Myokarditis - Herzzentrum

Myokarditis –
Wann droht Gefahr?
Guido Michels
Universität zu Köln
Klinik III für Innere Medizin
Myokarditis
- Definition und Epidemiologie Definition: Akute oder chronische Inflammationsreaktion des Myokards unterschiedlicher Genese, welche in
unterschiedlichem Umfang die Kardiomyozyten, die Fibroblasten (interstitielle BG) und die Endothelzellen
(perivaskulär) sowie koronare Arteriolen, Kapillaren und in einigen Fällen sogar die epikardialen Koronararterien
einbezieht (inflammatorische Kardiomyopathie).
Allgemeines und Epidemiologie:
Männer 1,5-fach häufiger betroffen
Klinik: Dyspnoe (40-70%), Brustschmerzen (30-60%), Palpitationen (10-30%), kardiogener Schock (5%)
Inzidenz: unbekannt (USA: 1-10/100.000 Einwohner)
Prävalenz: 2 bis 42% (Autopsie-Studien)
Myokarditis als Ursache für SCD von jungen Erwachsenen (<40. Lj., Autopsie): bis 20%
In-Hospital Mortalität der akuten fulminanten Myokarditis: 30-50%
5-Jahres-Mortalität nach akuter Myokarditis (Grün S et al., JACC, 2012): ca. 20%
Prognosefaktoren (Kindermann et al., Circ, 2008; Grün et al JACC, 2012; Anzini et al., Circ, 2013): Klinik (NYHA III-IV), Echo (EF<50%),
Biopsie (positive Immunhistologie), MRT (insbes. Nachweis von LGE), Therapie (Nicht-Gabe eines ß-Blockers)
Verlauf:
Spontanheilung ohne Residuen: 50-70% d.F.
DCM-Entwicklung: 20-30% d.F.
Progressiver Verlauf: ca. 10% d.F.
Myokarditis
- Wann droht Gefahr? -
Risikofaktoren bzgl. der Entstehung einer
Myokarditis
Männliche Geschlecht (Fairweather D et al., Curr Probl
Cardiol 2013)
Umweltfaktoren, Vitaminmangel (Blauwet L, Cooper
LT. Prog Cardiovasc Dis 2010)
Jahreszeit (Winter bis Frühjahr, z.T. saisonale Virus-Inzidenz)
Genetische Prädisposition (Li HS et al., Autoimmun Rev
2008; Gorbea C et al., J Biol Chem, 2010; Huber SA, Current
Pharmaceutical Design, 2016; Massilamany C et al., Int J Cardiol, 2016)
Elamm C et al., Heart 2012, 98:835-840
Myokarditis
HHV6
- Ätiologie Infektiöse Genese
Viren
Viren > 50% d.F.: Parvovirus B19 (PVB19), Adenoviren, Coxsackie A (CVA)/ B1-B5 (CVB),
humanes Herpesvirus 6 (HHV6), ECHO (enteric cytopathogenic human orphan), Influenzavirus,
CMV, EBV, Hepatitis C oder HI-Virus
Bakterien
Staphylokokken (ggf. mit metastatische Myokardabszesse), Streptokokken, Pneumokokken,
Meningokokken, Gonokokken, Borreliose (Lyme-Erkrankung, ca. 8% kardiale Beteiligung),
Chlamydien,
Mykoplasmen,
Legionellen
(Legionellose),
Salmonellen,
Rickettsien,
Corynebakterien, Leptospiren (M. Weil), Lues, Tbc (tuberkulöse Myokarditis)
Pilze
Pilz-Myokarditis: Candida > Aspergillus > Cryptococcus, insbes. unter Immunsupp.
Protozoen
Trypanosoma cruzi (Chagas-Myokarditis), Toxoplasma gondii, Malaria
Parasiten
Metazoen-Myokarditis: Trichinen, Echinokokken
Nicht-infektiöse Genese
Immunologische
(Autoimmun)
Myokarditis
Toxische Myokarditis
idiopathisch
als
Fiedler-Riesenzell-Myokarditis,
Schultz
JC et al., Mayo
Clin Proc,
2009; Shauer A et al., 2013
rheumatische Arthritis (rheumatische
Herzerkrankung), Kollagenosen (z.B. SLE, Skerodermie), Vaskulitiden (z.B. Churg-Strauss)
Kreuzantigenität von viralen und myokardialen Strukturen: anti-myolemmale anti-sarkolemmale
Ak, Anti-ß1-AR, Anti-ß2-AR, Anti-Alpha-MHC, Anti-Tropomyosin, Anti-Actin, Anti-Troponin, etc.
Granulomatöse Riesenzellmyokarditis: mit riesenzellartigen Granulomen vom Sarkoidosetyp
„Since
the 1980’s
and the development of PCR techniques,
bei Sarkoidose,
Wegener-Granulomatose
Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation (Alloantigene)
identification
of many other(Hypersensitivitätsmyokarditis,
viruses has been facilitatedeosinophile
which might
in
Medikamentenallergene
Myokarditis):
Penicillin,
Colchizin,
Thiazide,
Isoniazid,
Lidocain,
Tetracyclin,
Sulfonamide, Phenytoin,
part
explain Furosemid,
an increased
detection
of different
dominant
etiological
Phenylbutazon, Amitriptylin
agents.”
Sally H Katecholamine,
Huber, 2016 Anthrazykline, Lithium, Interleukin-2, Trastuzumab, Clozapin
Medikamente:
Schwermetalle: Blei, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom
Andere Toxine: Ethanol, Kokain, Zytokine (septische Kardiomyopathie)
Physikalische Ursachen: Bestrahlung, Hypothermie, Hitzschlag Elektroschock
Myokarditis
Stresssituation, genetische Prädisposition
- Pathophysiologie der Virusmyokarditis Virale Infektion
Direkte virale
Zellschädigung
Dilatative
Kardiomyopathie
Virus-vermittelte Zellschädigung (zytopathischer Effekt)
Autoimmunreaktion
Präsentation von intrazellulären
Antigenen und viralen Bestandteilen
durch Antigen-präsentierende Zellen
(APC)
APCs → T-Zell Reaktion (adaptive
Immunantwort) plus
Antikörper-Reaktion mit endogenen
Epitopen (Myosin und ß-adrenerge
Immunpathogenese: Virus-vermittelte Immunantwort →
Interaktion zw. den “Fibroblasten” und APC
T-Lymphocyten mit Apoptose-Induktion
Rezeptoren)
Perforin-Freisetzung aus CD8(+)
Akute Myokarditis
- Inflammatorische Kardiomyopathie -
Viruselimination
Persistierende
Autoimmunreaktion
Viruspersistenz
Ausheilung der
Myokarditis
Chronische Myokarditis mit oder ohne
Ausbildung einer dilatativen
Kardiomyopathie
Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie, Springer-Verlag, 2016
Myokarditis
Chronische Form
Subakute Form
Akute (fulm.) Form
- Klinik: asymptomatisch bis symptomatischSymptomenkomplex
Beschreibung
Lebensbedrohliche Symptome
nach Ausschluss einer KHK und
bekannter Ursachen für die
Herzinsuffizienz
(ca. 5%)
Klinik: kardiogener Schock
EKG: ggf. VT/VF
Bildgebung (TTE): hochgradig eingeschränkte PF
Laborchemie: Troponin- und BNP-Erhöhung
Symptomatik
ähnlich
akuten Koronarsyndrom
(10-30%)
dem
Klinik: pektanginöse Beschwerden
EKG: ST-Strecken- und T-Wellen-Veränderungen
Bildgebung (TTE, MRT): ± globale oder regionale ventrikuläre
Dysfunktion
Laborchemie: ± Troponin-Erhöhung
Neuauftret./Verschlechterung
der
Herzinsuffizienz
nach
Ausschluss einer KHK und
bekannter Ursachen für die
Herzinsuffizienz
(5-15%)
Klinik: Symptome der Herzinsuffizienz
EKG: Blockbilder, ventrikuläre Arrhythmien
Bildgebung (TTE, MRT): eingeschränkte PF ± Zunahme der
Wanddicke ± LV-Dilatation
Laborchemie: BNP-Erhöhung
Chronische
Herzinsuffizienz
nach Ausschluss einer KHK und
bekannter Ursachen für die
Herzinsuffizienz
(> 50%)
Klinik: Symptome der Herzinsuffizienz (>3 Monate)
EKG: Blockbilder, ventrikuläre Arrhythmien
Bildgebung (TTE, MRT): eingeschränkte ventrikuläre Funktion
Laborchemie: BNP-Erhöhung
Myokarditis
- Leitlinien -
European Heart Journal (2013) 34, 2636–2648
Myokarditis
- Diagnostik Anamnese: zurückliegender grippaler oder gastrointestinaler Infekt, Z.n. Myokarditis
Körperl. Untersuchung: Herzgeräusche, ggf. Perikardreiben i.R. einer Perimyokarditis
Laborchemie
BSG, CRP, Blutbild; kardiale Biomarker (BNP, Troponin und Herzenzyme [CK/CK-MB])
NICHT EMPHOHLEN: serologische Nachweis kardiotroper Viren (wenig spezifisch)
NICHT EMPHOHLEN: Nachweis von speziellen Autoantikörpern
EKG: unspezifische EKG-Veränderungen, z.B. QRS-Verbreiterung (niedrige Sensitivität und Spezifität)
Cave: AV-Blockierungen → Borreliose, Sarkoidose oder Riesenzellmyokarditis
Echokardiographie (TTE): Beurteilung der regionalen und globalen Pumpfunktion (EF), Verlaufskontrolle,
ggf. Perikarderguss als Ausdruck einer Perikardmitbeteiligung
Kardio-MRT: in 60-70% positiv; Sensitivität / Spezifität: akut: 81% / 71%, chronisch: 63% / 43% (JACC Img; 5:513-24,
2012)
Herzkatheteruntersuchung
Ausschluss einer KHK und Endomyokardbiopsie (EMB, in 30-60% positiv)
EMB von rechts- oder linksventrikulär
eine MR-gesteuerte EMB führt zu keiner erhöhten diagnostischen Trefferquote
3-6 Biopsate [1-2 mm3] mit gepuffertem 10%-igem Formalin und RNAlater oder Flüssigstickstoff (-80°C)
Myokarditis
- Möglichkeiten der Bildgebung -
• Antimyosin-Szintigraphie zur Detektion der Myokardnekrose (high sensitivity
but low specificity, heute keine klinische Anwendung)
• Echokardiographie (Standard-TTE)
• MRI (T1 und T2 Mapping: 1,5 oder 3 T-MRT)
• 18FDG Positronen-Emissions-Tomographie (PET, ggf. bei kardialer Sarkoidose)
• 19F (Fluorocarbon)-MRI (Aufnahme in Inflammationszellen; Detektion mit 9,4 T-MRT, bisher nur
Tiermodell)
Myokarditis
- Kardio-MRT -
International Consensus
Group on Cardiovascular
MR in Myocarditis
Vorteile der Kardio-MRT Untersuchung
Einzigartige Möglichkeit eine Gewebecharakterisierung direkt zu visualisieren
Nicht-Invasivität
Interobserver-Konstanz
„All-in-one“ Bildgebung, d.h. Gewebecharakterisierung (T1-, T2-Mapping), Morphologie und
Funktionalität (Cine-Sequenzen) in EINER Untersuchung
MRT-Gewebecharakterisierung
Ödem: Signalanhebung in den T2-gewichteten Sequenzen (T2-Mapping)
Early-Gadolinium-Enhancement (EGE [T1]: Hyperemia and capillary leak): fleckförmige diffuse
frühe (vaskuläre) KM-Speicherung, 2-3 min nach KM-Gabe (intramyokardial bis epikardial)
Late-Gadolinium-Enhancement (LGE [T1]: Necrosis and fibrosis): späte KM-Speicherung (LGE
images are acquired late (10–20 min) after application of gadolinium)
Lake-Louise-Konsens-Kriterien (≥ 2 Kriterien sollten erfüllt sein)
Myokardiales „Ödem“ auf T2-gewichteten Bildern
Early-Gadolium-Enhancement Ratio >4 (oder absoluter Signalanstieg um > 45%)
Late-Enhancement mindestens eine fokale Läsion (nicht-ischämisches Verteilungsmuster)
J Am Coll Cardiol 2009; 53(17): 1475–1487
Myokarditis
- Kardio-MRT: T2-Mapping → visuelle globale Beurteilung
Fokales / regionales
myokardiales Ödem
Diffuses / globales
myokardiales Ödem
Edema-sensitive black blood T2-weighted images
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. B. Baeßler, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universität zu Köln
Myokarditis
- Kardio-MRT: T2-Mapping → segmentale Analyse
Bei V.a. Myokarditis und visuell negativem Befund
bzgl. eines Myokardödems, kann anhand einer
spezifischen Segmentanalyse (Cut-Off Values für
maxT2 [68 ms] und maxSD [0,22]) ein Ödem
sicherer detektiert werden.
Cerqueira et al, Cir, 2002
T2-Mapping entsprechend dem 16-Segmentmodell
Herausforderung bei T2-Mapping: hohe intra- und interindividuelle Variabilität der T2-Relaxationszeiten (bis zu 20 ms)
Analyse von segmentalen T2 Mittelwerten und segmentalen Pixel-Standardabweichungen (SD)
Inhomogenität → segmentale Cut-Off-Werte für myokardiale T2-Relaxationszeiten
Gradient Spin Echo (GraSE) T2-Mapping Sequenz (Achieva 1.5 T, Philips Healthcare)
Inhomogenität der T2- und Pixel-SD Werte entsprechend dem “fokalen Befallsmuster”
Neue Parameter: max. T2 und max. SD (höchste segment. Wert)
Cut-Off Werte: madSD 0,22, max. T2 68 ms (Sensitivität 81%, Spezifität 83% unter Berücksichtung bd. Cutt-Off Werte)
Baeßler et al., Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance, 2015, 17:115
Myokarditis
- Kardio-MRT Early-Gadolinium Enhancement
Myokardiale und skelettale Muskel-Regionen of Interest (ROIs)
980
Vor KM-Gabe
Nach KM-Gabe
Early Gadolinium Enhancement ratio (EGEr) >4; EGE zur Detektion der myokardialen Hyperämie
(980-781)/781
=
(608-555)/555
=
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. B. Baeßler, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universität zu Köln
Myokarditis
- Kardio-MRT -
Late enhancement
(intramyokardiale u./o. epikardiale KM-Anreicherungen)
LGE zur Detektion der myokardialen Fibrose.
Late-Gadolinium Enhancement
Dtsch Med Wochenschr 2012;1370: 2219–2220
Myokarditis
- MRT-Muster des LGE -
Mahrholdt H et al., EHJ, 2005
Myokarditis
- Diagnostische Güte Kardio-MRT im Vgl. zur EMB Akute Myokarditis
Sensitivität
Spezifität
PPV
NPV
(non-fulminant)
Diagnostische
Genauigkeit
Myokardiales Ödem
64%
65%
85%
37%
63%
Early Enhancement
76%
53%
83%
41%
70%
Late Enhancement
74%
65%
87%
44%
71%
Konsensuskriterien
81%
71%
90%
55%
79%
Sensitivität
Spezifität
PPV
NPV
Diagnostische
(mindest. 2 von 3 positiv)
Akute Myokarditis
(ACS-ähnl. bis fulminant)
Genauigkeit
Myokardiales Ödem
69%
63%
87%
36%
68%
Early Enhancement
79%
63%
89%
46%
76%
Late Enhancement
83%
63%
76%
50%
78%
Konsensuskriterien
86%
75%
93%
60%
84%
Sensitivität
Spezifität
PPV
NPV
Diagnostische
(mindest. 2 von 3 positiv)
Chronische Myokarditis
Genauigkeit
Myokardiales Ödem
42%
66%
58%
50%
55%
Early Enhancement
73%
21%
51%
40%
48%
Late Enhancement
61%
35%
51%
44%
48%
Konsensuskriterien
63%
40%
53%
50%
52%
(mindest. 2 von 3 positiv)
Lurz et al. JACC Img, 2012
Myokarditis
- 4 Diagnosekriterien Untersuchungsmethode
Beschreibung der vier Diagnosekriterien
(1) EKG
Ruhe-EKG, Langzeit-EKG,
Ergometrie
EKG-Veränderungen: AV-Blockierung, De- /
Repolarisationsstörung, Sinusarrest, VT/VF, Asystolie,
Extrasystolen, ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien
(2) Laborchemie
Kardiale Biomarker: erhöhtes Troponin
(3) Kardiale Bildgebung
Beurteilung von Struktur und
Funktion (TTE, Herzkath./Lävo, Herz-MRT)
Funktionelle
und
strukturelle
Veränderungen:
regionale
Wandbewegungsstörungen,
Einschränkung
der
globalen
systolischen und diastolischen Funktion, ggf. linksventrikuläre
Dilatation, Perikarderguss oder intraventrikuläre Thromben
(4) Kardiales MRT
Gewebecharakterisierung: Lake-Louise-Konsensus-Kriterien
V.a. Myokarditis, wenn
a)
ein symptomatischer Patient ≥ 1 Diagnosekriterium oder,
b)
ein asymptomatischer Patient ≥ 2 Diagnosekriterien aufweist.
Voraussetzung: Ausschluss von KHK, kardiovaskuläre Erkrankungen, Klappenvitien, Intoxikationen, pulmonale
Ursachen und Hyperthyreose
Klinik: pektanginöse Beschwerden, Dyspnoe, Palpitationen, Synkope, plötzlicher Herztod
European Heart Journal (2013) 34, 2636–2648
Endomyokardbiopsie
Limitationen der EMB
• sampling error (Biopsien aus gesundem Myokard bei fokalem
Befall)
• Invasivität (Komplikationsrate 0,1 bis 1%)
• Interobserver-Variabilität (i.R. der histopatholog. Befundung)
Histologische
Definition: >14
Leukozyten/mm2
Myokard mit >7
oder mehr CD3pos. T-Zellen
Histologie einer Myokardbiopsie einer lymphozytären Myokarditis
Vergrößerung (Dr. H. Göbel, Institut für Pathologie, Universität zu Köln)
(Hämatoxylin-Eosin-Färbung,
400-fache
Spektrum der modernen Kardiopathologie
Histologische Routinefärbungen: u.a. Giemsa (Bakterien, Pilze), Masson-Trichrom,
Kongorot (Amyloidose), Hämatoxylin-Eosin-Färbung (lymphozytäre Infiltrate);
Dallas-Kriterien
Immunhistologische Spezialfärbungen: CD3-T-Zellen, CD4-TH-Zellen, CD68Makrophagen, MHC II (HLA-DR-α), CD20-B-Zellen, Perforin (zytotox. CD8-TLymphozyten [Research]), Tx-C3d/C4d
Molekularpathologie (nested (RT)-PCR): Enteroviren (EV, Coxsackieviren der Gruppe
B, verschiedene Coxsackieviren der Gruppe A sowie Echoviren), Parvovirus B19
(PVB19), humane Herpesvirus 6 (HHV6), Epstein Barr Virus (EBV), Adenoviren
(ADV), humane Cytomegalievirus (HCMV), Herpes simplex Virus Typ 1 (HSV1),
Herpes simplex Virus Typ 2 (HSV2), humane Herpesvirus 7 (HHV7), Varizella
Zoster Virus (VZV), Influenza A Virus, Influenza B Virus, Influenza A Virus Subtyp
H1N1, Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi, Eubakterien
Kindermann, Kindermann, Kandolf et al., Circulation 2008
Caforio et al., European Heart Journal, 34, 2636–2648, 2013
Myokarditis
- Kardiopathologische Befundung -
Mit freundlicher Genehmigung von
Dr. Göbel, Pathologie, Uniklinik Köln
Diagnosestellung: Myokarditis
Molekularpathologisch kein Hinweis
Frustaci et al., EHJ, 2009
Pathogenese: aktive vs. chron. Myokarditis
für eine Myokarditis in den durchgeführten
nested PCR-Untersuchungen, insbesondere
kein Nachweis von H-CMV, EBV, HSV1,
HSV2, HHV6, PVB19, EV, ADV, HHV7,
HHV8, VZV, Influenza A Virus, Influenza B
Virus, Influenza A Virus Subtyp H1N1,
Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi,
Aspergillus (fumigatus/niger) oder weiterer
bakterieller Erreger. Ausschluss einer
systemische Infektion/Persistenz in beiden
Kompartimenten des Blutes.
DD: viruspositive vs. -negative Myokarditis
Therapie der Myokarditis
- Hämodynamisch stabile Form -
Allgemeine, symptomatische Therapie
• adäquate medikamentöse Herzinsuffizienztherapie, strenge kardiologische Anbindung
• moderate körperliche Schonung wird für mindest. 6 Monate
• Keine Anwendung von NSAR bei Myokarditiden ohne Perikarderguss, d.h. ohne Perikardbeteiligung
Spezifische Therapie: Immunmodulation oder Immunsuppression (spezielle Zentren)
• Viruspositive Myokarditiden: therapeutische Option der Immunmodulation (z.B. antivirale Therapie bei
einer kardialen Herpes-Virus-Infektion mit Ganciclovir, Valaciclovir oder Aciclovir; ß-Interferontherapie
[IFN-ß] bei Nachweis von Entero- oder Adenoviren)
• Virusnegative Myokarditiden: Immunsuppression (z.B. Steroide ± Azathioprin: Prednison 1 mg/kg/Tag
für 4 Wochen, danach 0,33 mg/kg/Tag für 5 Monate; Azathioprin 2 mg/kg/Tag für 6 Monate [TIMICStudie,
EHJ,
2009])
bei
chronischer
virusnegativer
Inflammationskardiomyopathie:
Riesenzellmyokarditis, eosinophile Myokarditis, granulomatöse Myokarditis / kardiale Sarkoidose sowie
Autoimmunmyokarditis
• KEINE Empfehlung einer Immunglobulintherapie oder einer Immunadsorptionstherapie
Therapie der Myokarditis
- Hämodynamisch, instabile Form Interdisziplinäre Behandlung (Herzchirurgie, Kardiologie, Intensivmediziner)
Optionen: Konservativ, ECMO, Ventricular Assist-Device (bridge to recovery or to heart
transplantation) bis high-urgency Listung
Kardiogener Schock im Multiorganversagen
1.
Maschinelle Beatmung
2.
Dialyse
3.
Inotropika / Katecholamine
4.
NO-Inhalation
5.
Temporärer Schrittmacher
6.
IABP vor Entwöhnung von der ECMO
7.
ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung)
Therapie der Myokarditis
- Hämodynamisch, instabile Form Interdisziplinäre Behandlung (Herzchirurgie, Kardiologie, Intensivmediziner)
Optionen: Konservativ, (awake) ECMO, Assist-Device, Kunstherz bis high-urgency Listung
5-Jahresüberleben (akut fulminanter Myokarditis): 65.2±7.9% (Lorusso et al., Ann Thorac Surg 2015)
ECMO: bridge to transplant or bridge to recovery
Algorithmus Myokarditis
Klinik: Asymptomatik oder Symptomatik
Labor: Troponin, CK, BNP, CRP
EKG: Blockbilder?, Arrhythmien?
Echokardiographie: links-/rechtsventrikuläre Dysfunktion?
Symptomatisch und ≥ 1 pathologischer Befund (pos.
Troponin, EKG oder patholog. TTE)
Asymptomatisch und patholog.
Befund oder symptomatisch und
kein patholog. Befundkonstellation
Hämodynamisch stabil
Weiterhin klinischer Verdacht auf
Myokarditis (zurücklieg Infekt, Zn Myokardit.)
Nein
Koronarangio.
oder Herz-CT
Ja
Herz-MRT
negativ
Hämodynamisch instabil
Hämodynamische Stabilisierung:
ICU, Katecholamine, ggf. ECMO
Koronarangiographie
negativ
Herz-MRT
positiv
Differentialdiagnostik: Ausschluss
einer KHK und andere Ursachen
Herzinsuffizienztherapie, strenge
(z.B. Tako-Tsubo Kardiomyopathie,
Hyperthyreose)
Anbindung und
Reevaluation
Endomyokardbiopsie
• Herzinsuffizienztherapie
• ggf. spezifische Therapieoptionen
Immunmodulation bei viruspositiver
Myokarditis, Immunsuppression bei
virusnegativer Myokarditis
• ggf. Assist-Device