1999-25 Das Magenkarzinoid - Pathogenese und Therapie (Gastric

Übersicht
Schweiz Med Wochenschr 1999;129:945–50
Peer reviewed article
R. Bründler, J.-O. Gebbers a, D. Criblez b
a
Pathologisches Institut;
Gastroenterologische Abteilung,
Medizinische Klinik;
Kantonsspital Luzern
Das Magenkarzinoid –
Pathogenese und Therapie
b
Summary
Gastric carcinoid tumours:
pathogenesis and treatment
Gastric carcinoid tumours are rare neoplasms
of neuroendocrine origin. They are believed
to grow from enterochrommaffin-like (ECL)
cells. Three different types of tumours can
be distinguished: type I: hypergastrinaemic,
induced by achlorhydria in chronic atrophic
gastritis; type II: hypergastrinaemic, associated
with Zollinger-Ellison syndrome and multiple
endocrine neoplasia syndrome type 1; type III:
sporadic. The trophic effect of gastrin on ECL
cells is of crucial importance in the pathogenesis and treatment of hypergastrinaemic carcinoids. In these patients, hypergastrinaemia
leads to ECL-hyperplasia, -dysplasia and -neoplasia. Hypergastrinaemic carcinoids often follow a very benign course, which makes it possible to avoid surgery, at least in patients at high
surgical risk. The management of these three
types is discussed.
Keywords: gastric carcinoid; neuroendocrine
tumours; achlorhydria; atrophic gastritis; enterochromaffin-like cells
Zusammenfassung
Das Magenkarzinoid ist eine seltene neuroendokrine Neoplasie, die meist von sogenannten
enterochromaffinähnlichen Zellen (ECL-Zellen) ausgeht. Für das Vorgehen bei Magenkarzinoiden ist es wichtig, zwischen 3 Typen
(Typ I: hypergastrinämisch infolge Achlorhydrie bei chronisch atropher Gastritis; Typ II:
hypergastrinämisch bei Zollinger-Ellison-Syndrom und multiplem endokrinem NeoplasieSyndrom Typ 1; Typ III: sporadisch) zu unterscheiden. In der Entstehung der hypergastrinämisch induzierten Karzinoide ist die trophische
Wirkung des Gastrins auf die ECL-Zellen we-
Abkürzungen
CAG
chronisch-atrophe Gastritis
EC
Enterochromaffin
ECL
Enterochromaffin-like
ZES-MEN-1
Zollinger-Ellison-Syndrom bei multipler
endokriner Neoplasie vom Typ 1
sentlich mitbeteiligt und führt über die Sequenz
Hyperplasie-Dysplasie-Neoplasma zur malignen Transformation. Für die Therapie der
hypergastrinämischen Karzinoide ist zu berücksichtigen, dass der Verlauf ausgesprochen
gutartig sein kann, so dass zumindest in Fällen
mit erhöhtem chirurgischem Risiko auf operative Eingriffe verzichtet werden darf. Die Abklärung und Behandlung dieser 3 Magenkarzinoid-Typen werden besprochen.
Keywords: Magenkarzinoid; neuroendokrine
Tumoren; Achlorhydrie; atrophe Gastritis;
enterochromaffinähnliche Zellen
Korrespondenz:
Dr. R. Bründler
Medizinische Abteilung
Spital Schwyz
CH-6430 Schwyz
945
Übersicht
Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 25
Einleitung
Karzinoidtumoren wurden erstmals 1888 von
Lubarsch beschrieben [1]. Er fand bei einer
Autopsie multiple Tumoren im distalen Ileum.
Der Begriff «Karzinoid» wurde 1907 von
Oberndorfer geprägt, um Tumoren zu beschreiben, welche sich weniger aggressiv zu
verhalten schienen als Adenokarzinome [2].
Der hohe Gehalt dieser Tumoren an argentaffinen Granula führte zu der Erkenntnis, dass es
sich um (neuro)endokrine Tumoren handeln
müsse [3]. Die erste Beschreibung eines Karzinoids des Magens datiert aus dem Jahr 1923
[4]. Neuere Untersuchungen haben gezeigt,
dass das Magenkarzinoid je nach klinischem
Hintergrund in 3 verschiedene Typen eingeteilt
werden kann [5]. Im folgenden werden die verschiedenen Typen des Magenkarzinoids vorgestellt und Therapien unter spezieller Berücksichtigung der unterschiedlichen Tumortypen
vorgeschlagen.
Histo-Pathogenese des Magenkarzinoids
Magenkarzinoide gehen von neuroendokrinen
Zellen aus, die 1–2% aller Epithelzellen des
Magens ausmachen [6] und in verschiedene
Subtypen aufgeteilt werden (Tab. 1). 80% der
Magenkarzinoide stammen von ECL-Zellen
als den häufigsten neuroendokrinen Zellen des
Magens ab [5, 7, 8]. Sie liegen unmittelbar neben den Parietalzellen an der Basis der Magendrüsen [9]. Immunhistochemisch lassen sie sich
mit Antikörpern gegen Chromogranin A und
Histamin darstellen und zeigen in der Grimelius-Reaktion ein argyrophiles Färbeverhalten
[10].
Die ECL-Zelle spielt eine Schlüsselrolle in der
Magensäuresekretion. Gastrin stimuliert die
ECL-Zellen zur Ausschüttung von Histamin,
das die benachbarten Parietalzellen zur Säuresekretion anregt [11–13]. Umgekehrt bewirkt
eine CAG-induzierte Achlorhydrie eine reaktive Hypergastrinämie. Da Gastrin aber auch
einen starken trophischen Effekt auf die ECLZelle ausübt, kann die Hypergastrinämie zur
ECL-Proliferation führen mit der experimentell nachgewiesenen Sequenz ECL-Hyperplasie
– Dysplasie – Neoplasma [14, 15]. Entsprechend wird angenommen, dass ECL-Karzinoide beim hypergastrinämischen Patienten
über eine solche Sequenz entstehen [7, 16].
Tabelle 1
neuroendokrine Zelle
Neuroendokrine Zellen
des Magens [9, 16].
ECL
Fundus-Korpus
Histamin
30–50
EC
Antrum
Serotonin
10
D
Antrum
Somatostatin
20
A
Fundus-Korpus
Glukagon
X
Fundus-Korpus
Endothelin
G
Antrum
Gastrin
Vorkommen
sekretorisches Hauptprodukt





Häufigkeit (%)
30–50
Einteilung der Magenkarzinoide
Wegweisend für Abklärung und Therapie der
Magenkarzinoide ist die Einteilung nach klinischen Gesichtspunkten. Das Vorliegen oder
Fehlen einer Hypergastrinämie und die Tumorgrösse sind hierbei entscheidend [5, 9]. Vor
diesem Hintergrund ist die Einteilung der Magenkarzinoide in 3 Typen üblich [17], nämlich
in einen normogastrinämischen d.h. sporadischen (Typ III) und in hypergastrinämische
(Typ I und II; vgl. Tab. 2). Bei den hypergastrinämischen Karzinoiden unterscheidet man
einen Typ I auf dem Boden einer CAG und
einen Typ II bei ZES-MEN-1.
Eine neuere, mehr histopathologisch orientierte Einteilung der Magenkarzinoide verlässt
946
den Begriff «Karzinoid» zugunsten des Terminus «neuroendokrine Tumoren» und berücksichtigt zusätzlich den Differenzierungsgrad
des Neoplasmas, dem möglicherweise eine prognostische Bedeutung zukommt (Tab. 3).
Das Typ-I-Karzinoid bei chronisch-atropher
Gastritis
Die Mehrzahl (62–83%) der Magenkarzinoide
sind vom Typ I, der nur mit moderater Hypergastrinämie einhergeht [5, 20]. Das Erkrankungsalter liegt typischerweise im 6.–7. Lebensjahrzehnt, die Erkrankung ist häufiger bei
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Tabelle 2
Einteilung des
Magenkarzinoids
(modifiziert nach [9, 17]).
Karzinoidtyp
mit Hypergastrinämie
Normogastrinämie
Typ I
Typ II
Typ III
klinischer Hintergrund
CAG
ZES bei MEN-1
–
Tumorcharakteristika
klein, multipel
klein, multipel
solitär; oft >1 cm
Schleimhaut
atroph
hypertroph
normal
ECL-Proliferation
(+)
++
–
biologisches Verhalten
langsames Wachstum
langsames Wachstum
rasches Wachstum
Metastasierungsrate
sehr selten Metastasierung
(7,6%) [5]
Metastasierung häufiger als beim Typ I
(12%) [5]
Mestastasierung häufig
(65,4%) [5]
Ursprung
ECL-Zellen
ECL-Zellen
ECL-, EC- oder X-Zellen
Tabelle 3
benigne Tumore
Neuroendokrine Tumore
des Magens [18].
endokrin nicht aktive, gut differenzierte, kleine (<1 cm) Tumore innerhalb der Mukosa-Submukosa ohne Gefässeinbrüche
– in der Regel ECL-Zellen-Tumore der Magenfundusschleimhaut, assoziiert mit CAG und Hypergastrinämie
benigne oder niedrigmaligne Tumore
endokrin nicht aktive, gut differenzierte Tumore innerhalb der Mukosa-Submukosa mittlerer Grösse (zwischen 1 cm und 2 cm)
ohne Gefässeinbrüche oder kleine bis mittlere Tumore (bis 2 cm) mit Gefässeinbrüchen
– in der Regel ECL-Tumore der Magenfundusschleimhaut, assoziiert mit CAG und Hypergastrinämie
– selten ZES-MEN-1 assoziiert oder sporadische ECL-Tumore
* Wenn Metastasen oder
ein organüberschreitendes
Wachstum vorliegen,
sollte der Tumor als
«niedrigmalignes
neuroendokrines Karzinom» bezeichnet werden.
** auch als «EC-Tumor»
bezeichnet
niedrig maligne Tumore*
endokrin nicht aktive, gut differenzierte, grosse (>2 cm) oder die Submukosa überschreitende Tumore
– in der Regel sporadische ECL-Tumore; selten serotoninproduzierende** oder andere Tumore
– selten ZES-MEN-1 oder CAG-assoziierte ECL-Zell-Tumore
endokrin aktive Tumore jeder Grösse und Ausdehnung
– sporadisches Gastrinom, serotoninproduzierende Tumore oder andere
hoch maligne Tumore
endokrin aktives oder nicht aktives, wenig differenziertes intermediäres oder kleinzelliges Karzinom
Frauen als bei Männern [19, 20]. Dieser Typ
verhält sich entweder klinisch stumm oder
verursacht uncharakteristische Abdominalbeschwerden [19]. Als Rarität können diese Neoplasien ein Karzinoidsyndrom hervorrufen
[21]. Die Häufigkeit des Typ-I-Karzinoids bei
CAG ist nicht bekannt. Bei Patienten mit perniziöser Anämie beträgt sie 4–9% [22, 23].
ECL-Magenkarzinoide bei CAG sind meist
polypös, multitop und klein (<1 cm), typischerweise mit Erosionen [24]. Sie finden sich
vorwiegend in Magenkorpus und -fundus. Der
Verlauf ist vergleichsweise gutartig. Wie Langzeitbeobachtungen zeigen, können sich Magenkarzinoide vom Typ I über Jahre stabil verhalten (Tab. 4). Es sind auch spontane Rückbildungen beschrieben worden [25]. Eine Metastasierung wurde in weniger als 10% beobachtet [5]. Rückbildungen können über
eine Elimination des Gastrinstimulus mittels
Antrektomie erreicht werden [26–28].
Tabelle 4
Autor
Stationäre Verläufe von
Typ-I-Magenkarzinoiden
[25, 44].
Harvey [25]
Stolte [44]
n
Das Typ-II-Karzinoid bei
Zollinger-Ellison-Syndrom mit MEN-1
Zwischen 5% und 10% der Magenkarzinoide
sind mit dem Zollinger-Ellison-Syndrom mit
MEN-1 assoziiert [20]. Klinisch stehen in solchen Fällen die typischen Symptome des ZES
im Vordergrund; die Hypergastrinämie ist exzessiv. Endoskopisch handelt es sich um kleine,
polypöse Korpus-Fundus-Karzinoide. Die Magenschleimhaut ist histologisch typischerweise
hypertroph. Metastasen wurden bei 12% der
Patienten beobachtet. Da beim sporadischen
ZES (im Gegensatz zum genetisch determinierten ZES-MEN-1) nur sehr selten Magenkarzinoide entstehen, wird vermutet, dass nebst dem
Gastrinstimulus auch genetische Faktoren an
der neoplastischen Transformation beteiligt
sind [9, 11].
mittlere Beobachtungszeit
nach Diagnose (Jahre)
Bemerkungen
5
3,6
4 von 5 Patienten mit Perniziosa
27
3,6
9 nachkontrollierte Patienten 7–13 Jahre
nach Diagnose beschwerdefrei
947
Übersicht
Das sporadische Typ-III-Karzinoid
Zwischen 15% und 25% der Magenkarzinoide sind sporadisch [20]. Dieser Karzinoidtyp kann von verschiedenen Ursprungszellen
ausgehen (ECL, EC, X) [5]. Im Unterschied
zum Typ-I-Karzinoid sind diese Tumoren häufiger bei Männern als bei Frauen [20]. Das sporadische Magenkarzinoid kann sich als obere
Gastrointestinalblutung [29, 30] oder als
Magenausgangsstenose [31] präsentieren. Ein
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Karzinoidsyndrom wurde in 28% beobachtet,
meist von Histamin verursacht [5]. Metastasen
fanden sich bei 65% der Patienten [5]. Diese
in normaler Schleimhaut und bei Normogastrinämie entstehenden Neoplasmen sind grösser (0,5–5 cm) als die Typ-I- und Typ-II-Karzinoide und meist solitär [5]. Das aggressive biologische Verhalten dieser Neoplasmen korreliert mit Tumorgrösse sowie histologischen
Befunden (Gefässeinbrüche, proliferative Aktivität) und erklärt die hohe Letalität [32, 33].
Diagnostik
Magenkarzinoide werden endoskopisch-bioptisch diagnostiziert. Endoskopisch erscheinen
sie als submuköse, gelbliche, knotige Vorwölbungen variabler Grösse. Je nach Tumordurchmesser kann die Schleimhaut an der
Kuppe glatt, erodiert oder ulzeriert sein. Zur
Sensitivität der Biopsie in Fällen mit intakter
Schleimhaut gibt es keine Untersuchungen.
Magenkarzinoide zeigen die typische Histologie der Vorderdarm-Karzinoide: Bänder oder
Trabekel, gelegentlich Nester und Rosetten.
Die Zellen sind schlecht abgrenzbar, rund oder
polygonal mit uniformen runden, zentralen
Kernen mit feinem Chromatin, kleinen Nukleolen und nur seltenen Mitosefiguren. Das
Zytoplasma kann hell eosinophil oder, vor allem am Rand der Zellnester, granuliert dunkel
eosinophil sein. Gelegentlich kommen aber
auch ganz andere Zellformen wie plasmazytoide, spindelige, rhabdoide oder geringe
Differenzierungen vor, wobei die Abgrenzung
zu Karzinomen oder Lymphomen schwierig
sein kann. Hierbei sind auch kleinzellige Neoplasmen (oat cell tumor) bekannt. Histochemisch sind diese Karzinoide argyrophil, selten
argentaffin. Immunhistochemisch können im
Zytoplasma neuroendokrine Granula, wie
Chromogranin A nachgewiesen werden, selten
Chromogranin B, in 50% Synaptophysin und
weitere Sekretionsprodukte wie Serotonin,
pankreatisches Polypeptid, Histamin, Gastrin
und selten ACTH, B-MSH, Epinephrin und
Parathormon-verwandtes Protein. Die Karzinoide besitzen reichlich Somatostatin-Rezeptoren. Elektronenmikroskopisch besitzen die
Zellen meist Merkmale der ECL-Zellen.
Die Bestimmung des Serumgastrins erlaubt
die Unterscheidung zwischen sporadischen
und hypergastrinämischen Karzinoiden. Bei
Hypergastrinämie, entsprechender Klinik und
fehlendem Nachweis einer CAG muss mit
einem Sekretin-Provokationstest und weiteren Untersuchungen nach einem ZES oder
MEN-1 gesucht werden. Die Endosonographie
erfasst die Tiefeninfiltation in bis zu 90% und
perigastrische Lymphknotenmetastasen in bis
zu 75% [34, 35]. Da die Somatostatinrezeptoren der Karzinoide, vor allem der Subtyp 2
(SSTR2), eine hohe Affinität zu Octreotid besitzen, wird die Octreotidszintigraphie zunehmend im Staging zum Nachweis von lokoregionären oder von Fernmetastasen eingesetzt
[36–42]. Mit anderen bildgebenden Verfahren,
wie CT und MRI, werden vor allem grössere
Metastasen nachgewiesen.
Die Therapie der Magenkarzinoide beruht
noch weitgehend auf vorläufigen Erkenntnissen aus unkontrollierten Studien, die kleine Serien umfassen. Trotzdem können aufgrund des
unterschiedlichen biologischen Verhaltens der
3 Karzinoidtypen bereits jetzt für die normogastrinämisch-sporadischen und die hypergastrinämischen Karzinoide unterschiedliche
Behandlungswege empfohlen werden, wie sie
in Abbildung 1 dargestellt sind.
Beim sporadischen Magenkarzinoid wird im
Frühstadium wegen der relativ hohen Metastasierungspotenz eine totale oder partielle
Gastrektomie mit Lymphknotendissektion
empfohlen [17, 43].
Bei den hypergastrinämischen Magenkarzinoiden (Typ I bei CAGA und Typ II bei ZES-MEN1) hängt das therapeutische Vorgehen in erster
Linie von Grösse und Anzahl der Tumoren ab
[17]. Bei geringer Grösse (<1 cm) und Anzahl
(<5) ist eine endoskopische Entfernung als
wenig invasives Vorgehen angezeigt [17, 20,
42, 43]. Entsprechend verschiedenen Beobachtungen einer Rückbildung von Magenkarzinoiden nach Elimination des Gastrinstimulus
mittels Antrektomie [21–23] kann dieser Ein-
Therapie
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Übersicht
Abbildung 1
Algorithmus zur Abklärung
und Therapie des Magenkarzinoids, modifiziert nach
Gilligan und Modlin [17].
griff beim gut operablen Patienten mit multiplen und grösseren Tumoren erwogen werden,
kombiniert mit einer Lokalexzision der grösseren Karzinoide.
Bei einem hypergastrinämischen Patienten
wurde Octreotid verabreicht, wobei sich die
Magenkarzinoide zurückzubilden schienen
[45]; in 4 Fallbeobachtungen mit Typ-II-Magenkarzinoiden bildeten sich die morphome-
trisch bestimmten Volumina der ECL-Zellen
unter Octreotid zurück [46]. Zurzeit kann eine
Octreotid-Langzeittherapie allerdings für diese
Indikation nicht empfohlen werden, zumal der
Langzeiteffekt nicht untersucht ist, die Kosten
beträchtlich sind und wenig invasive Alternativen zur Verfügung stehen.
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