Diagnostik und Behandlung bronchopulmonaler Karzinoide

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Diagnostik und Behandlung
bronchopulmonaler Karzinoide
Jussuf T. Kaifi, Gian Kayser, Juri Ruf, Bernward Passlick
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Primäre neuroendokrine Tumoren der Lunge können als relativ
benigne typische Karzinoide bis hin zu hoch aggressiven kleinzelligen
Lungenkarzinomen auftreten. Die vorliegende Übersichtsarbeit fasst die Behandlung von bronchopulmonalen Karzinoiden zusammen, die in westlichen
Ländern mit einer Inzidenz von 0,5/100 000 Einwohner auftreten.
Methode: Die Evidenz zur Therapie bronchopulmonaler Karzinoide wurde durch
eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed ermittelt. Dabei
wurden ausschließlich Artikel berücksichtigt, die vor März 2015 publiziert wurden. Ferner wurde eine Überlebensanalyse von 84 am Universitätsklinikum
Freiburg interdisziplinär behandelten Patienten durchgeführt.
Ergebnisse: Die Häufigkeit von Karzinoiden ist mit < 1 % aller Lungentumoren
gering. Abhängig von Lokalisation, Größe und Wachstumsverhalten treten klinisch Husten (35 %), Hämoptysen (25 %) und bronchiale Obstruktionen (40 %)
auf. 30 % der Patienten sind asymptomatisch. Weniger als 1 % zeigen hormonassoziierte Symptome. Typische (TC) sowie atypische (AC) Karzinoide werden
anhand der histologischen Differenzierung unterschieden und müssen vom
großzellig-neuroendokrinen sowie kleinzelligen Lungenkarzinom abgegrenzt
werden. Nach chirurgischer Resektion beträgt das 10-Jahres-Überleben der
Patienten mit TC 80 %. AC haben ein höheres Rezidivrisiko als TC, so dass adjuvante Konzepte bei mediastinalem Lymphknotenbefall erwogen werden sollten.
Schlussfolgerung: Bronchopulmonale Karzinoide sind aufgrund ihrer Seltenheit
eine interdisziplinäre Herausforderung. Die chirurgische Resektion ist die Therapie der Wahl bei lokalen Karzinoiden und mit langem Überleben assoziiert.
Um zukünftige Behandlungen zu verbessern, sollten die bestehenden Register
ausgedehnt werden.
►Zitierweise
Kaifi JT, Kayser G, Ruf J, Passlick B: The diagnosis and treatment
of bronchopulmonary carcinoid. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 479–85.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0479
euroendokrine Tumore (NET) der Lunge sind
seltene Neubildungen. NET entstehen aus Zellen, die von der embryonalen Neuralleiste in die Organe eingewandert sind (1). Der Begriff Karzinoid
wurde ursprünglich für enterale Tumoren eingeführt
und später auch auf NET der Lunge übertragen (2).
Aufgrund des unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbildes wurden NET 1972 in hoch differenzierte
typische (TC) sowie intermediär differenzierte atypische Karzinoide (AC) unterteilt. Diese Klassifikation wurde 2004 und 2015 von der WHO übernommen
(3, 4).
Nach dem gastrointestinalen Trakt ist die Lunge
die zweithäufigste Lokalisation der NET (10 %).
< 1 % aller Lungentumoren sind Karzinoide (5). In
Deutschland gibt es keine flächendeckenden Analysen, wobei die Karzinoidinzidenz in westlichen Ländern bei 0,5/100 000 liegt (6–9). Demnach ist in
Deutschland von circa 400–500 neuen Fällen von
bronchopulmonalen Karzinoiden pro Jahr auszugehen. Die Prävalenz kann auf über 3 000 Fälle geschätzt werden (10). Interessanterweise wurde beobachtet, dass die Inzidenz der bronchopulmonalen
NET zunimmt (6, 9). Nikotinkonsum und bekannte
Karzinogene scheinen bei der Genese keine Bedeutung zu haben (11). Weniger als 10 % der Tumoren
haben eine genetische Ursache (12). Das Durchschnittsalter bei Diagnose eines TC ist bei gleicher
Geschlechtsverteilung 45 Jahre, während Patienten mit einem AC meist 10 Jahre älter sind und deutlich häufiger Lymphknotenmetastasen (circa 50 %)
beziehungsweise distante Metastasen (circa 20 %)
aufweisen (9, 13–15). Aufgrund der wenigen Untersuchungen zu Karzinoiden gibt es Bestrebungen,
die Tumorerfassung in Datenbanken wie dem Deutschen Register Neuroendokrine Tumore zu integrieren (16–18).
N
Methode
Klinik für Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg: PD Dr. med. Kaifi, Prof. Dr. med. Passlick
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg: PD Dr. med. Kayser
Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Freiburg: PD Dr. med. Ruf
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 27–28 | 6. Juli 2015
Die aktuelle Datenlage zur Diagnostik und Therapie
bronchopulmonaler Karzinoide wurde durch eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed
ermittelt. Gesucht wurden Artikel, die vor März
2015 publiziert wurden. Es konnten nur vereinzelte
randomisierte Studien und keine Metaanalysen zu
diesen seltenen Tumoren identifiziert werden. Deshalb wurden daneben auch relevante Fallserien eingeschlossen.
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a
b
Abbildung 1: Atypisches Karzinoid (AC) bei einem 70-jährigen Patienten mit chronischem Husten. In der Computertomographie wurde ein
stenosierender Tumor (a; Pfeile) im rechten Lungenunterlappenbronchus erkannt. Bronchoskopisch zeigte sich ein stark vaskularisierter Tumor (b). Nach kompletter chirurgischer Resektion wurde mit Hilfe histologischer Befunde ein AC ohne Lymphknotenbefall (Union internationale contre le cancer [UICC]-Stadium IB) nachgewiesen. Eine weitere Therapie war nicht indiziert.
Klinisches Erscheinungsbild
Drei Viertel der bronchopulmonalen Karzinoide sind in
den zentralen Atemwegen lokalisiert. Atemwegsobstruktion oder Blutungen aus diesen charakteristischerweise hypervaskularisierten Tumoren zählen zu den
Symptomen (Abbildung 1) (7). Die verbleibenden
25 %, vor allem die AC, sind periphere, zumeist inzidentell detektierte solitäre Lungenrundherde (19). Auch
bei Symptomatik ist die Diagnosestellung oft verzögert. Viele Patienten durchlaufen eine jahrelange diagnostische Odyssee, zum Beispiel bei rezidivierenden
Lungenentzündungen. 30 % der Patienten sind asymptomatisch, circa 40 % haben eine bronchiale Obstruktion, 35 % Husten und 25 % Hämoptysen (11). Mit Hilfe
der Bildgebung kann gezeigt werden, dass circa 75 %
der Karzinoide durch bronchiale Obstruktion zu Atelektasen führen, die auch im Röntgenthorax-Bild zu
sehen sind (20). Karzinoidpatienten benötigen außer
der CT und Bronchoskopie keine weiteren speziellen
Untersuchungen vor der Resektion (Grafik 1) (21).
Im Gegensatz zu gastroenteropankreatischen (GEP)NET (10 %) ist ein Karzinoid-Syndrom bei bronchopulmonalen Karzinoiden sehr selten (< 1 %), wobei anders als bei GEP-NET das Karzinoid-Syndrom auch
ohne Vorhandensein von Lebermetastasen auftreten
kann (22, 23). Selten sind hormonaktive bronchopulmonale Karzinoide auch Ursache eines Cushing-Syndroms oder einer Akromegalie (24, 25).
Risikofaktoren
Bei Karzinoiden wird dem Rauchen ätiologisch im
Gegensatz zum großzellig-neuroendokrinen und
kleinzelligen Lungenkarzinom keine Bedeutung zugemessen (11, 15). Während die meisten sporadisch
entstehen, entwickeln je nach Studie 1,4–9,5 % der
multiplen endokrinen Neoplasie (MEN)-1-Patienten
480
bronchopulmonale Karzinoide, die in der Regel indolent verlaufen. Hingegen sind MEN-assoziierte
Karzinoide des Thymus aggressiver (12, 26). Unabhängig des MEN-Syndroms wurden auch familiäre
Karzinoide beschrieben (27). Die diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine Zellhyperplasie
(DIPNECH), die auf generalisierter Proliferation
neuroendokriner Zellen beruht, ist ein seltener prädisponierender Faktor (28). Zellproliferate, die
durch die Basalmembran brechen, werden als Tumorlets bezeichnet. Eine chirurgische Resektion der
größten Läsionen wird empfohlen. Wenn die Krankheit fortschreitet, kann eine Therapie mit Somatostatin-Analoga erwogen werden. Ist der Zustand stabil,
sollte eine Nachsorge erfolgen (29).
Differenzialdiagnosen
Lungenkarzinome, andere Lungentumoren, Metastasen und benigne Erkrankungen wie Asthma oder
aspirierte Fremdkörper zählen zu den Differenzialdiagnosen. Im Falle solitärer Rundherde sind unter
anderem Granulome, Hamartome, arteriovenöse Malformationen, Pneumokoniosen, Abszesse, eine septische Embolie und Infektionen durch Pilze oder auch
Mykobakteriosen zu diskutieren. Bronchopulmonale
Karzinoide, die aufgrund ektopischer ACTH-Produktion zum Cushing-Syndrom führen, sind meist
klein (< 2 mm). Die Dünnschicht-CT und Somatostatinrezeptor-Bildgebung sind bei der Tumordetektion behilflich (30, 31).
Bildgebende Diagnostik und Stadieneinteilung
Die kontrastmittelgestützte CT ist das beste Verfahren, um bei zentralen Tumoren extrabronchiale Anteile und mediastinale Lymphknotenvergrößerungen
zu identifizieren. Karzinoide sind aufgrund ihrer HyDeutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 27–28 | 6. Juli 2015
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GRAFIK 1
typisches Karzinoid
(resektabel)
bronchopulmonales
Karzinoid
parenchymsparende Resektion
(Keil-, Segment-, Lappen- oder
Manschettenresektion) mit mediastinaler
Lymphadenektomie
Nachsorge:
PET/CT
SRS
Bronchoskopie
atypisches Karzinoid
(resektabel)
radikale Resektion
(Lobektomie, Pneumonektomie,
ggf. broncho-/angioplastische Resektionen)
mit mediastinaler Lymphadenektomie
funktionelle Inoperabilität
lokal irresektabel
Lokalrezidiv
Fernmetastasen
funktionelle Inoperabilität, lokal irresektabel,
irresektables Lokalrezidiv:
Bestrahlung, bronchoskopische Abtragung
Nachsorge:
PET/CT
SRS
Bronchoskopie
irresektable Fernmetastasen:
systemische Therapie (SSR-Analoga, Everolimus,
5-FU, Streptozocin, Doxorubicin, Dacarbazin)
resektables Lokalrezidiv:
chirurgische Resektion
bei Lebermetastasierung:
Leberresektion, Lebertransplantation,
lokale Verfahren (z. B. TACE, Kryoablation)
Algorithmus der Universitätsklinik Freiburg zur interdisziplinären Behandlung von bronchopulmonalen Karzinoiden.
PET, Positronen-Emissionstomographie; SRS, Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie; SSR, Somatostatinrezeptor; TACE, transarterielle Chemoembolisation; 5-FU,
5-Fluorouracil
pervaskularisation kontrastmittelaufnehmend und
treten häufig als gut definierte, einengende Tumoren
auf (Abbildung 1a und 1b).
Bis zu 20 % der TC gehen mit einer hilären oder
mediastinalen Lymphadenopathie einher, die jedoch
meist auf einer reaktiven inflammatorischen Reaktion beruht (32). Die meisten Karzinoide sind einer
bronchoskopischen Biopsie zugänglich, da 75 %
zentral lokalisiert sind. Bei peripherer Lage kann
eine perkutane Nadelbiopsie erfolgen. Die Hälfte
der AC weisen Lymphknotenmetastasen auf. Eine
endobronchial ultraschallgesteuerte transbronchiale
Nadelaspiration (EBUS-TBNA) oder eine Mediastinoskopie wird durchgeführt, um die Stadien einzuteilen, die sich an der TNM-Klassifikation für Lungenkarzinome (33) orientieren. Der histologische
Differenzierungsgrad richtet sich nach der World
Health Organisation (WHO)/International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)-Klassifikation (17). TC werden meist im Stadium I, AC
meist im Stadium II (N1, [hilärer] Lymphknotenbefall) oder Stadium III (N2, [mediastinaler] Lymphknotenbefall) diagnostiziert. Lebermetastasen (Stadium IV) können in einer Dreiphasen-CT oder alternativ mit Hilfe einer Ultraschalluntersuchung
detektiert werden. Analog zu GEP-NET wird die
funktionelle Somatostatin-Rezeptor(SSTR)-Bildgebung
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mittels konventioneller Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SRS) in der Diagnostik angewendet. Dabei werden zum Beispiel 111Indium (In)-DTPA-Octreotide oder die Positronen-Emissionstomographie
(PET) beziehungsweise PET/CT unter Verwendung
von 68Gadolinium-markierten Somatostatin-Rezeptorliganden wie beispielsweise 68Ga-DOTATATE genutzt. Die immunhistochemische SSTR-Expression
korrelierte in 70 % der bronchopulmonalen Karzinoide mit der SRS (34). In anderen Untersuchungen
wurden 100 % der TC und 80 % der AC mittels einer
Somatostatin-Rezeptor-PET nachgewiesen (34–37).
Ein großer Vorteil der Rezeptorbildgebung liegt in
der Ganzkörperdarstellung, die vor allem bei AC die
Detektion extrapulmonaler Metastasen erlaubt (Abbildung 2) (9, 13, 32, 38). Die PET-Diagnostik hat
bei höherer räumlichen Auflösung und stärkerer
SSTR-Affinität der PET-Tracer gegenüber der konventionellen Szintigraphie Vorteile (39, 40). Wiederum in Analogie zu den GEP-NET spielt die PETDiagnostik mit dem Stoffwechseltracer 18Fluordeoxyglucose (18F-FDG) bei den gut differenzierten
bronchopulmonalen NET eine untergeordnete Rolle,
wobei die Sensitivität mit zunehmendem histologischen Entdifferenzierungsgrad (TC zu AC) zunimmt
(36). Die Bildgebung ersetzt aber nicht die Gewebegewinnung (Grafik 1).
481
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e5). Trotz Vaskularisation sind ernsthafte Blutungskomplikationen während der Biopsie selten (< 1 %)
(e6). Bei Sorge sollte die Indikation zur starren Bronchoskopie großzügig gestellt werden. Bei peripherer
Lokalisation sollte bei Verdacht auf ein Karzinoid eine
umgehende, möglichst thorakoskopische Resektion erfolgen (Grafik 1).
Abbildung 2:
SomatostatinRezeptor(SSTR)PET/CT mit 68Gadolinium-DOTATATE
bei einer 72-jährigen Frau, die
4 Jahre nach
Resektion eines AC
(Stadium IA) des
linken Lungenoberlappens in einem
auswärtigen Krankenhaus rezidivfrei
war. Aufgrund einer
Nachsorge-CT bestand der Verdacht
auf eine Metastase
im 12. Brustwirbelkörper. Eine weiterführende Abklärung
mittels SSTR-PET/
CT zeigte multiple
Metastasen in mediastinalen Lymphknoten, der Thoraxwand, der Leber
und im Skelettsystem. Es wurde daraufhin eine palliative Peptid-RezeptorRadionuklidtherapie
(PRRT) mit 177Lutetium-DOTATATE
begonnen. Nach
drei Therapiezyklen
lag eine partielle
Remission vor.
Histologie
Der histologische Differenzierungsgrad richtet sich
nach der WHO/IASLC-Klassifikation (4, 17):
● TC (< 2 Mitosen/2 mm2 und keine Nekrosen)
● AC (2–10 Mitosen/2 mm2 und/oder Nachweis
von Nekrosen).
Beide sollten vom großzellig-neuroendokrinen und
kleinzelligen Lungenkarzinom abgegrenzt werden, obwohl bei den letztgenannten und den TC sowie AC
übereinstimmend eine neuroendokrine Differenzierung
vorliegt (e7, e8). Als Nachweis werden entweder die
Expression von NCAM/CD56, CgA beziehungsweise
Synaptophysin immunhistochemisch oder die neuroendokrinen Granula elektronenmikroskopisch bestimmt.
Typischerweise sind Wachstumsmuster in Form von
Rosetten oder Trabekeln in Karzinoiden histologisch
gut erkennbar.
Resektionsverfahren
Serumparameter
Hormonaktivität tritt bei GEP-NET in etwa 10 %, bei
bronchopulmonalen NET in < 1 % der Fälle auf. Das
Serotonin-Abbauprodukt 5-Hydroxyindol-Essigsäure
(5-HIAA) lässt sich im Urin nachweisen. Auch ohne
ein Karzinoid-Syndrom kann es erhöht sein (e1). Im
Serum detektiertes Chromogranin A (CgA) zeigt bei
NET eine Sensitivität von 85 % und Spezifität von
96 % (e2). Die CgA-Bestimmung dient eher der Nachsorge einer (metastasierten) Erkrankung, als der Primärdiagnostik (e3).
Gewebegewinnung
Die Bronchoskopie zeigt bei zentraler Lage nahezu pathognomonisch einen stark vaskularisierten, meist von
bronchialem Epithel bedeckten Tumor (Abbildung 1b).
Diese sind meist breitbasig und wachsen sowohl nach
intra- als auch extraluminal – das sogenannte Eisbergphänomen. Um die Diagnose zu sichern, sollte eine
Bürstenzytologie oder Biopsie erfolgen. Allerdings
kann nur mit Hilfe eines resezierten Gewebepräparats
zwischen einem TC und AC differenziert werden (e4,
482
Die chirurgischen Therapieempfehlungen basieren
auf retrospektiven Fallserien und Datenbankanalysen (13, 18, e5). Die Chirurgie ist der einzig kurative
Ansatz und unter Berücksichtigung der fehlenden
prospektiven Studien als Therapie der Wahl in sämtlichen Empfehlungen anerkannt (Grafik 1 und 2)
(18, e5). Der mikroskopisch tumorfreie Resektionsrand (R0) ist das wichtigste Ziel und mit einer guten
Prognose assoziiert (e9). Durch die European Society of Thoracic Surgeon Neuroendocrine Tumours
Working Group konnte an 1 109 Patienten mit TC
gezeigt werden, dass die Resektion mit einem 5-Jahres-Überleben von 94 % assoziiert ist (e10). Eine
Datenbankanalyse aus den USA mit 441 AC-Patienten ergab, dass durch chirurgische Resektion ein
3-Jahres-Überleben von 67 % erzielt wird (13). Wie
auch eine – von den Autoren durchgeführte – retrospektive Patientenanalyse an 84 Betroffenen nachwies, ist das 5-Jahres-Überleben nach chirurgischer
Resektion exzellent: 91 % bei TC- (n = 63) und 90 %
bei AC-Patienten (n = 21) (Grafik 2). Die radikale
mediastinale Lymphknotendissektion ist auch bei TC
indiziert, da Lymphknotenmetastasen vorliegen können (13, e5). Dabei sollte der Erhalt von gesundem
Lungenparenchym angestrebt werden, so dass bei
peripherer Lokalisation eine Keilresektion ausreichend erscheint (e11). Bei Lokalisation in den zentralen Atemwegen sind häufig komplexe Resektionen mit Angio-/Bronchoplastiken notwendig (e12).
Auch diese können mit niedriger Morbidität und Letalität durchgeführt werden, wie auch an dem hohen
Anteil (35 %) der am Universitätsklinikum Freiburg
mit erweiterten Resektionen erfolgreich behandelten
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GRAFIK 2
kumulatives Überleben
100
p = 0,72
90
80
typische Karzinoide (n = 63)
atypische Karzinoide (n = 21)
70
60
0
12
24
36
48
60
29
11
17
6
Monate nach Resektion
Patienten unter Risiko:
typische Karzinoide:
atypische Karzinoide:
63
21
54
20
44
19
Gesamtzahl der Patienten
37
15
84
medianes Alter
58 (17–82)
Geschlecht
– weiblich
– männlich
44 (52 %)
40 (48 %)
Lokalisation
– zentral
– peripher
49 (58 %)
35 (42 %)
Operationsverfahren
– Keilresektion
– Segment-, Lob-, Bilobektomie
– Pneumonektomie
– erweiterte Resektion (Broncho-, Angioplastik)
18 (21 %)
36 (43 %)
1 ( 1 %)
29 (35 %)
Patienten erkennbar (Grafik 2). Da 50 % der Patienten mit AC unter einer lymphatischen Metastasierung leiden, sollte in diesen Fällen radikaler reseziert
werden (Segment-/Lobektomie mit radikaler mediastinaler Lymphadenektomie). Dadurch werden Lokalrezidive im Restlappen oder in den mediastinalen
Lymphknoten vermieden (18, 21).
Inoperable palliative Fälle können bronchoskopisch
entfernt werden, um Symptome wie eine Retentionspneumonie zu lindern. Auch beim seltenen endobronchialen Wachstum ohne Ausdehnung durch den
Knorpel sollte keine bronchoskopische Resektion
durchgeführt werden, obwohl Beschreibungen über
diese limitierte Resektionsform vorliegen (e13).
Langzeitüberleben und Nachsorge
Beobachtungen nach kompletter Resektion bronchopulmonaler Karzinoide zeigten konsistent 5-JahresÜberlebensraten von über 80 % (Grafik 2) (e14). Dabei ist die Prognose signifikant mit dem DifferenDeutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 27–28 | 6. Juli 2015
5-JahresGesamtüberleben
nach chirurgischer Resektion.
Überlebensraten
der kurativ resezierten Patienten mit
Karzinoiden am
Universitätsklinikum
Freiburg. Im Zeitraum von 2003 bis
2013 wurden insgesamt 84 Patienten mit den aufgeführten Resektionsverfahren operiert.
Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug bei den TC
91 % und AC 90 %.
Die mediane Beobachtungszeit war
43 Monate, wobei
die Daten bezüglich
des Überlebens von
allen Patienten vorlagen.
zierungsgrad und der Lymphknotenmetastasierung
assoziiert. TC haben mit einem 10-Jahres-Überleben
von über 80 % die beste Prognose (11). Bei AC ohne
Lymphknotenmetastasen ist ein 5-Jahres-Überleben
von circa 80 % und für AC mit Lymphknotenmetastasen von circa 60 % beschrieben (Grafik 2) (7, 13).
Eine US-amerikanische Analyse über 40 Jahre an
mehr als 5 500 Patienten mit bronchopulmonalen
Karzinoiden ergab ein 5-Jahres-Überleben von 61 %
(e15).
Da Rezidive und Fernmetastasen auch bei TC noch
Jahre nach der Resektion des Primärtumors auftreten
können, ist eine mindestens zehnjährige Nachsorge
sinnvoll (e16). Bei gegebener Resektabilität kann im
metastasierten Stadium eine chirurgische Behandlung
erwogen werden. Retrospektive Untersuchungen von
Fallserien haben gezeigt, dass nach Resektion von
neuroendokrinen Lebermetastasen die 5-Jahres-Überlebensrate bei 78 % liegt (e17, e18). Darüber hinaus
kann bei diffus hepatisch metastasierten NET eine Le-
483
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bertransplantation durchgeführt werden. Eine Analyse
an 150 Patienten ergab ein ausgezeichnetes 5-JahresÜberleben von 49 % nach Transplantation (e19). Aber
auch hier fehlten bezüglich der Selektionskriterien für
Transplantation oder Metastasektomien (Anzahl der
Metastasen, Länge der krankheitsfreien Intervalle beziehungsweise Tumorfreiheit) prospektiv randomisierte Studien. Den Autoren erscheinen interdisziplinäre Entscheidungen in einem Kompetenzzentrum
notwendig.
Chemotherapie und Strahlenbehandlung
Aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos von Karzinoidpatienten mit Lymphknotenmetastasen ist eine adjuvante Chemotherapie wünschenswert. Verschiedene
Medikamente wurden mit enttäuschenden Resultaten
angewendet (e20). Eine prospektiv randomisierte Untersuchung an Patienten mit fortgeschrittenen Karzinoiden, denen unter anderem 5-Fluorouracil mit Streptozocin appliziert wurde, zeigte ein geringgradig verlängertes medianes Überleben von 16 auf 24 Monate
(e19, e21). Somatostatin-Rezeptor-Analoga (SSA),
zum Beispiel Octreotid oder Lanreotid, sind primär
zur Symptomkontrolle bei Karzinoid-Syndromen indiziert. Allerdings konnte in einer prospektiv randomisierten, placebokontrollierten Studie durch Lanreotid
bei GEP-NET das progressionsfreie Überleben verlängert werden (Placebo-Gruppe: Median nicht erreicht;
Lanreotid-Gruppe: Median von 18 Monaten) (e21,
e22). Im Vergleich zur Kombination aus Octreotid und
einem Placebo verbesserte sich bei metastasierten
Karzinoiden das progressionsfreie Überleben von 11,3
auf 16,4 Monate, wenn Octreotid durch den mTORInhibitor Everolismus ergänzt wurde (RADIANT2-Studie) (e23). Ferner werden die noch nicht veröffentlichten Ergebnisse der prospektiv, doppelblind
randomisierten Multizenterstudie (Phase III) zur Behandlung von metastasierten NET mit Everolimus
(versus Placebo) erwartet (RADIANT-4). Ein weiterer
Therapieansatz ist die Peptid-Rezeptor-RadionuklidTherapie (PRRT) mit radioaktiv markierten 90Yttrium
(Y)- oder 177Lutetium (Lu)-SSA (e1). In einer PhaseII-Studie sprachen mehr als 74 % der somatostatinrefraktären GEP-NET-Patienten auf die Behandlung
an beziehungsweise stabilisierten sich (e20). Pilotstudien mit dem Somatostatin-Rezeptor-Liganden
177
Lu-DOTATATE wiesen bei 28 % der Patienten mit
bronchopulmonalen NET eine Tumorregression von
über 50 % nach (e24). Ferner sollten bei irresektablen
Lebermetastasen palliativ lokal ablative Verfahren erwogen werden, zum Beispiel transarterielle Chemoembolisationen (TACE) (Grafik 1) (e25).
Die Rolle der perkutanen Bestrahlung ist bei Karzinoiden kontrovers, weil sie meist strahlenresistent
sind (23). Da resezierte AC jedoch ein signifikant höheres Risiko eines Lokalrezidivs besitzen, kann bei
Lymphknotenbefall eine adjuvante mediastinale Radiatio erwogen werden. Ferner kann eine lokale Bestrahlung bei Inoperabilität durchgeführt werden, um
die Symptome zu lindern (Grafik 1) (23, e26).
484
KERNAUSSAGEN
● Bronchopulmonale Karzinoide sind selten und sollten
in einem interdisziplinären Kompetenzzentrum unter
Einbeziehung von Thoraxchirurgie, Onkologie, Pulmonologie, Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Radiologie
und Pathologie behandelt werden.
● Die meisten neuroendokrinen Tumoren der Lunge
sind typische Karzinoide (TC), die vor allem bei
jüngeren Patienten auftreten und langsam wachsen.
Atypische Karzinoide (AC) gehen mit einer höheren
Rate an Fern- und Lymphknotenmetastasen sowie
einer schlechteren Prognose einher.
● Die thorakale Computertomographie ist die Bildgebung der Wahl. Bei zentraler Lage wird die Diagnose
durch eine bronchoskopische Biopsie gestellt, bei peripheren Läsionen kann eine transthorakale Nadelbiopsie oder direkte Resektion erwogen werden.
● Patienten mit Karzinoiden haben nach chirurgischer
Resektion eine exzellente Prognose: Das 5-JahresÜberleben nach einer Resektion von AC liegt bei circa
80 %; bei TC beträgt das 10-Jahres-Überleben 80 %.
● Mit Hilfe der Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung kann
eine Metastasierung nachgewiesen werden.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 1. 12. 2014, revidierte Fassung angenommen: 23. 4. 2015
LITERATUR
1. Pelosi G, Papotti M, Rindi G, Scarpa A: Unraveling tumor grading
and genomic landscape in lung neuroendocrine tumors. Endocr
Pathol 2014; 25: 151–64.
2. Oberndorfer S: Karzinoide Tumoren des Dünndarmes. Frankfurter
Zeitschrift für Pathologie 1907; 1: 426–9.
3. Arrigoni MG, Woolner LB, Bernatz PE: Atypical carcinoid tumors of
the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1972; 64: 413–21.
4. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG (eds.):
WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and
th
heart. 4 ed. WHO Press, Geneva, Switzerland: World Health
Organization Classification of Tumors 2015; 9–97.
5. Noel-Savina E, Descourt R: Focus on treatment of lung carcinoid
tumor. Onco Targets Ther 2013; 6: 1533–7.
6. de Jong WK, Schaapveld M, Blaauwgeers JL, Groen HJ: Pulmonary
tumours in the Netherlands: focus on temporal trends in histology
and stage and on rare tumours. Thorax 2008; 63: 1096–102.
7. Skuladottir H, Hirsch FR, Hansen HH, Olsen JH: Pulmonary neuroendocrine tumors: incidence and prognosis of histological subtypes. A
population-based study in Denmark. Lung Cancer 2002; 37:
127–35.
8. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al.: Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America. Cancer 2008;
113: 2655–64.
9. Modlin IM, Lye KD, Kidd M: A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934–59.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 27–28 | 6. Juli 2015
MEDIZIN
10. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al.: One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine
tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;
26: 3063–72.
11. Fink G, Krelbaum T, Yellin A, et al.: Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of
640 cases from the literature. Chest 2001; 119: 1647–51.
12. Duh QY, Hybarger CP, Geist R, et al.: Carcinoids associated with
multiple endocrine neoplasia syndromes. Am J Surg 1987; 154:
142–8.
13. Steuer CE, Behera M, Kim S, et al.: Atypical carcinoid tumor of the
lung: a surveillance, epidemiology, and end results database analysis. J Thorac Oncol 2015; 10: 479–85.
14. Hurt R, Bates M: Carcinoid tumours of the bronchus: a 33 year
experience. Thorax 1984; 39: 617–23.
15. Harpole DH Jr, Feldman JM, Buchanan S, Young WG, Wolfe WG:
Bronchial carcinoid tumors: a retrospective analysis of 126 patients. Ann Thorac Surg 1992; 54: 50–4.
16. Deutsches Register Neuroendokrine Tumore (NET-Register).
www.net-register.org (last accessed on 9 June 2015).
17. Lim E, Goldstraw P, Nicholson AG, et al.: Proceedings of the IASLC
International Workshop on Advances in Pulmonary Neuroendocrine
Tumors 2007. J Thorac Oncol 2008; 3: 1194–201.
18. Horsch D, Schmid KW, Anlauf M, et al.: Neuroendocrine tumors of
the bronchopulmonary system (typical and atypical carcinoid tumors): current strategies in diagnosis and treatment. Conclusions of
an expert meeting February 2011 in Weimar, Germany. Oncol Res
Treat 2014; 37: 266–76.
19. Jeung MY, Gasser B, Gangi A, et al.: Bronchial carcinoid tumors of
the thorax: spectrum of radiologic findings. Radiographics 2002;
22: 351–65.
20. Nessi R, Basso Ricci P, Basso Ricci S, Bosco M, Blanc M, Uslenghi
C: Bronchial carcinoid tumors: radiologic observations in 49 cases.
J Thorac Imaging 1991; 6: 47–53.
21. Detterbeck FC: Management of carcinoid tumors. Ann Thorac Surg
2010; 89: 998–1005.
22. Tomassetti P: Clinical aspects of carcinoid tumours. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31 Suppl 2: 143–6.
23. Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, Malfertheiner MV, Modlin IM: Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer 2008; 113: 5–21.
32. Granberg D, Sundin A, Janson ET, Oberg K, Skogseid B, Westlin JE:
Octreoscan in patients with bronchial carcinoid tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59: 793–9.
33. JCC Cancer Staging Manual. 7th Edition. New York City: Springer
2011; 251–253.
34. Righi L, Volante M, Tavaglione V, et al.: Somatostatin receptor tissue
distribution in lung neuroendocrine tumours: a clinicopathologic and
immunohistochemical study of 218 ’clinically aggressive’ cases.
Ann Oncol 2010; 21: 548–55.
35. Lococo F, Cesario A, Paci M, et al.: PET/CT assessment of neuroendocrine tumors of the lung with special emphasis on bronchial carcinoids. Tumour Biol 2014; 35: 8369–77.
36. Venkitaraman B, Karunanithi S, Kumar A, Khilnani GC, Kumar R:
Role of 68Ga-DOTATOC PET/CT in initial evaluation of patients with
suspected bronchopulmonary carcinoid. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014; 41: 856–64.
37. Yellin A, Zwas ST, Rozenman J, Simansky DA, Goshen E: Experience
with somatostatin receptor scintigraphy in the management of pulmonary carcinoid tumors. Isr Med Assoc J 2005; 7: 712–6.
38. Frilling A, Malago M, Martin H, Broelsch CE: Use of somatostatin
receptor scintigraphy to image extrahepatic metastases of neuroendocrine tumors. Surgery 1998; 124: 1000–4.
39. Sundin A, Rockall A: Therapeutic monitoring of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: the challenges ahead. Neuroendocrinology 2012; 96: 261–71.
40. Kaira K, Murakami H, Endo M, et al.: Biological correlation of
(1)(8)F-FDG uptake on PET in pulmonary neuroendocrine tumors.
Anticancer Res 2013; 33: 4219–28.
Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Jussuf T. Kaifi, FACS
Klinik für Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg
Hugstetterstraße 55
79106 Freiburg
[email protected]
Zitierweise
Kaifi J, Kayser G, Ruf J, Passlick B: The diagnosis and treatment of bronchopulmonary carcinoid. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 479–85.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0479
24. Shrager JB, Wright CD, Wain JC, Torchiana DF, Grillo HC, Mathisen
DJ: Bronchopulmonary carcinoid tumors associated with Cushing’s
syndrome: a more aggressive variant of typical carcinoid. J Thorac
Cardiovasc Surg 1997; 114: 367–75.
25. Athanassiadi K, Exarchos D, Tsagarakis S, Bellenis I: Acromegaly
caused by ectopic growth hormone-releasing hormone secretion by
a carcinoid bronchial tumor: a rare entity. J Thorac Cardiovasc Surg
2004; 128: 631–2.
26. de Laat JM, Pieterman CR, van den Broek MF, et al.: Natural course
and survival of neuroendocrine tumors of thymus and lung in MEN1
patients. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3325–33.
27. Oliveira AM, Tazelaar HD, Wentzlaff KA, et al.: Familial pulmonary
carcinoid tumors. Cancer 2001; 91: 2104–9.
28. Aguayo SM, Miller YE, Waldron JA, Jr., et al.: Brief report: idiopathic
diffuse hyperplasia of pulmonary neuroendocrine cells and airways
disease. N Engl J Med 1992; 327: 1285–8.
29. Gorshtein A, Gross DJ, Barak D, et al.: Diffuse idiopathic pulmonary
neuroendocrine cell hyperplasia and the associated lung neuroendocrine tumors: clinical experience with a rare entity. Cancer 2012;
118: 612–9.
30. Vincent JM, Trainer PJ, Reznek RH, et al.: The radiological investigation of occult ectopic ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Clin
Radiol 1993; 48: 11–7.
31. Tsagarakis S, Christoforaki M, Giannopoulou H, et al.: A reappraisal
of the utility of somatostatin receptor scintigraphy in patients with
ectopic adrenocorticotropin Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88: 4754–8.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 27–28 | 6. Juli 2015
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485
MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Diagnostik und Behandlung
bronchopulmonaler Karzinoide
Jussuf T. Kaifi, Gian Kayser, Juri Ruf, Bernward Passlick
eLITERATUR
e1. Oberg K, Hellman P, Ferolla P, Papotti M: Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7:
vii120–3.
e2. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al.: Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors? J Clin Oncol 2007; 25:
1967–73.
e3. Modlin IM, Gustafsson BI, Moss SF, Pavel M, Tsolakis AV, Kidd M:
Chromogranin A—biological function and clinical utility in neuro
endocrine tumor disease. Ann Surg Oncol 2010; 17: 2427–43.
e4. Nguyen GK: Cytopathology of pulmonary carcinoid tumors in sputum and bronchial brushings. Acta Cytol 1995; 39: 1152–60.
e5. Caplin ME, Baudin E, Ferolla P, et al.: Pulmonary neuroendocrine
(carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society
Expert Consensus and Recommendations for best practice for
typical and atypical pulmonary carcinoid. Ann Oncol 2015; epub
ahead of print.
e6. Divisi D, Crisci R: Carcinoid tumors of the lung and multimodal
therapy. Thorac Cardiovasc Surg 2005; 53: 168–72.
e7. Bhattacharjee A, Richards WG, Staunton J, et al.: Classification of
human lung carcinomas by mRNA expression profiling reveals
distinct adenocarcinoma subclasses. Proc Natl Acad Sci U S A
2001; 98: 13790–5.
e8. Ullmann R, Petzmann S, Klemen H, Fraire AE, Hasleton P, Popper
HH: The position of pulmonary carcinoids within the spectrum of
neuroendocrine tumors of the lung and other tissues. Genes
Chromosomes Cancer 2002; 34: 78–85.
e9. Ducrocq X, Thomas P, Massard G, et al.: Operative risk and prognostic factors of typical bronchial carcinoid tumors. Ann Thorac
Surg 1998; 65: 1410–4.
e10. Filosso PL, Guerrera F, Evangelista A, et al.: Prognostic model of
survival for typical bronchial carcinoid tumours: analysis of 1109
patients on behalf of the European Society of Thoracic Surgeons
(ESTS) Neuroendocrine Tumours Working Groupdagger. Eur J Cardiothorac Surg 2015; epub ahead of print.
e11. Afoke J, Tan C, Hunt I, Zakkar M: Is sublobar resection equivalent
to lobectomy for surgical management of peripheral carcinoid?
Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013; 16: 858–63.
e12. Bolukbas S, Schirren J: Parenchyma-sparing bronchial sleeve resections in trauma, benign and malign diseases. Thorac Cardiovasc Surg 2010; 58: 32–7.
e13. Brokx HA, Risse EK, Paul MA, et al.: Initial bronchoscopic treatment for patients with intraluminal bronchial carcinoids. J Thorac
Cardiovasc Surg 2007; 133: 973–8.
8
e14. Machuca TN, Cardoso PF, Camargo SM, et al.: Surgical treatment
of bronchial carcinoid tumors: a single-center experience. Lung
Cancer 2010; 70: 158–62.
e15. NCI: The US National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology
and End Results (SEER) data base, 1973–2004. www.seer.cancer.
gov (last accessed on 9 June 2015).
e16. Warren WH, Gould VE: Long-term follow-up of classical bronchial
carcinoid tumors. Clinicopathologic observations. Scand J Thorac
Cardiovasc Surg 1990; 24: 125–30.
e17. Schurr PG, Strate T, Rese K, et al.: Aggressive surgery improves
long-term survival in neuroendocrine pancreatic tumors:
an institutional experience. Ann Surg 2007; 245: 273–81.
e18. Watzka FM, Fottner C, Miederer M, et al.: Surgical therapy of
neuroendocrine neoplasm with hepatic metastasis: patient selection
and prognosis. Langenbecks Arch Surg 2015; 400: 349–58.
e19. Gedaly R, Daily MF, Davenport D, et al.: Liver transplantation for
the treatment of liver metastases from neuroendocrine tumors:
an analysis of the UNOS database. Arch Surg 2011; 146: 953–8.
e20. Bushnell DL, Jr., O’Dorisio TM, O’Dorisio MS, et al.: 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide. J Clin Oncol
2010; 28: 1652–9.
e21. Narayanan S, Kunz PL: Role of somatostatin analogues in the
treatment of neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw
2015; 13: 109–17.
e22. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al.: Lanreotide in metastatic
enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;
371: 224–33.
e23. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al.: Everolimus plus
octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced
neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome
(RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.
Lancet 2011; 378: 2005–12.
e24. Van Essen M, Krenning EP, De Jong M, Valkema R, Kwekkeboom
DJ: Peptide receptor radionuclide therapy with radiolabelled
somatostatin analogues in patients with somatostatin receptor
positive tumours. Acta Oncol 2007; 46: 723–34.
e25. Diaco DS, Hajarizadeh H, Mueller CR, Fletcher WS, Pommier RF,
Woltering EA: Treatment of metastatic carcinoid tumors using
multimodality therapy of octreotide acetate, intra-arterial chemotherapy, and hepatic arterial chemoembolization. Am J Surg
1995; 169: 523–8.
e26. Mackley HB, Videtic GM: Primary carcinoid tumors of the lung:
a role for radiotherapy. Oncology (Williston Park) 2006; 20:
1537–43.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 27–28 | 6. Juli 2015