Hyperthermie als „targeted“ Therapie

Hyperthermie als „targeted“ Therapie
Definition:
Kontrollierte Temperaturerhöhung des Tumors und der Umgebung
[40°C ‐ 44 °C]
Rationale:
Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie
Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie
Tumor
Hyperthermie‐Applikator
Temperatur abhängige Effekte
Temperatur‐abhängige Effekte
No tumor destruction
Clonogenic survival
Phenotypic changes
Indirect tumor destruction
Architectural/vasculature changes
Apoptosis
Tumor destruction
HSPs
37°C 38°C 39°C 40°C
45°C
Molecular
response
Clinical
setting
Necrosis
41°C 42°C
Cell cycle; DNA repair
43°C 44°C
Apoptosis / Necrosis
Induction of heat shock proteins/HSP-70 membrane expression
Thermosensitisation
for chemotherapy
py and/or radiation
Issels, Eur. J. Cancer, 2008 Hyperthermie‐induzierte
Hyperthermie
induzierte Immuneffekte
Immuneffekte
1. Milani and Noessner Cancer Immunol. Immunother. 55:312‐319 (2006) 2. Bendz et al. J. Biol. Chem. 282:31688‐31702 (2007) 3. Bendz H et al. J. Biol. Chem. 283:26477‐
26483 (2008) 4. Pandya et al. Biol. Chem. 390:305‐312
26483 (2008) 4. Pandya et al. Biol. Chem. 390:305
312 (2009) 5. Milani et al. J. (2009) 5. Milani et al. J.
Transpl. Med. 7:50 (2009)
Temperatur abhängiger Zelltod
41,5°C
42,5°C
43,5°C
44,5°C
45,5°C
Time [min.]
Temperatur-abhängiger Zelltod in
Kombination mit Chemotherapie
37°C
39°C
42°C
°
41°C
Cisplatin
Ifosfamide
43°C
Cyclophosphamide
Time [min.]
Thermal Dose
Thermal Dose
CEM 43°C T90 = Cumulative Equivalent Minutes at 43°C
for 90% of Measured Points
Surface thermometry
Electron field
Palpable mass
Hyperthermia catheter
Eligibility Criteria
Eligibility Criteria
• Superficial malignancy (≤ 3 cm) depth
• Encompassed by applicator (15 x 15 cm area)
E
db
li t (15 15
)
• Expected survival > 6 months
p
• KPS ≥ 70
• Accessible for thermometry placement
• Able to tolerate additional 30 Gy Able to tolerate additional 30 Gy
• Metastatic disease allowed
Phase‐III‐Study: Duke University Trial (Chest wall Recurrence (2/3), Head/Neck, Melanoma)
Therapieprotokoll Brustwandrezidive
July 1994 to
January 2001
n=122
109
n=109
Test HT
n=13
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
n=56
n=52
No More HT
High HT
Low HT
Local Control
Local Control
Clinical Complete Response Rate
Clinical Complete Response Rate
100
90
Perce
ent Respo
onse
80
70
Odds ratio for CR
2.7 (1.2- 5.8)
p = 0.02
60
50
40
30
20
10
0
Low
High
HT Dose
Previously Irradiated Patients
Previously Irradiated Patients
100
80
60
RT
RT + HT
40
20
0
Complete Response 23.5% vs 68.2%
Jones et
Jones,
et.al.
al JCO
JCO, May 1
1, 2005
Brustwandrezidive
Radiatio, HT und Chemotherapie
• n=27
• Median 8 Sitzungen, Radiatio 45 gy
• 85% vorbestrahlt, 81% Vor‐CTX
85% vorbestrahlt 81% Vor CTX
• CR bei 16/20 Pat., • 1‐J. lokal progressionsfrei 76%
• CR: Gesamtüberleben 23 Monate
• PR: Gesamtüberleben 5,4 Monate
PR: Gesamtüberleben 5,4 Monate
Zagar, Radiother Oncol 2010
Definition des Zusatzentgelt Hyperthermie § 6 Abs. 2a KHEntgG und Indikationen
Entgeltschlüssel: 850 900 63 für teilstationäre Patienten
762 09 001 für stationäre Patienten
Regionale Tiefenhyperthermie („regional hyperthermia“; RHT) oder lokale Oberflächenhyperthermie in Kombination mit Chemotherapie und/oder Radiochemotherapie
Zeitlich begrenzte Anwendung regionaler Tiefenhyperthermie oder lokaler g
g g
yp
Oberflächenhyperthermie mittels elektromagnetischer Strahlung mit zeitlich abgestimmter systemischer, synergistisch wirksamer Chemotherapie/ g
y
, y g
p /
Radiochemotherapie, nach den jeweils aktuellen qualitätssichernden Richtlinien der ESHO (European Society for Hyperthermic Oncology) und der Interdisziplinären Arbeitsgruppe Hyperthermie (IAH) der Deutschen Krebsgesellschaft. Definition des Zusatzentgeltes Hyperthermie
Ausschließlich zur Behandlung von
Studien‐Patienten
Studien
Patienten im Rahmen einer ordnungsgemäßen klinischen Prüfung. Die im Rahmen einer ordnungsgemäßen klinischen Prüfung. Die
Durchführung und Dokumentation der Therapie erfolgt gemäß eines von einer Ethikkommission genehmigten Prüfplans nach expliziter Aufklärung und
Ethikkommission genehmigten Prüfplans nach expliziter Aufklärung und Einwilligung des Patienten.
Oder
P t k ll P ti t i R h
Protokoll‐Patienten im Rahmen einer mit den Kostenträgern abgestimmten i
it d K t t ä
b ti
t
Fallserie. Die Durchführung und Dokumentation der Therapie erfolgt nach den Regeln der "Good Clinical Practice" (GCP), dazu gehört auch die Aufklärung und Einwilligung des Patienten.
Indikation und Zahl der
Hyperthermieanwendungen:
1. Brustwandrezidive (Mammakarzinom)
Perkutane Strahlentherapie in Kombination mit regionaler Hyperthermie beim Brustwandrezidiv des Mammakarzinoms (siehe AGO Richtlinie 2012/
Brustwandrezidiv des Mammakarzinoms. (siehe AGO‐Richtlinie 2012/ www.ago‐online.de) Fallserie: RT plus RHT beim Brustwandrezidiv des Mammakarzinoms
10 RHT pro Patientin
Behandlung des Brustwandrezidivs (Mammakarzinom) mit
p in Kombination mit Hyperthermie
yp
Strahlentherapie
Anmeldung und Anmeldung
und
Vorstellung der Patientinnen
Leitung: Prof. Dr. med. N. Harbeck
i
f
d
b k
Prof. Dr. C. Belka/OÄ Frau Dr. H. Scheithauer
Kompetenzzentrum Hyperthermie
der Krankenkassen
Klinikum der Universität München
Prof. Dr. R. Issels und Dipl.‐Ing. S. Abdel‐Rahman
G
Gesetzliche Krankenkassen
li h K k k