Bekanntmachung

Bekanntmachung
über die Registrierung und Zulassung von Arzneimitteln
vom 6. Dezember 2010
Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II
1. SSRI und TCA: Risiko von Knochenbrüchen
2. SSRI, Venlafaxin und Mirtazapin: Risiko von primärer pulmonaler
Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN)
3. Fluoxetin: Risiko von Fehlbildungen
Betroffene Wirkstoffe:
SSRI: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin
TCA: Amitriptylin, Clomipramin, Dosulepin, Doxepin, Imipramin, Nortriptilin
sowie Venlafaxin und Mirtazapin
Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel
(CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA hat die Arzneimittelgruppen der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSR I) und trizyklischen Antidepressiva (TCA)
sowie einige Serotonin -Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wissenschaftlich neu
bewertet, und zwar SSRI und TCA hinsichtlich des Risikos für das Auftreten von Knochenbrüchen, SS RI und Venlafaxin sowie Mirtazapin hinsichtlich des Risikos für das Auftreten
einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) und Fluoxetin hinsichtlich
des Risikos für das Auftreten von Fehlbildungen.
Der CHMP, die PhVWP und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) halten es für notwendig, in die Produktinformationen der Arzneimittel mit den oben
genannten Wirkstoffen die unten aufgeführten zusätzlichen Hinweise in den Abschnitten
„Nebenwirkungen“ und/oder „Schwangerschaft und Stillzeit“ aufzunehmen.
Zur Begründung wird hinsichtlich der Risiken für das Auftreten von Knochenbrüchen oder
einer PPHN bei der Anwendung von SSRI und/oder TCA auf den Bewertungsbericht der
PhVWP vom 25.3.2010 verwiesen und zum Risiko von Fehlbildungen unter der Behandlung
mit Fluoxetin-haltigen A rzneimitteln auf den Bewertungsbericht der PhVWP vom 25.3.10 in
der Fassung vom Juni 2010. Auf der Webseite des BfAr Ms ( www.bfarm.de) sind unter
„Pharmakovigilanz > Stufenplanverfahren > SS RI und TCA " jeweils die englischsprachigen
Texte zu den Risiken für das Auftreten von Knochenbrüchen, PPHN oder Fehlbildungen veröffentlicht.
Hiermit erhalten alle ph armazeutischen Unternehmer, die im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes (AMG) für die oben genannten Wirkstoffe Arzneimittelzulassungen haben, im
Rahmen einer schriftlichen Anhörung nach dem Stufenplan Gelegenheit zur Stellungnahme
innerhalb von sechs Wochen nach Bekanntmachung im Bundesanzeiger. Aufgrund der
Vielzahl der betroffenen Arzneimittel wird gebeten, Stellungnahmen mit den Verbänden der
pharmazeutischen Industrie zu koordinieren und nach Möglichkeit eine gemeinsame Stellungnahme unter Angabe des Aktenzeichens 75.02-3822-V 13892-288547/10 an das
BfArM einzureichen.
Je nach Arzneimittel sind ein oder mehrere der nachfolgend genannten Textpassagen aufzunehmen:
1.

TCA: zur Nebenwirkung „Knochenbrüche“;

SSRI: zu den Nebenwirkungen „Knochenbrüche“ und „PPHN“;
 Fluoxetin zusätzlich zu „Fehlbildungen“.

Venlafaxin und Mirtazapin zur Nebenwirkung „PPHN“
Zu der Nebenwirkung „Knochenbrüche“ (SSRI und TCA)
Die für erforderlich gehaltenen Ergänzungen in den Produktinformationen lauten:
Fachinformation
Abschnitt „4.8. Nebenwirkungen“
"In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die
50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die m it Selektiven Serotoin-WiederaufnahmeInhibitoren (SSRI) oder tricycli schen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes
Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanism us, der zu diesem
Risiko führt, ist nicht bekannt."
Gebrauchsinformation
Abschnitt „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“
"Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knoc henbrüchen wurde bei Patienten, die mit dieser Gruppe von Arzneimitteln behandelt wurden, beobachtet."
2.
Zu der Nebenwirkung „PPHN“ (SSRI, Venlafaxin und Mirtazapin)
Die für erforderlich gehaltenen Änderungen in den Produktinformationen lauten:
A.
SSRI
Fachinformation
Abschnitt „4.6. Schwangerschaft und Stillzeit“
„Daten aus epidemiologischen Studien deut en darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im
späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1000 Neugeborenen.
In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Neugeborenen auf.“
Gebrauchsinformation
Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“
„Bitte stellen Sie sicher, dass Ihre Hebamme und/oder Ihr Arzt/ Ihre Ärztin darüber informiert
sind, dass Sie mit < > behandelt werden. Arzneimittel wie < > können, wenn sie während der
Schwangerschaft, insbesondere in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft, eingenommen werden, zu einer ernsthaften Gesundheitsbeeinträchtigung des Neugeborenen führen, die
primäre oder persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) genannt wird
und die sich darin zeigt, dass das Neugeborene schneller atmet und eine Blaufärbung der Haut
aufweist. Diese Symptome beginnen normalerweise während der ersten 24 Stunden nach der
Geburt. Bitte informieren Sie in einem solchen Fall sofort Ihre Hebamme und/oder Ihren
Arzt.“
B.
Venlafaxin
Fachinformation
Abschnitt „4.6. Schwangerschaft und Stillzeit“
„Daten aus epidem iologischen Studien deut en darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der S chwangerschaft, insbesondere i m
späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der
Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für < > nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus
(Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.“
Gebrauchsinformation
Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“
„Bitte stellen Sie sicher, dass Ihre Hebamme und/oder Ihr Arzt/ Ihre Ärztin darüber informiert
sind, dass Sie m it < > behandelt werden. Ähnl iche Arzn eimittel wie dieses (so genannte
SSRI) können, wenn sie während der Schwangerschaft (insbesondere im letzten D rittel) eingenommen werden, zu einer ernsthaften Gesundheitsbeeinträchtigung des Neugeborenen führen, die primäre oder persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) genannt wird und die sich darin zeigt, dass das Neugeborene schneller atmet und eine Blaufärbung der Haut aufweist. Diese Symptome beginnen normalerweise während der ersten 24
Stunden nach der Geburt. Bitte nehm en Sie in einem solchen Fall sofort mit Ihrer Hebamme
und/oder Ihrem Arzt Kontakt auf.“
C.
Mirtazapin
Fachinformation
Abschnitt „4.6. Schwangerschaft und Stillzeit“
„Daten aus epidem iologischen Studien deut en darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im
späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der
Behandlung mit Mirtazapin und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Ris iko für < > nicht ausgeschlossen werden, wenn m an den zugehörigen Wirkmechanismus (Anstieg der Serotonin-Konzentrationen) berücksichtigt.“
Gebrauchsinformation
Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“
„Bitte stellen Sie sicher, dass Ihre Hebamme und/oder Ihr Arzt/ Ihre Ärztin darüber informiert
sind, dass Sie m it < > behandelt werden. Ähnliche Arzneimittel wie dieses (so genannte
SSRI) können, wenn sie während der Schwangerschaft (insbesondere im letzten D rittel) eingenommen werden, zu einer ernsthaften Gesundheitsbeeinträchtigung des Neugeborenen führen, die primäre oder persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) genannt wird und die sich darin zeigt, dass das Neugeborene schneller atmet und eine Blaufärbung der Haut aufweist. Diese Symptome beginnen normalerweise während der ersten 24
Stunden nach der Geburt. Bitte nehmen Sie in einem solchen Fall sofort m it Ihrer Heba mme
und/oder Ihrem Arzt Kontakt auf.“
3.
Zusätzlich zum Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Fehlbildungen
(nur Fluoxetin)
Die für erforderlich gehaltenen Änderungen in den Produktinformationen lauten:
Fachinformation
Abschnitt „4.6. Schwangerschaft und Stillzeit“
„Einige epidem iologische Studien deuten darauf hin, dass das Risiko für Fehlbildungen am
Herzen von Kindern erhöht ist, wenn die Mutter während des ersten Drittels der Schwangerschaft mit Fluoxetin behandelt wurde. Der Wirkmechanismus ist unbekannt. Aus den Daten
ist abzuleiten, dass das Risiko für Fehlbildungen am Herzen in der Größenordnung von zwei
Fällen pro 100 Neugeborenen unter Fluoxetinbe handlung im Vergleich zu einem Fall pro 100
Neugeborenen für die Gesamtbevölkerung liegt.“
Gebrauchsinformation
Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“
„Bitte sprechen Sie, wenn Sie schwanger sind, vermuten, schwanger zu sein oder planen
schwanger zu werden, mit Ihrem Arzt.
Für das Neugeborene kann das Risiko von Fehlbildungen am Herzen er höht sein, wenn Sie
während der ersten Schwangerschaftsmonate mit Fluoxetin behandelt werden. Während das
Risiko für Fehlbildungen am Herzen bei einem Fall pro 100 Neugeborenen in der Gesamtbevölkerung liegt, deuten Studien auf ein Risiko von zwei Fällen pro 100 Neugeborenen hin,
wenn die Mutter mit Fluoxetin behandelt wurde. Ihr Arzt wird zusamm en mit Ihnen entscheiden, Fluoxetin während der Zeit der Schwangerschaft allmählich abzuse tzen oder unter bestimmten Umständen die Fluoxetinbehandlung beizubehalten. 1 “
Widersprechende Textstellen sind zu streichen.
Auf ggf. auf der BfArM-Webseite (www.bfarm.de) verfügbare Mustertexte wird verwiesen.
Weiteres Vorgehen
Ein weiteres Vorgehen nach dem Stufenplan und damit ein fristgebundener Bescheid kann
vermieden werden, wenn dem BfArM unter Bezug auf das Aktenzeichen 75.02-3822-V
13892-288547/10 innerhalb der Anhörungsfrist verbindlich mitgeteilt wird, dass die Ergänzungen und/oder Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformationen für die betroffenen
Arzneimittel wörtlich übernommen werden oder bereits wörtlich übernommen worden sind
und widersprechende Textstellen gestrichen wurden. Dem BfArM sind dafür auf dem üblichen Weg (möglichst in elektronischer Form) entsprechende Änderungsanzeigen oder Variations, Typ Ib, einzureichen, die ausschließlich die o.g. Änderungen beinhalten.
Die Einhaltung des in dieser Anhörung genannten Wortlauts ist per Unterschrift zu bestätigen. Im Antragsformular für Variations sollte unter der Rubrik „Background“ der folgende
Satz verwendet werden:
DECLARATION FOR GERMAN SPC AND PIL
We confirm , that the German translation given by BfArM in the “Stufenplanverfahren SSRI_ TCA”
(http://www.bfarm.de/cln_012/nn_1160684/SharedDocs/Publikationen/DE/Pharmakovigilanz/stufenplverf/
…> SSRI-TCA) is taken word by word for the Summary of Product Characteristics and Package Leaflet in
DE.
1
Die Vorversion lautete:
„Bitte sprechen Sie, wenn Sie schwanger sind, vermuten, schwanger zu sein oder planen schwanger zu werden, mit Ihrem Arzt.
Für das Neugeborene kann das Risiko von Fehlbildungen, insbesondere solche des Herzens, erhöht sein, wenn Sie während der ersten
Schwangerschaftsmonate mit Fluoxetin behandelt werden. Während das Risiko für Fehlbildungen am Herzen bei einem Fall pro 100
Schwangerschaften in der Gesamtbevölkerung liegt, lässt sich aus Studien ein Risiko von zwei Fällen pro 100 Schwangerschaften ableiten,
wenn die Mutter mit Fluoxetin behandelt wurde. Ihr Arzt wird zusammen mit Ihnen entscheiden, Fluoxetin während der Zeit der Schwangerschaft allmählich abzusetzen oder (unter bestimmten Umständen) die Fluoxetinbehandlung beizubehalten.“
Eine erneute Änderung der Texte ist nicht erforderlich.
Bei wörtlicher Übernahme der Texte wird sowohl bei Variations als auch bei nationalen
Änderungsanzeigen gebeten, folgende Funktionsstruktur-Nummern anzugeben:
SSRI/TCA und Knochenbrüche: Nr. 3959
SSRI/SNRI und PPHN: Nr. 3945
Fluoxetin und Knochenbrüche, PPHN und Fehlbildungen: Nr. 3962
Abweichungen von den in dieser A nhörung genannten Texten sind ohne Funktions-StrukturNummer unter Verwendung des Aktenzeichens 75.02-3822-V 13892-288547/10 einzureichen. Sie sind zu begründen.
Wir weisen darauf hin, dass die Inhaber von Arzneimittelzulassungen aufgrund der Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes verpflichtet sind, unabhängig von einschränkenden Entscheidungen der Bundesoberbehörde im Rahmen ihrer Eigenverantwortung ihre Produkte
nach dem jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand herzustellen und mit diesem Standard in den Verkehr zu bringen sowie even tuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen zum frühest möglichen Zeitpunkt durchzuführen.
Aktenzeichen: 75.02-3822-V 13892-288547/10
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53113 Bonn
Bonn, den 6. Dezember 2010
Prof. Dr. Walter Schwerdtfeger