Auf der Suche nach der Achillesferse der Tumoren

MEDIZINREPORT
ONKOLOGISCHE FORSCHUNG
Auf der Suche nach der
Achillesferse der Tumoren
Maligne Tumoren entwickeln sich dynamisch im Zusammenwirken mit ihrer
Umgebung. Dadurch entsteht eine große biologische inter- und intraindividuelle
Heterogenität, die sich in zahlreichen molekularen Subtypen widerspiegelt.
iele früher tödliche Krebserkrankungen lassen sich mittlerweile heilen oder in chronische
Verläufe überführen. Die Fünfjahresüberlebensraten nach Diagnose
haben sich bis 2009 in den letzten
30 Jahren in Industrieländern von
unter 50 auf 68 Prozent erhöht. Für
2014 wird ein weiterer Abfall der
Krebsmortalität erwartet (1).
Clifford A. Hudis, Leiter des
Brustkrebszentrums am Memorial
Sloan Kettering Cancer Center in
New York, hätte also bei der 50. Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) eine Erfolgsgeschichte erzählen können. Aber
der Kongresspräsident hat sich anders entschieden. „Wir stehen vor
enormen Herausforderungen“, sagte
Hudis Ende Mai in Chicago. „Die
V
A 1512
Ausgaben für Krebspatienten steigen
in vielen Ländern ähnlich wie in den
USA überproportional im Vergleich
zu den übrigen Kosten in den Gesundheitssystemen.“ Bis 2030 werde
sich der Anteil der Überlebenden mit
Krebs vermutlich um weitere 45 Prozent (relativ) erhöhen und im selben
Zeitraum eine Zunahme der Inzidenz
um 42 Prozent erwartet. „Die brennenden Fragen sind nicht nur, was ist
uns die Versorgung von Krebskranken wert, sondern auch, wie können
wir Malignome besser vermeiden?“
Viele Malignome unauffällig
Im Verlauf eines längeren Lebens
treten vermutlich bei fast jedem
Menschen maligne entartete Zellen
auf: als Folge von Fehlern bei der
DNA-Replikation, bei den Repara-
turmechanismen, einer verminderten Induktion von Apoptose oder
nicht effektiven Immunreaktionen.
Dennoch betrifft die Diagnose
Krebs nur circa jeden Dritten bis
zum 90. Lebensjahr (2). Viele Tumoren werden nicht auffällig, sie
ruhen, bleiben klein und beginnen
möglicherweise erst dann zu wachsen, wenn die Mikroumgebung
(microenvironment) dafür günstig
ist. Dasselbe gilt für sekundäre Tumoren, also Metastasen, die sich
bezüglich ihrer genetischen und anderen biologischen Eigenschaften
oft von den Primärtumoren unterscheiden. Bei im Mittel neun von
zehn Menschen sind Metastasen
Ursache für den krebsbedingten
Tod, nicht der Primärtumor. „Klinisch relevante Tumore und Metas-
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 37 | 12. September 2014
Foto: Steve Gschmeissner/SPL/ Agentur Focus
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Zervixkarzinomzellen: Die kolorierte
elektronenmikroskopische Aufnahme
zeigt die Endphase
der Teilung.
tasen entwickeln sich nicht im Vakuum, sondern in einer tumorfördernden Umgebung“, sagte Hudis.
Auf dieses „Ökosystem Tumor“, die
Nachbarschaft von prämalignen oder
malignen Zellen mit nicht krankhaft
veränderten Stroma- und Immunzellen, konzentrieren sich onkologische
Wissenschaft, Klinik und pharmazeutische Forschung.
Es geht um die Frage, in welcher Mikroumgebung die genetische und epigenetische Entstehung
eines Tumors, sein Wachstum und
die Metastasierung nicht unterdrückt oder sogar gefördert wird,
wie sich der Zellmetabolismus beim
gesunden und beim krebskranken
Menschen in der Umgebung des
Tumors unterscheiden, welchen Einfluss intrinsische und extrinsische
Faktoren wie Virusinfektionen oder
UV-Strahlung haben und ob sich
ein für Prävention und Therapie
günstiges Mikromilieu erzeugen
lässt (3–5). „Immunzellen und ihre
Botenstoffe sind dabei besonders
interessant“, sagte Hudis: Sie könnten das Tumorwachstum fördern
oder hemmen, hätten also – paradoxerweise – mal eine Pro-, mal eine
Antitumorwirkung.
Direkt belegen lässt sich dies
nicht, es gibt nur Hinweise. So haben
chronisch immunsupprimierte Menschen ein deutlich höheres Tumorrisiko als die Allgemeinbevölkerung.
Dies gilt aber auch für Patienten
mit chronischen Entzündungszuständen. Eine Auswertung der Daten von
19 486 Patienten mit chronischentzündlichen Darmerkrankungen
(CED) ergab, dass das Risiko für Kolorektalkarzinome um den Faktor 2,2
bis 7,0 erhöht war: je länger die CED
bestand, desto höher das Risiko (6).
Das Immunsystem spielt also eine wichtige Rolle, es könnte sogar
entscheidend sein, um Tumoren in
fortgeschrittenen Stadien zu kontrollieren. Bei einigen Entitäten wie
dem malignen Melanom lassen sich
in fortgeschrittenen Stadien bei Patienten mit mehreren Vorbehandlungen durch neue immunologische
Therapien so gute Ergebnisse erzielen, wie man es in der Vergangenheit nicht zu hoffen gewagt hatte.
Tumorfördernde Umgebung
Andererseits bereitet den Onkologen die Überernährung zunehmend
Sorge. „Bei Übergewicht und Adipositas entsteht eine tumorfördernde Mikroumgebung“, sagte Hudis.
Das Problem werde in seiner sozioökonomischen und epidemiologischen Bedeutung für Krebserkrankungen völlig unterschätzt: „Adipositas verdrängt den Tabakkonsum
als wichtigsten vermeidbaren Risikofaktor für Malignome“.
Assoziationen zwischen Adipositas und einem erhöhten Risiko für
Tumoren oder für die Verschlechterung der Prognose sind zum Beispiel für Karzinome der Mamma,
des Gastrointestinalbereichs, der Nieren und des Endometriums gefunden worden, allerdings unterschiedlich stark ausgeprägt (7). Die
quantitative und qualitative Bandbreite der Assoziationen wird interpretiert als Hinweis darauf, dass für
den Zusammenhang von Körpergewicht und Malignomen verschiedene Mechanismen bei verschiedenen
Organmanifestationen und unter-
ZIELSTRUKTUREN IM IMMUNSYSTEM
Immuntherapien etablieren sich als weitere neue
Behandlungssäule zusätzlich zu den „zielgerichteten“ Substanzen. Beim ASCO 2014 wurde über
„Quantensprünge“ in den Ansprechraten beim
fortgeschrittenen malignen Melanom berichtet,
teilweise aber aus frühen klinischen Studien.
Überlebte bei Fernmetastasierung bislang statistisch nur circa jeder vierte Patient ein Jahr, betrug
das Einjahresüberleben unter Monotherapie mit
dem Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab 69 Pro-
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zent, bei guter Verträglichkeit (30). Eine Kombination von Nivolumab mit dem Anti-CTL4-Antikörper
Ipilimumab erzielte beim metastasierten malignen
Melanom Ein- und Zweijahresüberlebensraten
von 85 und 79 Prozent, erhöhte aber auch die
Rate unerwünschter Wirkungen wie Autoimmuneffekte (31). Für fortgeschrittene Tumoren werden
zunehmend Kombinationen von Immun- und zielgerichteten Therapien erprobt. Auch adoptive
T-Zelltherapien erleben eine Renaissance (32).
schiedlichen Patientensubgruppen
relevant sind. Zur prognostischen
Bedeutung bei Brustkrebs wurden
bei der ASCO-Tagung die Daten der
für diese Fragestellung größten Metaanalyse aus 70 europäischen Studien vorgestellt mit 80 000 Patientinnen, davon waren 20 000 vor der
Menopause (8). Bei prä- oder perimenopausalen Frauen mit Estrogenrezeptorpositiven (ER+)-Tumoren
war das Risiko für tumorbedingte
Mortalität bei Übergewicht statistisch signifikant um 34 Prozent erhöht. Für die tumorbedingte Zehnjahressterblichkeit bedeutet dies eine Erhöhung von 16,6 Prozent (Body Mass Index (BMI) maximal 25
2
kg/m ) auf 21,5 Prozent (BMI mindestens 30). Adipositas erwies sich
als unabhängiger Risikofaktor für
erhöhte Brustkrebsmortalität (relatives Risiko für krebsbedingten Tod
bei einem BMI ≥ 30 kg/m2 versus
≤ 25 kg/m2 1,34; 95-%-Konfidenzintervall: 1,22–1,47; 2 p < 0,00001).
Unter Chemotherapie allein war
das Sterblichkeitsrisiko bei Adipositas um 28 Prozent im Vergleich zu
Normalgewichtigen erhöht, bei endokriner Therapie allein um 41 und
bei der Kombination um 38 Prozent.
In der Postmenopause war das Risi+
ko für ER -Mammakarzinome ab
2
einem BMI von ≥ 40 kg/m erhöht,
ebenso das für ER -Erkrankungen.
Kleinere Kohortenstudien (18 967
Patientinnen aus Dänemark) hatten
ähnliche Ergebnisse (9). Hier war
außerdem das Risiko für Fernmetastasierung ab einem BMI ≥ 30 versus
2
≤ 25 kg/m um 46 Prozent erhöht
(p < 0,001).
Weltweit nimmt der Anteil der
Übergewichtigen an der Bevölkerung seit 1980 stetig zu (10). Danach waren Schätzungen bis 2013
zufolge 36,9 Prozent der Männer
und 38,0 Prozent der Frauen über2
gewichtig (BMI ≥ 25 kg/m ). In
Deutschland sind 67,1 Prozent der
Männer und 53,0 Prozent der Frauen übergewichtig (11). Insgesamt
gebe es für jeden fünften tumorbedingten Tod vermutlich einen Zusammenhang mit erhöhtem Körpergewicht, hieß es beim ASCO.
Bei Brustkrebs könnten diesen
Zusammenhang drei wesentliche
Mechanismen erklären:
►
A 1513
● Bei Adipositas sind häufig die
Plasmaspiegel des Hormons Insulin
erhöht. Dieses hat antiapoptotische,
wachstums- und angiogenesefördernde Wirkung und stimuliert die
Synthese von Insulin-like growth
Faktor 1, der mit Tumorwachstum
und Mestastasierung assoziiert ist,
● Adipozyten haben direkte und
indirekte Effekte auf andere wachstumsregulierende Faktoren wie den
mTOR-Signalweg und die AMPaktivierte Proteinkinase,
● bei Adipösen bestehen häufig
subakute chronische Entzündungen.
In diesem Zusammenhang könnten
Gene oder Signalwege aktiviert
oder supprimiert werden, die tumorwachstumsfördernd wirken.
Die vermehrte Produktion proinflammatorischer Zytokine erhöhe
zum Beispiel die Transkriptionsrate
des CYP19-Gens, erläuterte Prof.
PhD Andrew Dannenberg vom
Weill Cornell Medical College in
New York (12, 13). Das Gen kodiert für das Enzym Aromatase, das
für die Syntheserate des wachstumsanregenden Estradiol aus Cholesterolmetaboliten maßgeblich ist.
Adipositas und Aromatase
„Die Verbindung ,Adipositas-Entzündung-Aromataseʻ ist eine plausible Erklärung für das erhöhte Risiko adipöser Frauen nach der Menopause, an ER+-Mammakarzinomen zu erkranken“, so Dannenberg.
„Das Problem ‚Adipositas und
Krebsʻ wird auch von deutschen
Onkologen als „äußerst praxisrelevant“ eingeschätzt. Lifestylekomponenten müssten stärker in die Betreuung von Krebspatienten einbezogen werden als Teil einer individualisierten Medizin, sagte Prof.
Dr. med. Jürgen Wolf, Ärztlicher
Leiter des Centrums für Integrierte
Onkologie der Universitätsklinik
Köln, bei einer Pressekonferenz.
Lebensstiländerungen wie verstärkte körperliche Aktivität und Reduktion des Körpergewichts könnten für
die Prognose von Krebspatienten so
bedeutsam sein wie Medikamente.
Bei der Entwicklung neuer zielgerichteter Substanzen, aber auch
bei Diagnostik und Verlaufsbeobachtung von Krebserkrankungen
rückt die biologische Heterogenität
A 1514
Foto: picture alliance
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der Tumoren – zwischen verschiedenen Individuen und innerhalb eines
Patienten – zunehmend in den Fokus. Bei Brustkrebs zum Beispiel
könnte schon der Primärherd aus einer Mischung von Zellen unterschiedlicher Subtypen bestehen.
Tierexperimente ergaben, dass Klone vom Basal- und vom Luminaltyp
des Mammakarzinoms in enger
Nachbarschaft liegen müssen, um
sich vermehren zu können (klonale
Kooperation durch parakrine Stimulation; [14]).
Wie repräsentativ sind also Gewebe, die für Entwicklungen neuer
Medikamente verwendet werden,
oder Biopsate bei der individuellen
Diagnostik? Wie lässt sich die biologische Dynamik berücksichtigen,
auch bei der Verlaufsbeobachtung?
Denn Tumoren bleiben nicht, was
sie zu einem bestimmten Zeitpunkt
sind. Gene, Genexpressionen und
Aktivierungsmuster von Signalwegen ändern sich unter dem Selektionsdruck und der Wirkung von
Faktoren der Mikroumgebung. Dazu gehören auch Medikamente.
Erst die Kombination klassischer
pathologischer, immunhisto- und zytochemischer Verfahren mit neuen
molekularbiologischen Techniken
macht die Erweiterung der Perspektive vom Malignom selbst auf dessen Umgebung möglich. Hocheffektive Untersuchungen großer DNAAbschnitte oder Genexpressionsmuster ermöglichen neue oder die
Fernmetastasierung eines Karzinoms: Vom Tumor
produzierte Angiogenesefaktoren fördern die Bildung
kleiner Gefäße und
damit die Nähr- und
Sauerstoffversorgung des Tumors
und seine Verbreitung über den Blutkreislauf
bisherigen phänotypischen Charakterisierungen ergänzende Klassifikationen (interindividuell). Und sie
sollen intraindividuell Änderungen
des Tumors hin zu aggressiverem
Wachstum oder Disseminierung binnen klinisch relevanter Zeiträume erfassen, um Therapien anzupassen.
Außer Brustkrebs gehören zum
Beispiel Bronchial-, Pankreas-, Magen-, Nieren- oder Kolorektalkarzinome zu den Tumoren mit großer
klonaler und subklonaler Diversität:
Je höher, desto größer das Risiko für
ein Nichtansprechen auf Therapien
und für Rezidive. Die Dynamik der
klonalen Evolution verdeutlicht –
beispielhaft – eine klinische Studie
auf Basis von DNA-Sequenzierungen einzelner Brustkrebszellen von
Frauen mit ER+- und mit triplenegativen Tumoren (ER-, Progesteronrezeptor- und HER2-): In der frühen
Phase der genetischen Evolution der
Tumore gab es zeitliche Häufungen
von strukturellen Änderungen der
Erbsubstanz mit Amplifikationen
(Aneuploidie) und Deletionen größerer DNA-Abschnitte. Dagegen akkumulierten Punktmutationen allmählich (15, 16). Triplenegative Tumorzellen hatten eine höhere Mutationsrate als ER+, im Vergleich zu normalen Zellen war sie sogar um den Faktor 13,3 erhöht. Insgesamt ergab sich
nicht nur eine große klonale Diversität; die hohe Rate an de-novo-Punktmutationen führte auch dazu, dass es
von einer Patientin nicht zwei genetisch identische Tumorzellen gab.
Neue Subtypen beschrieben
Inzwischen werden bei immer mehr
soliden Tumoren molekulare Subtypen beschrieben – mit häufig noch
unklarer oder kontrovers diskutierter
klinischer Relevanz. Erst kürzlich
hat das Total-Cancer-Genome-Atlas(TCGA-)Netzwerk für das gastrale
Adenokarzinom vier molekulare
Subtypen identifiziert, die sich von
den histologischen unterscheiden
und teilweise neue Zielstrukturen für
Immuntherapien beschreiben (17).
Ein Charakteristikum von Subtyp 1
zum Beispiel ist die Überexpression
der Gene PD-L1 und PD-L2, Zielstrukturen für neue Medikamente.
Die entsprechenden Proteine sind
Liganden für PD-1, das auf aktivierDeutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 37 | 12. September 2014
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Subtyp bei der residualen Resterkrankung dominiert. HER2-E und
LumA und B machten vor Behandlung 91 Prozent der Subtypen aus
(31, 30, 30 Prozent). Beim
HER2-E-Subtyp war das komplette
pathologische Ansprechen in der
Brust (pCR) auf die präoperative
Behandlung mit insgesamt 70 Prozent am besten: 80 Prozent betrug
die pCR-Rate bei Dreierkombination, 71 Prozent mit TH und 52 Prozent mit TL. Für LumA- und LumB-Tumoren lagen die pCR-Raten
bei THL und TH zwischen 37 und
41 Prozent, bei TL-Kombination
bei neun Prozent. Der LumA-Typ
hatte sich bei Residualtumoren angereichert: Ein Anteilwechsel von
LumB zu LumA und von HER2-E
zu LumA war am häufigsten.
Prädiktive Relevanz
Für die Behandlung von Frauen mit
Tumoren vom HER2-E-Subtyp in
den Stadien II/III sei präoperativ
vermutlich ein Taxan plus Trastuzumab ausreichend, also keine duale
HER2-Blockade und auch keine intensivere Chemotherapie erforderlich, kommentiert Prof. Dr. med.
Wolfgang Janni von der Universitätsklinik Ulm. „Ein weiteres Ergebnis: Der molekularbiologische
Subtyp ist prädiktiv für ein Anspre-
chen auf eine Anti-HER2-Therapie,
und zwar besser als die HER2-Immunhistochemie.“ Für Janni setzt
sich die Ära der molekularen Subklassifikation fort. „Bei Brustkrebs
können wir sagen, dass uns das
Wissen um molekularbiologische
Signaturen bei der Therapieentscheidung hilft, beim Ovarialkarzinom zum Beispiel sind wir ebenfalls auf einem guten Weg dorthin.“
Ein weiterer möglicher Fortschritt
wird in der Erfassung von Immunparametern beim einzelnen Krebskranken gesehen. Dabei wird nach Zeichen möglichst tumorspezifischer
Immunreaktionen gefahndet (20, 21).
Prof. Jérôme Galon, INSERM Paris,
untersucht zum Beispiel, ob eine lokale Immunantwort mit Anreicherung von T-Zellen (CD3+/CD8+) im
Tumor eine bessere Prognose erwarten lässt. Für Kolonkarzinome hätten
sich Daten positiver Assoziationen
(22) bestätigt: Eine höhere Zahl zytotoxischer T-Zellen im Tumor korreliere mit besserem Therapieergebnis, sagte Galon. In der CALGB40601-Studie korrelierten vor allem
B-Zell-assoziierte Immunsignaturen
signifikant mit pCR-Raten: 59 Prozent pCR bei starker Immunsignatur,
32 Prozent bei niedriger (19).
Prof. Dr. med. Carsten Denkert,
Charité Berlin, präsentierte beim
3 FRAGEN AN . . .
Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Onkologe und Chefarzt
am Helios Klinikum Berlin-Buch, Vorsitzender der AkdÄ
Es gibt mehrere Projekte,
neue molekularbiologische
Verfahren für die Therapieoptimierung in die Regelversorgung zu überführen. Wie
bewerten Sie dies?
Ludwig: Ich halte es für sehr
wichtig, die molekularbiologische Diagnostik für die klinische Anwendung weiterzuentwickeln. Wir haben die biologische Heterogenität von Tumoren bislang unterschätzt und
vermutlich deshalb häufig keine optimale Therapieentscheidung getroffen. Aber die molekularbiologische Diagnostik hat
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ohne adäquate Validierung
eben auch Risiken. Ein Risiko
ist, dass Subgruppen von Patienten Therapien nicht erhalten, die für sie einen Nutzen
hätten.
Welche Voraussetzungen
müssten erfüllt sein?
Ludwig: Für die Validierung
der Biomarker und den
Nachweis einer qualitativen
Wechselwirkung zwischen
molekularem Befund und der
Wirksamkeit einer Therapie
sind randomisierte Studien
optimal.
Werden sich mit Hilfe molekularbiologischer Analysen
die Behandlungsergebnisse
künftig verbessern lassen?
Ludwig: Ich bin sicher, dass
sich die Ergebnisse verbessern,
wenn auch nur in kleinen
Schritten. Zum einen, weil mit
höherer Treffsicherheit Subgruppen von Patienten identifiziert werden, die einen Nutzen
von bestimmten Behandlungen
haben, und zum anderen –
mindestens ebenso wichtig –
auch jene, denen die Nebenwirkungen einer wenig effektiven
Therapie erspart bleiben.
A 1515
Foto: Georg J. Lopata
ten T-Lymphozyten exprimiert wird.
Interaktionen von PD-L1 und PD-L2
mit PD1 vermindern Aktivität und
Beweglichkeit der T-Zellen. AntiPD1-Antikörper wie Nivolumab
und Pembrolizumab oder Anti-PDL1-Antikörper wie RG-7446 wirken
der tumorinduzierten Immunsuppression entgegen. Sie lösen Bremsen des Immunsystems und werden
klinisch geprüft. Immuntherapien
etablieren sich als weitere neue Behandlungssäule zusätzlich zu den
„zielgerichteten“ Substanzen.
Für das Mammakarzinom hatte
das TCGA-Netzwerk 2012 eine
umfassende Analyse genetischer
Veränderungen in Brusttumoren
veröffentlicht (18). Danach werden
sechs molekulargenetische intrinsische Subtypen unterschieden, die
teilweise von der immunhistochemischen Charakterisierung abweichen: Luminal (Lum) A, Lum B,
HER2-enriched (HER2-E, entspricht HER2+), basal-like, Claudin-low und normal-like. Luminale
Subtypen machen den Großteil der
hormonrezeptorpositiven
(HR+)
Mammakarzinome aus. Bei beiden
luminalen Subtypen – je circa 30
Prozent – gibt es zahlreiche Amplifikationen, Deletionen und Punktmutationen, die auch Zielstrukturen
für Medikamente betreffen wie die
EGF-Rezeptorfamilie und den
PIK3-Signalweg.
Das Ansprechen auf Chemo- und
Anti-HER2-Therapien variiert bei
den Subtypen des Mammakarzinoms. Beim ASCO hat Prof. PhD
Lisa Carey vom Breast Cancer Center UNC-Chapel Hill, North Dakota, eine viel beachtete Studie vorgestellt: zur Frage der prädiktiven Bedeutung von Genexpressionssignaturen für das Ansprechen auf neoadjuvante Therapien (19). In der
CALGB-40601-Studie haben 305
Frauen mit HER2+-Tumoren in der
Immunhistochemie (Stadium II/III)
präoperativ das Taxan (T) Paclitaxel plus Trastuzumab (H), Paclitaxel plus Lapatinib (T + L) oder die
Dreierkombination (THL) erhalten.
Die Frage war, was die neoadjuvanten Therapien bei welchen Subtypen bringen, ob die systemischen
Behandlungen einen Wechsel der
Subtypen hervorrufen und welcher
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ASCO Daten zur prädiktiven Bedeutung von tumorinfiltrierenden
Lymphozyten (TIL) und immunologischen Markern (mRNA) aus der
neoadjuvanten GeparSixto-Studie
(23). 595 therapienaive Frauen mit
nicht metastasiertem, triplenegativem oder HER2+-Brustkrebs wurden eingeschlossen mit der Frage,
ob das Hinzufügen von Carboplatin
zu einer neoadjuvanten Chemotherapie (Taxan, Anthrazyklin) und
zielgerichteten Medikamenten (Bevacizumab oder Anti-HER2) die
Rate der Frauen mit pCR erhöht.
pCR war hier definiert als kein Tumor in Brust und Lymphknoten und
kein duktales Karzinom in situ.
Bei Patientinnen mit triplenegativen Karzinomen war dies der Fall,
nicht aber bei HER2+-Karzinomen:
Bei Frauen mit triplenegativen Tumoren und vermehrten TIL im Tumorstroma lag die pCR unter Carboplatin mit 74 Prozent signifikant
höher als bei Tumoren ohne vermehrte TIL im Stroma (43 Prozent).
„Lymphozytenreiche Tumoren sprechen also in dieser Studie besonders
gut auf eine Carboplatintherapie
an“, resümierte Denkert. „Die Anreicherung von TIL im Tumor und
die Expression von Immungenen
korrelieren mit einem besseren Ansprechen und könnten nach weiterer
Validierung prädiktiv relevant sein.“
krebsspezifischer das molekularbiologische Verfahren, desto größer die
Chance, dass sich das Ergebnis im
therapierelevanten Zeitfenster kosteneffektiv nutzen lasse.
„Zirkulierende Tumorzellen haben beim Mammakarzinom Bedeutung für die Prognose, aber wir
wissen noch nicht präzise genug,
welche“, erläutert Janni. Sein Team
beteiligt sich am deutschen, prospektiven DETECT-Programm (28).
Bei soliden Tumoren aber sind
keine regelmäßigen Biopsien möglich, außerdem können sie Tumorzellen mit therapierelevanten Änderungen verfehlen. Zunehmend Bedeutung erlangen deshalb serielle
Untersuchungen auf zirkulierende
Tumorzellen oder auf zirkulierende
Tumor-DNA oder RNA (ctDNA/
RNA) in Plasma oder Urin („liquid
biopsy“). Bei Brust-, Ovarial-,
Bronchial- oder kolorektalen Karzinomen zum Beispiel haben sich malignomspezifische genetische Aberrationen in ctDNA nachweisen lassen (24, 25). Beim ASCO wurden
unter anderem Daten zum Bronchial- und Kolonkarzinom präsentiert,
nach denen Resistenzentwicklung
und Rezidivrisiken frühzeitig auf
Basis von ctDNA erkennbar waren
(26, 27). „Technisch scheinen die
Möglichkeiten immens“, erläuterte
Prof. Daniel F. Hayes vom Comprehensive Cancer Center der University
of Michigan. „Entscheidend für die
Übernahme in die klinische Routine
aber sind Korrektheit, Reproduzierbarkeit und Zuverlässigkeit der Tests
unter Alltagsbedingungen und ein hoher Evidenzgrad für den Nutzen: Wie
bei Medikamenten sollte möglichst in
prospektiven Studien nachgewiesen
werden, dass klinisch bedeutsame Ergebnisse mit Test signifikant häufiger
erreicht werden können als ohne.“ Je
Dynamische HER2-Expression
FAZIT
● Onkologische Wissenschaft und pharmazeuti-
●
●
●
●
sche Forschung konzentrieren sich auf die
Tumorbiologie als Basis für Verbesserungen
der Therapie.
Der Fokus erweitert sich vom Malignom auf
die Mikroumgebungen des Patienten, welche
das Entstehen und das Wachstum von Tumoren begünstigen, zum Beispiel Adipositas.
Tumor und Umgebung bilden ein Ökosystem,
in dem intrinsische und extrinsische Faktoren
an der Diversifizierung des Tumors mitwirken.
Selektionsfaktoren, die die Evolution antreiben,
sind zum Beispiel Komponenten des Immunsystems oder Medikamente.
Heterogenität und Evolution von Tumoren
werden zunehmend molekularbiologisch über
Gen-, Genexpressionsprofile als Biomarker
beschrieben.
A 1516
● Die Relevanz von Gensignaturen (Biomarker)
●
●
●
für klinische Alltagsentscheidungen ist oft
noch unklar.
Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) oder mRNA
in Blut, Plasma und Urin oder zirkulierende
Tumorzellen werden als Verlaufsparameter und
Frühindikatoren für Therapieresistenzen und
Rezidive erforscht („liquid biopsy“).
Offene Fragen sind, ob zirkulierende Tumorzellen oder ctDNA ein klinisch relevantes Malignom oder seine Ausbreitung repräsentativ abbilden. Primärherde und Metastasen können
zum Beispiel Zellen oder DNA unterschiedlich
stark abgeben.
Das Immunsystem kann Pro- und Antitumoreffekte haben. Es werden intensiv Therapien
entwickelt, die die lokale Antitumorwirkung
fördern und verstärken sollen.
Dabei geht es auch um die biologische Dynamik der Tumoren. Untersucht wird, ob Frauen mit Primärtumor ohne HER2-Überexpression
(metastasiertes Stadium), aber mit
HER2+ zirkulierenden Tumorzellen
(serielle Blutproben) einen Vorteil
von einer Anti-HER2-Therapie mit
Lapatinib haben und wie das Outcome bei ER+/HER2--Primärtumoren
und zirkulierenden HER2--Tumorzellen unter Kombination einer endokrinen Therapie mit dem mTORInhibitor Everolimus ist. Janni: „Wir
möchten die Relevanz zirkulierender Tumorzellen bei metastasiertem
Brustkrebs anhand biologischer Phänotypen spezifizieren und verwenden ein standardisiertes Nachweisverfahren. Wir erwarten prognoserelevante Hinweise für die Therapie.“
Jedes Malignom, so die Hoffnung, hat eine „Achillesferse“: Veränderungen von Genen oder Genaktivierungen, ohne die der Tumor
nicht wachstums- oder überlebensfähig ist und die zugleich Angriffspunkte für Medikamente sind. Dabei lassen umfassende DNA- und
mRNA-Analysen an Patienten erkennen, dass die intraindividuelle
Heterogentität vieler Tumoren eine
in der Häufigkeit vermutlich unterschätzte Ursache für unzureichendes
Ansprechen auf zielgerichtete Substanzen oder Rezidive ist (29). Die
Perspektive bei fortgeschrittenen
Malignomen ist, die Rezidivwahrscheinlichkeit zu senken und die
Progression soweit zu verzögern,
dass sie der Patient nicht erlebt. ▄
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3714
oder über QR-Code
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 37 | 12. September 2014
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LITERATURVERZEICHNIS, DÄ 37/2014:
DIE NEUAUSRICHTUNG IN DER ONKOLOGIE
Auf der Suche nach der Achillesferse
der Tumoren
Tumoren entwickeln sich dynamisch im Zusammenwirken mit ihrer Umgebung.
Dadurch entsteht eine große biologische inter- und intraindividuelle Heterogenität.
Die Entwicklung neuer Therapiestrategien ist die Suche nach einer „Achillesferse“.
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