgeführt werden soll, und
der voraussichtlichen Bedeutung des Arzneimittels für die Heilkunde ärztlich vertretbar sind.“ (AMG § 40 (1))
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Anforderungen an die Risiko/NutzenAbwägung
Das AMG fordert also eine kontinuierliche Beobachtung der Risiken und Nachteile und deren Bewertung bzgl. der voraussichtlichen Bedeutung des
Arzneimittels für die Heilkunde.
Wie dieses praktisch in der Studie realisiert werden soll, ist im Prüfplan detailliert darzulegen 
z.B. DSMB/DMC
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Schlussfolgerungen für Ethik-Kommissionen
Prüfplan:
 Bei FIMs (und den meisten Phase I-Studien)
keine integrierten Prüfpläne akzeptieren.
Begründung: Keine zuverlässige RisikoAbschätzung möglich. Probanden-Information
muss immer an den aktuellen Erkenntnisstand
angepasst werden. Rechtsgrundlage u.a.: GCPV §8 (4) Satz 2: „Bei aufeinander bezogenen
Phase I-Studien desselben Entwicklungsprogramms verkürzt sich die Bearbeitungsfrist der
Ethik-Kommission auf 14 Tage.“
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FIM-Studie – Beispiel
Einmalgabe ansteigender Dosierungen:
 8 Gruppen à 0,25, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 100mg
einmalig, jeweils 6 Verum und 2 Placebo.
 Erste Gruppe: 1 V und 1 P; 24 Stunden Abstand
bevor die nächsten 6 Vpn exponiert werden.
 Falls dabei die maximale tolerierbare Dosis (MTD)
nicht erreicht wurde, bis zu 4 zusätzliche Gruppen à 8 Vpn mit Einzeldosen > 100mg möglich.
CAVE: Hoher Dosissteigerungsfaktor 2040100
KEINE nicht spezifizierten Dosissteigerungen !
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FIM-Studie Beispiel
Mehrfachgabe ansteigender Dosierungen:
 4 Gruppen à 8 Vpn (6 V, 2 P) mit fixer Dosierung
über mindestens 10 Tage.
 Dosierung für MAD nicht im Prüfplan vorgegeben:
“The dose levels will be determined after evaluation
of the safety, tolerability and available PK results of
previous SAD and MAD (when apllicable) dose
groups. The MAD part may be starting during the
SAD part but only when enough PK and safety data
are available.“(p.44)
 Das geht so nicht: Was heißt ‚enough‘, und wer
entscheidet das ?
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Wer entscheidet über das weitere Vorgehen ?
„The investigator, medical director or representative,
and medical monitor or representative of the sponsor
decide jointly after the safety and tolerability data
(treatment emergent adverse events, vital signs, ECG
and routine lab tests) are reviewed for each dose
group, for 6 out of 8 subjects in the cohort through
H48 after last dosing…. Except for SAD2 PK data will
be available with a lag time of 1 dose (i.e. PK results
of group SAD2 will be reviewed before the start of
group SAD4.“ (p.58)
NO GO: Fachkunde* ? Fehlanzeige !
Unvollständige Datenlage !
*s. ICH-GCP 5.3 Medical Expertise
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Entscheidungsprozesse: Problematik
 Keine rein internen Entscheidungsprozesse: Einbeziehung externer ‚unabhängige Expertise‘ i.S.
DSMB/DMC
 Es müssen alle Teilnehmer einer Dosisstufe in die
Bewertung eingehen, bevor die nächste Dosisstufe
begonnen wird.
 Alle Pk-Daten der zuletzt durchgeführten Gruppe
sollten vorliegen, bei Inhibitoren auch die Inhibitionsdaten, bzw. andere Wirkungsmarker.
 Sonst Blindflug der FIM-S ohne Radar !
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FIM-Studie: Beispiel Abbruchgründe
The dose should not be escalated further if one of the
circumstances listed below occurs in subjects within
the same dosage cohort….:
- Drug related severe AEs of the same character in
4 or more subjects;
- Clinically significant drug-related lab abnormalities
or changes in vital signs or the ECG of the same
character in 6 or more subjects.
Geht so nicht: Bei FIM-S sollte bereits ein serious
UE/UAW zumindest zum temporären Halt der Studie führen.
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FIM-S Probleme: MTD
 Explizite Definition der MTD muss im
Prüfplan stehen.
 Macht es bei der angestrebten Indikation
überhaupt Sinn die MTD zu bestimmen ?
Kann es nicht sinnvoller sein, z.B. die Dosis,
die zur maximalen Inhibition ausreicht, zu
bestimmen ? Wenn diese schon mit 5 mg/Tag
maximal ist, bleibt der Sinn einer x Mal höheren Dosierung unklar.
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Schlussfolgerungen aus Sicht der EthikKommissionen
Prüfplan:
 Die angestrebte Indikation muss deutlich erkennbar sein, s. §40 (1) 2. AMG*.
 Es ist zu prüfen, ob MTD unter Berücksichtigung
der angestrebten Indikation und des Wirkmechanismus ein vertretbares Erkenntnisziel ist.
 Die zu prüfenden ‚Therapien‘ müssen detailliert
und exakt bzgl. Dosierung, Dauer, und zeitlichem
Ablauf beschrieben sein.
 Individuelle und studienbezogene Abbruchkriterien müssen genau angegeben werden. IBE
*„Risiken und Nachteile...müssen bzgl. der voraussichtlichen Bedeutung des Arzneimittels für die Heilkunde ärztlich vertretbar sein.“
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Schlussfolgerungen aus Sicht der EthikKommissionen
Prüfplan:
 Bei FIM-Studien sollten vor der nächsten Dosisstufe auch die relevanten Pk-Daten der jeweils
letzten Dosisstufe vorliegen.
 Externe Experten sollten i.S. eines DSMB in allfällige Entscheidungen eingebunden werden.
 Mit größtmöglicher Sorgfalt ist sicherzustellen,
dass nur tatsächlich gesunde Vpn aufgenommen werden (außer, z.B. Onkologie).
 Bei FIM sollte ein Serious Adverse Event i.d.R.
Anlass sein, die Studie zu unterbrechen.
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Weitere Schlussfolgerungen
 Die Ergebnisse aller vorklinischen Untersuchungen müssen vorgelegt werden.  IB
 Es sollte anhand der IB geprüft werden, wie sich
das therapeutische Potential der Prüfsubstanz
im Vergleich zu vorhandenen Arzneimitteln darstellt.
 Auch Phase I-Studien müssen zeitnah in einem
öffentlich zugänglichen Register gemeldet sein.
 Die geltenden Guidelines zu FIM-Studien sind zu
berücksichtigen.*
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*Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for FIM Clinical Trials
with IMPs. EMA CHMP 2007
Weitere Schlussfolgerungen
 Da es praktisch keine Erkenntnisse zu den
langfristigen gesundheitlichen Folgen der
Teilnahme an Phase I Studien gibt, besteht hier
dringender Forschungsbedarf.
 Die Politik muss dafür sorgen, dass in der
ganzen EU vergleichbare und hohe Standards
bei der Genehmigung und Durchführung klinischer Prüfungen gewährleistet sind. Sonst
droht ein unlauterer Wettbewerb zu Kosten der
Sicherheit der Versuchsperson.
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Literatur
Eddleston M et al. Br J Clin Pharmacol 2016;81:582-586
Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for FIM
Clinical Trials with IMPs. EMA CHMP 2007
https://www.gov.uk/guidance/clinical-trials-for-medicinesapply-for-authorisation-in-the-uk#applications-that-needexpert-advice
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Risk Assessment of FIM-S*
Examples of trials where expert advice may be
needed include first-in-human (FIH) trials with novel
compounds where the:
 mode of action involves a target that is connected to
multiple signalling pathways (target with pleiotropic
effects), eg leading to various physiological effects
or targets that are ubiquitously expressed.
 The compound acts (directly or indirectly) via a
cascade system where there may be an
amplification effect which might not be sufficiently
controlled by a physiological feedback mechanism.
*https://www.gov.uk/guidance/clinical-trials-for-medicines-applyfor-authorisation-in-the-uk#applications-that-need-expert-advice
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Risk Assessment of FIM-S
 The compound acts (directly or indirectly) via the
immune system with a target or mechanism of action
which is novel or currently not well characterised.
 There is novelty in the structure of the active
substance eg a new type of engineered structural
format such as those with enhanced receptor
interaction as compared with the parent compound.
 The level of expression and biological function of the
target receptor may differ between healthy
individuals and patients with the relevant disease.
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Risk Assessment of FIM-S
There is insufficient available knowledge of the
structure, tissue distribution, cell specificity,
disease specificity, regulation, level of expression
and biological function of the human target,
including down-stream effects.
The compound acts via a possible or likely
species specific mechanism or where animal data
are unlikely to be predictive of activity in humans.
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