Interdisziplinäre Onkologie WS 06/07
Werbung
Interdisziplinäre Onkologie WS 06/07 20.10. Pathologie der TumorzellProliferation Die Zellyzyklus-Phasen G0 Ruhephase, G1, S DNA-Synthese, G2, M... Die Gap-Phasen sind keine Gaps.... an ihren Grenzpunkte existieren Checkpoints für die intaktheit der DNA, Störung -> Vorraussetzung für Neoplasien Schritte der Zellvermehrung vor der S-Phase 100 Faktoren , die die Genexpression zuvor verändern , z.B. Wachstumsfaktoren, Cykline Cyclin D initiiert den G1-S-Phasen Übergang CDKs – cyclin dependent kinases – kommen immer vor ,sind aber inaktiv – werden durch cycline aktiviert cycline – werden nur in best. zellzyklusphasen gebildet – die transkriptioin wird z.b. von integrinen / hormonen etc reguliert, über mc, ras und andere – cycline haben eine kurze hwz -> konz snkt sofort nach wegfall des stimulus druch ubiquitinierung und degradation im proteasom – – cyclin d (damit beginnts) – g1 phase, verschwindet während s phase – cyclin d – cdk4-Komplex aktiviert rb Zell-Zyklus-Checkpoints zw G1 – S wachstumsfaktoren, integrine, insulin, etc cyclin d / CDK 4 ras, myc rb (retinoblastom) phosphorylierung -> freisetzung von e2f transkriptioin von cyclin E cyclin E /CDK 2 p53 mechanismus: kontrolle und ggf apoptose: zw. cyclin D und rb phosphorylierung -> p53 prüft -> stoppt dort über p 21, leitet aussserdem dna reperatur ein, wenn nicht möglich Apoptose anderer Kontrollmechansimus: p16 p53-Mechanismus in etwa 50% der Menschen mit Neoplasien ausgeschaltet Zusammenfassung 1: genetische instabilität von neoplasien – wachstumsfaktoren werden autokrin produziert – ständ. Aktivität des ras/raf/mapk- – signaltransduktionsweges cyclin D ist konstitutiv aktiv zell zyklus checkpunkte sind inaktiviert -> zellvermehrung auch bei dna-schäden -> möglichkeit der resistenz-Entwicklung (hohe evolutionäre Kapazität des Tumors) 3. Tumor- Wachstum 1. exponentielles Wachstum: selten (z.B. Burkitt Lymphom, einige akute Leukämien), unbehandelt kann Tod in wenigen wochen auftreten 2. schnelles wachstum, kurzer effekt therapie (z.B. bronchial ca) mittlere ülz ~ 1 jahr, therapieeffektivität sinkt 3. langsames wachstum, längerer therapieeffekt (z.b. mamma ca, colon ca) mittleres überleben 10 jahre oder mehr 4. sehr langsames wachstum, patienten versterben oft mit, aber nicht am tumor (z.b. prostata-ca, ua.a) oft keinerlei ansprechen auf gegenwärtige chemo/strahlentherapie 5. (spekulativ: tumor wird im präklinischen stadium z.b. vom immunsystem eliminiert) Der Zellzyklus ist kein Zyklus G0-Phase = funktionelle Differenzierung: Zelle erfüllt Funktion für den Organismus Grading von Neoplasien G1 gut differenziert G2 mäßig differenziert G3 schlecht differenziert 1 istgut.net G4 undifferenziert nicht zerstört -> lebenslange Therapie asymmetrische Zellteilung -> Stammzellen Stammzellen sind in G0 -> kein angriffspunkt für Chemo/Strahlentherapie haben Stammzell- Eigenschaften – mdr- und ATP-Transporter Phänotyp: Medis werden ausgeschieden Beispiele von Differenzierung – Epidermale Stammzellen – Haarfollikel – Epidermis – Talgdrüse, Schweißdrüse – Mesenchymale Stammzellen – Fibroblasten – Lipozyten – glatte Muskulatur – Osteoblasten – gastrale Stammzellen (Drüsenhals) – Antrumdrüsen – Korpusdrüsen – Oberflächenepithel nicht-neoplastische Stammzellen sind manchmal empfindlicher für Strahlen / Chemotherapie – -> Wachstumsvorteil für die Cancer Stem Cells gegenüber den nichtneoplastischen Gewebsstammzellen Cancer Stem Cells „keine“ Proliferation – G0 – werden von Chemo und Strahlentherapie nicht erfaßt sind nur geringer Anteil der Gesamttumorzellmasse – „Ansprechen“ / „komplette Remission“ eines Tumors nach Therapie betrifft häufig „nur“ die nicht-Stammzellen des tumors – CML unter Gleevec : Tumorstammzellen werden an der Proliferation gehindert, aber Chemotherapie – adjuvante Therapie – neoadjuvante Therapie (therapie vor kurativer lokaltherapie – tumorverkleinerung stichwort R0) – palliative therapie – applikation – iv – oral (prodrugs) – lokal (intrapleural, intraperitoneal, intrathekal, lampentausch erforderlich, arterielle infusion) Tumorstammzellen – 3 Funktionen lalala s.o. Prinzipien des tumorwachstums und der tumortherapie gesteigertes wachstum – zytostatische therapie, strahlentherapie gestörte zelldifferenzierung, genetische instabilität, cancer stem cells - ? ? ? Grundlagen der Tumortherapie Therapiekonzepte im Rahmen von Krebserkrankungen – op – strahlentherapie – chemotherapie – immuntherapie – hormontherapie – molekulare therapie Zellzyklus : rot auf blau auf lampentausch erforderlich in jeder phase gibt's chemotherapeutika die abgehen Angriffspunkte der Zytostatika – nukleinsäuren (purin-, pyrimidinantagonisten) – dna (polymerasehemmer, alkylantien, topoisomerasehemmer) – proteine (proteinabbau) – mitose (mitosehemmer) Aggressive Tumoren haben eien Heilungschance bei jungen Patienten wenig aggressive Tumore können durch Chemotherapie im Wachstum verlangsamt, jedoch nicht geheilt werden 2 istgut.net bei Chemo mit kurativer Intetion -> Therapieprinzip nicht nur CR komplette Remission sondern MRD minimale Resterkrankung , deswegen wrden Chemotherapiezyklen auch nach Cr nur langsam „ausgeschlichen“ Antracendione (mitoxantron) – andere (actionmycin-d, bleomycin, mitomycin-c) nebenwirkungen: anthrazycline: kardiotox (max kumulative dosis von doxorubicin 550 mg/m², gewebetoxisch, nekrosen bei paravaasat bleomycin: pulmotox Substanzklassen der Zytostatika Alkylantien Beispiele: – N-Lost-Derivate (Chlorambucil, Melphalan, Busulfan) – Nitrosoharnstoffderivate (Carmustin) – Oxazaphosphorine (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid) – Platinderivate – Andere (Amsacrin, Procarbazin) Antimetaboliten falsche dns-bausteine bsp: – antifolate (MTX) – purinantagonisten (mercaptopurin, ... fludarabin) – pyrimidinantagonisten (5-FU, Cytosinarabinosid,) – UAW Busulfan: Lungenfibrose Cyclophosphamid: hämorrhagische Zystitis (Mesna-Prophylaxe) Platinderivate: neuro - , oto-, nephrotoxisch (bei Cisplatin nur mit Wässerung und unauffälliger Kreatininclearance, Carboplatin wird nach der Aerea unter the...) sekundäre Leukämien Antibiotika Bsp – anthrazycline (Doxorubicin, Daunorubicin, epirubicin) UAW MTX (megaloblast. Anämie 5-FU Koronarischämie Alkaloide „Spindelgifte“ Bsp: – Taxane (Docetaxel, Paclitaxel) – Camptohecinderivate (Irinotecan ua.) – Pdophyllotoxinderivate (Etoposid) – vincaalkaloide ( Vincristin) UAW Vincaalkaloide (neurotox, gewebetox taxane neurotox, anaphylaxie irinotecan diarrhoe u.a. Enzyme Bsp: L-asparaginase UAW hypersensitivität gerinnungsstörungen Pharmakokinetik Applikation grundstäzlich nach Körperoberfläche , Erfahrungen beziehen sich überwiegend auf „durchschnittliche“ Proportionen Elimination oder Disposition von Zytostatika – bei Pat. Mit massivem übergewicht – bei älteren Patienten ?! Resistenzmechanismen der Chemotherapie – primäre Resistenz: vorbestehend – sekundäre Resistenz: erworben , nach Chemotherapeutika – MDR Multidrug-Resistenz: durch Hochregulierung von p170, atp-abhängiger transport von natürlichen toxinen aus der zelle, bsp vinca-alkaloide – topoisomerase-II-Resistenz durch eränderungen des targetmoleküls – u.a. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik schema: alle Applikationswege und 3 istgut.net Aufenthaltsräume, Eliminationswege... das wichtige: an eingeschränkte Leber – u Nierenfunktion denken – – – – – Neuere Therapiekonzepte – Zellzyklus-unabhängige Tumortherapie immuntherapeutika (z.B. mAk Rituximab) Signaltransduktionsinhibitoren (z.B. Imatinib) – passive Immuntherapie mit Antikörpern Wirkmechanismen: – Effektor Zellen, Komplement sowie Apoptose -> Rituximab, trastuzumab, Alemtuzumab) – Kopplung an Radionuklide (Yttrium – 90 Ibritumomab, I131 Tositumomab) – Kopplung an Toxine (Gemtuzumab ozogamicin) Signaltransduktionsinhibitoren „targeted therapy“ u.a. Neoangiogenese über VEGF-Inhibition unterbinden oder Wachstumskaskade Nebenwirkungen einer Chemotherapie – Mukositis – Alopezie – pulmotox – kardiotox – niereninsuffizienz – durchfall – myelosuppression / infektionsneigung phlebitis neuropathie myalgie sterilität zystitis hepatotoxizität übelkeit/erbrechen Alle Gewebe / Organe mit rascher Zellteilung reagieren besonders empfindlich auf Zytostatika – haarfollikel – schleimhäute – .. Schädigung der Blutbildung – weiße reihe infektionen: pneumonie, soorinfektion, pilze, virusinfekte (CMV, herpes zoster) – rote reihe anämiesymptome – thrombozyten thrombopenie: blutungskomplikationen – – – luftnot rr-abfall anaphylaxie Paravasate stark nekrotisierend wirkende Verbindungen Vincaalkaloide, antracycline Pathophysiologie des Zytostatikainduzierten Erbrechens Neurotransmitter: – Dopamin – Serotonin – ... Prophylaxe der Emesis – Serotonin-Antagonisten – dopamin-d2-rez-antagonisten – 15-30min vor chemo applizieren – evtl zusätzlich neurokinin-1rezeptorantagonisten (aprepitant = emend) – evtl zusätzlich steroide Schädigung der Keimorgane evtl Kryokonservierung von Spermien akute Arzneimittelunverträglichkeit Symptome – fieber – schüttelfrost – urtikaria 4 istgut.net 27.10. http://www.ssk.de <= Orientierungshilfe für radiologische und nuklearmedizinische Untersuchungen Nuklearmedizin Untersuchungsmethoden und Indikationen – Radioszintigraphie schilddrüsenkarzinom – Skelettszintigraphie skelettmetastasen prostatakarzinom ... – Sentinel-Lymphknoten Szintigraphie melanom mammakarzinom – PET Positronenemissionstomographie mit Fluor-18-Fluordesoxyglukose Bronchialkarzinom Lymphom Melanom ... – Somatostatinrezeptor-Szintigraphie mit Indium 111 Octreotid Neuroendokrine Tumoren – MIBG-Szintigraphie mit I-123 Metaiodbenzylguanidin Phäochromozytom Neuroblastom Skelettszintigraphie Prinzip: Darstellung des Knochenstoffwechsels Vorteil: Veränderungen des Knochenstoffwechsels lassen sich nachweisen bevor es zur radiologisch sichtbaren Abnahme des Knochenmineralgehalts gekommen ist Sentinel-Lymphknoten-Szintigraphie man möchte feststellen wo der erste regionale Lymphknoten ist der die Lymphe aus dem Tumorgebiet drainiert injiziertes TC99m reichert sich im 1. Lymphknoten an => Sentinellymphknoten PET positronen erfallen in 2 gammaquanten , die in 180° richtung voneinander abstrahlen. Detektorring um patient => Zerfallsortlokalisation Positronenstrahler => f-18 HWZ 110min gibt noch weitere... je nach Kopplung F-18 Tracing – Glukosemetabolismus (Glucose) – Knochenstoffwechsel (mit fluorid) – Phospholipide/Membranaufbau (cholin) u.a. Prostatakarzinom – Hirntumore (Tyrosin) – ... FDG-Aufnahme in Zelle: Tumorzellstoffwechsel erhöht , ausserdem „gierigere“ Aufnahmetransporter Einsatzgebiete PET – Diagnose – Primärstaging – Therapieansprechen – Prognose – Rezidivdiagnostik Dignität von Rundherden (z.B. Lunge) beurteilbar: Operabilitäts-Festlegung bei multiplen herden (benigne Herde erkennbar) ebenso genaue Staging-Untersuchungen Hilfe für die „slice pollution“ in der Radiologie: besserer Fokus im CT auf verdächtige Regionen Kontrolle Therapieansprechen Tumor: gewebe im CT noch vorhanden aber keine erhöhte Stoffwechselaktivität im PET nachweisbar W. Kenn Bilgebung in der Onkologie – – – Statische Röntgendiagnostik Röntgenologische Funktionsdiagnostik – Ösophagusbreischluck – Enteroklyse / Sellink – einzige vernünftige Methode dünndarm darszustellen – Colonkontrasteinlauf – ersetzt durch Coloskopie – MDP (magen-darm-passage) – ersetzt durch Gastroskopie Ultraschalldiagnostik – B-Bild – FKDS – Endosonographie (endorektal, endovaginal, endoösophageal, endoduodenal) Computertomographie – uniplanares Schnittbildverfahren mit Röntgenstrahlen – schnell (Throax /bliblablu) 5 istgut.net MRT – multiplanares Schnittbildverfahren mit Magentwellen – bester Weichteilkontrast aller bildgebenden Verfahren – keien Nebenwirkungen bekannt – Untersuchungszeit 15-45min – geringeres untersuchungsvolumen – Kontrastmittel unbedenklich (vgl Iodhaltiges Kontrastmittel in Rö-Untersuchung potentiell nephrotoxisch) Konventionelles Röntgen kann uns z.B. metastasen zeigen, aber keine ausschließen, oft sieht man auch nicht das eigentliche Problem , also bei der Fragestellung CT, bei Knochenmetastasen auch MRT Anforderungen an die radiologische Diagnostik in der Onkologie – exkate lokale tumorausdehnung u.a. – TNM Dignitätsbeurteilung LK (Sonographie) größe, form, echogenität (benignitätskriterium: zentrale echogenität), perfusionsmuster – doppler (radiäre perfusion gestört?) für jede Tumorentität gibt es einen passenden diagnostischen Algorithmus bsp Bronchialkarzinom rö-tx geignet für periphere befunde & erfassen komplikationen (retentionspneumonie) ct tn-staging, beurteilung operabilität Nierentumoren – sonogrpahisches screening – artdiagnostische abklärung mrt > ct – staging ct+mrt am besten trick frage thoraxwand infiltrationsbeurteilung: verschieblichkeit? Funktionsuntersuchung einatmen – ausatmen im MRT Gynäkologische Tumoren – perkutaner Schall – endovaginaler Schall – CT / MRT TMN-Staging Prostatakarzinom – PSA in Relation zur Größe – Endorektaler Ultraschall – Endo-MRT (Ausnahmefälle) – Adominelle Staging CT – Szintigraphie Lymphome – Staging – ganzkörper CT – bei jungen pat MRT (evtl low-dose ct) – erstmanifestation plus follow-up – in einzelfällen ergänzende sonographie – merke: lymphome sind oft das chamäleon der diagnostik Tumoren des oberen und unteren GI-Traktes Hohlraumdiagnostik ist endoskopische Diagnostik! Radiologische Diagnostik ist Umgebungsdiagnostik (lokaler LK-Status, Fernmetastasierung Verfahren der Wahl CT jeder schmerzlose ikterus bis beweies gegenteil ein pankreaskarzinom => Sono, lokale Ausbreitung , Staging CT; MRT: gang besser beurteilbar (MRCP), ausesrdem MRAngiographie zur untersuchung gefäßanatomie vor OP HNO Tumoren – Sonographie – LK und speicheldrüsendiagnostik – CT / MRT – Tumoren des Pharynx/Larynx (CT hat große Auflösungsvorteile, bei Laryngealen Tumoren hilft Phonation sehr) – Panendoskopie Mammakarzinom <= Klausur Reihenfolge – Palpation und Sonographie – Mammographie (bei dichtem Drüsenkörper Aussagekraft deutlich eingeschränkt; aber Mikrokalkdarstellung ist natürlich entscheidend wichtig – sklerosierende adenose kann das auch machen deswegen DD 6 istgut.net – – Mikrokalk auch interessant) MRT (erkennt 2-3x mehr Karzinome!, Art der KM-Aufnahme über die Zeit spielt eine rolle) Staging CT/MR 7 istgut.net 3.11. Thalheimer OP-Vorbereitung – Histologie – Staging – Patient aufklären – u.a. – dauer 1-3 wochen! Tumornachweis in der histo – endoskopie: biopsie, schlingenabtragung PE (Probeexzsion) – solide rf : aspiration, stanze – pleuraerguss, aszites: punktion – lokal z.b. lk : exstripation – ausnahme: v.a. Sarkom: exzisionsbiopsie Staging: lokale tumorausbreitung – endosonographie (ösophagus, magen, rektum..) – tumorklassifikation: z.B. uT3N+ tumorchirurgie – kurative op – radikal-op: vollst. Entfernung des tumors, R-klassifikation – palliative OP:(r0 nicht möglich – tumorausbreitung/metastasen) therapieziel: linderung von symptomen – metastasenchirurgie – rezidiv-op – (Staging-op) behandlungsziel: kurative op, r0 resektion des tumors – – – – intraoperatives staging (nach baucheröffnung leber betasten u.a., umgebende organe eben anschauen) sicherheitsabstand lymphadenektomie technik: no touch isolation no touch isolation – 1. ligatur der vene (abstrom!) – 2. ligatur der arterie – lumenokklusion (oberhalb utnerhalb tumor z.b. darmlumen okkludiern) – vorsichtige handhabung Sicherheitsabstand beim Magen subtotal: Laurenklassifikatiopno intestinal 5cm total : diffus : 10 cm Sicherheitsabstände – ösophagus, colon, rektum nach oral 5cm – rektum aboral 1-2cm – leber 1cm Resektionsausmaß Kolon-Ca: Lymphogene Metastasierung! Coecum / Ascendens-Ca => Hemicolektomie rechts Häufige onkologische Operationen – Schilddrüse : Thyreoidektomie + zentrale LK-Dissektion – Magen: Gasterktomie, Roux-YRekonstruktion Pankreas: Whipple – Colon: Hemicolectomie re/li – Rektum: Ant Rektumresektion / Abdominoperineale Rektumexstirpation Multiviszerale Chirurgie Magenkarzinom an der Cardia mit LK- und Milzmetastasen : – Gastrektomie erweitert in Ösophagus – En-Block Splenektomie und Pankreaslinksresektion – Lymknotendissektion Truncus coeliacus – Rekonstruktion : Roux-Y Pouch – Palliative Chirurgie – Colon: Ileus – Magen: Dysphagie, Blutung – Knochenmetastasen : Instabilität – Tumordebulking (r2-resektion: makroskopisch sichtbare tumorreste bleiben zurück) bei endokrinen Karzinomen : Symptomreduktion, Tumormasse für Chemo Metastasenchirurgie (kurativ) – Leber: insb. Colon-Ca – Lunge : einzige Metastase – Lymphknoten: Melanom Behandlungsziel : Kurative OP R0 Resektion des Tumors – intraoperatives Staging – Sicherheitsabstand – no touch isolation . – ... 8 istgut.net 9 istgut.net Pathologie der Tumor-Ausbreitung „Metastase“ und „Lokal-Rezidiv“ The Hallmarks of Cancer – self-sufficiancy in growth signals: onkogene – insensitivity to growth-inihibitory signals – evasion of apoptosis – defects in DNA repair – lalala Tumorausbreitung – per kontinuitatem – infiltration in das parenchym /subepitheliale stroma (durchbruch basalmembran) – kanalikuläre ausbreitung – perineurale ausbreitung z.B. adenoid-cyst. Ca, Prostata-Ca – lymphogene metastasierung – hämatogene metastasierung – transcölome ausbreitung (ausbreitung durch seröse häute) – bsp peritonealkarzinose Primärtumor-Klassifikation des Resektionsstatus durch den Pathologen – Bedeutung für ein Rezidiv R0 – Ränder histologisch tumorfrei R1 Ränder histolog. Befallen, makroskopisch nicht erkennbar R2 ränder makroskopisch befallen (tumor durchtrennt) aber: einschränkungen bei angabe des resektionsstatus durch den pathologen 1. der „2-dimensionale“ histologische schnitt 2. 3. 4. 5. kann „3-dimensionale“ strukturen nur sehr eingeschränkt erfassen es werden 40 schnitte (je 2 ebneen von 20 blöcken, was sehr viel ist!) á 5ym => 200ym histologisch untersucht bei einer probe von 5 cm das 1/250 des gesamtgewebes diskontinuierliche ausbreitung per kontinuitatem, speziell bei sarkomen die scheinbar paradoxe aussage wird zeitlich und oder räumlich verständlich => wanderung Tumorzellen : ein aktiver Prozess (intrazellulärbrückenverlust, assoziation an basalmembran, sekretion collagenasen&hyaluronidasen, wanderung durch basalmembran mit pseudopodien) auch nach weitläufiger R0-Resektion können Zellen auf Wanderung schon um einiges weiter vorgedrungen sein berücksichtgung der speziellen architektur in der tumorbiologie diskontinuierliche ausbreitung per kontinuitatem, speziell bei sarkomen Metastasierungsformen per continuitatem – kavitäre Metastasierung: verschleppung in höhlen – kanalikuläre Metastasierung – Impfmetastasen: entlang stichkanal z.b. bei diagnostisch-chirurgischen maßnahmen rolle der kanalkulären ausbreitung bei lokalrezidiven (gibt's nur bei wenigen karzinomen – mammakarzinom: milchgänge – karzinoma in situ des urothels im ges urogenitaltrakts – aerogene streuung beim bronchioloalveolären bronchialkarzinom – selten: pankreas/gallengänge – „nie“: Magen, Colon, Plattenepithel-Ca Ursachen des lokalrezidiv trotz „R0“-rEsektion – infiltration per kontinuitatem – diffus infiltrierendes wachstum – wachstumsgeschwindigkeit – peritumoröse „satelliten“-herde – lymphangiosis karzinomatosa – kanalikuläre ausbreitung – mechanische verschleppung während der op (implantation) spezielle gewebearchitektur als ursache der „lokalrezidive“ – malignes melanom : lentiginöse streuung in der epidermis, lymphangiosis – rektumkarzinom: kontinuierliche venenplexus zw. Kreuzbein und blase – kreuzbein-“metastase“ beim prostatakarzinom: kontinuierliche venenplexus zw prostata, rectum u kreuzbein – pankreas / magen – ca: perineuralscheideninfiltration periaortal / paravertebral, diffuse infiltration des weichgewebes – urothelkarzinom : retroperitoneale 10 istgut.net – ausbreitung in venen /lymphplexus mammakarzinom: venen, lymphplexus , intraduktale ausbreitung , „infallammatorisches karzinom „ mit ausbreitung in dermis (cancer en curasse) 11 istgut.net Strahlentherapie CT-Daten bilden grundlage der Bestrahlungsplanung Bsp-Indikation für primäre Bestrahlung: Nasopharyngealtumor, der auch noch gerne entlang nervenscheiden metastasiert Zielvolumen = makroskopischer Tumor (sichtbaR)+ Subklinische Ausbreitung (Erfahrung) aus einem kontinuierlichen 3d-Datensatz entsteht ein virtuelles Patientenmodell mit Zielvolumen und Risikostrukturen 3D-Dosisverteilung (Physiker) Matching mit MRT zur Lokalisierung Tumor und chiasma Opticum Bestrahlungeinstellung gemäß Anzeichnung Laserkoordinatensystem Simulator: Inszenierung und Generalprobe – Lagerung des Patienten : reproduzierbar und zweckmäßig – Konventionelle Planung – ... – Simulator ist ein Rö-Durchleuchtungs-gerät , das die Geometrie des Beschleunigers nachvollzieht Therapie – Linearbeschleuniger: für Therapiestrahlung (beschleunigung elektronen in vakuum, prallen auf ein target (bremsstrahlung ~röstrahlung) (je höher energie ist desto tiefer kann sie in körper eindringen => – – – hautbelastung sinkt sozusagen mit gesteigerter energie Konformale Dosisanpassung durch Mehrfelderbestrahlung Strahlenart und Therapie: Dosisaufbaueffekt Bestrahlungsraum: Strahlenschutz! (1,2 m Barytbeton oder 60 cm Stahl oder 40 cm Blei stochastisch – teratogen – mutagen – carcinogen Energiedosis für die Bestrahlung = absorbierte Energie / Masse (1 Gy = 1 J /kg) Äquivalenzdosis im Strahlenschutz : 1 Sv = Energiedosis x Qualitätsfaktor für Röntgenstrahlung, Gammastrahlung , Photonen, Elektronen ist der QF = 1 , für neutronen =10, für alphateilchen = 20) Was bedeutet „2Gy“? Nach bestrahlung pro Gy 4000-5000 DNASchäden in der Zelle die biologische Strahlenwirkung beruht auf non-repair und mis-reapir dieser DNA-Schäden mit daraus folgenden chromosomalen Aberrationen Strahlenwirkung: dosisabhängig – antiproliferativ – immunsuppressiv – antiinflammatorisch 12 istgut.net 10.11. Hodentumor Urologie Patienten kommen leider sauspät, die hose passt nicht mehr oders o, oft ist das ding fußballgroß Wir tasten und sonographieren dann und schneiden das ding raus (Orchiektomie) Pathologie makroskopisch bunte schnittfläche, mal gucken ob tunica albuginea noch intakt ist (auf hoden beschränkter tumor) Was für Tumoren können das sein ? – Keimzellen – KZ-Tumoren – 90% – Hodenhülle – Karzinome, Mesotheliome – „Sex cord stroma“ 5% Sertoli- und Leydigzellen-Tumoren – andere – Karzinoide, neurale, mesenchymale,... Altersverteilung „Hodentumore“ – Neugeborene : Gonadenstromatumore (40%) – juveniler Granulosazelltumor – Leydigzelltumor (benigne) – präpubertär: – Dottersacktumor – reife Teratome (benigne) – ungewöhnlich: Seminome / embryonale Karzinome – 20-50 LJ.: V.a. Keimzelltumore – > 50 LJ : – Spermatozytische Seminome – Lymphome Keimzelltumoren (90% aller Hodentumoren) Wichtigste Einteilungen: Seminom 50% Embryonales Karzinom Teratom Dottersacktumor Chorionkarzinom häufige Mischtypen: Seminom+ nichtseminomatöser KZ-Tu Embryonales Karzinom + Teratom Inzidenz Keimzelltumore: Gipfel 30-40 Jahre ansteigende Erkrankungszahlen in eu & de Ätiologie – hohe Konzetrationen von Östrogenen und anti-androgene Substanzen – pränatalen Risikofaktoren: Frühgeburten, niedriges Geburtsgewicht – Kontralateraler Hodentumor – genetische prädisposition / familiäre Belastung – kryptorchismus / maldescensus : risk x 30 – dysgenetische Gonaden: Pseudohermaphroiditismus, testikuläre Feminisierung : Risiko 10-50% – sitzende Tätigkeit /erhöhte Testestemperatur (wärmeinduzierte p53 vermittelte apoptose?) patho-histiogenetische hypothese – KZ-TU des Erwachsenen entstehen aus einer gonadalen Stammzelle – diese transformiert in Utero (Embryogenese/ Fetalzeit) zur tumorogenen Zelle (Östrogen als Noxe?) – Proliferation und klonale Expansion postpubertär unter Androgeneinfluss lalala genetik von Keimzelltumoren – aus seminomen entstehen nichtseminomatöse tumoren – anomalien des chromosoms 12 50% nichtseminome, 80% seminome TIN (persist. Unreife präkordiale Zellen) ist eine präkanzerose Urologie Klinisches Staging – Tumormarker (AFP, beta-hcg, ldh) – CT thorax und abdomen (nur mit KM sinnvoll bei dieser Fragestellung) – sono retroperitoneum unzureichend – MRT nur bei KM-Allergie – PET nur im Rahmen von Studien – Skelettszintigraphie und Schädel-CT (fortgeschrittene Stadien, klin. Symptomatik) Stadieneinteilung Hodentumore (Lugano 1980) – daran lehnt sich UICC an St 1: nur hoden, St 2: abdom. LK-Metastasen, 13 istgut.net St 3: Lunge – – Klassifikation der IGCCCG – prognosekriterien gute – intermediäre – schlechte gruppe Therapie nicht-Seminome Stadium I – RPLA (modifiziert / radikal) – adjuvante Chemo (2 Zyklen) – Surveillance ab Stadium 2 – adjuvante Chemotherapie (3-4 Zyklen ) RPLA Vorteile – histopathologische Stadiensicherung – Riskiko entwicklung retroperitoneale filiae 02% – ¾ benötigen keine nachfolgende Chemo Nachteile – RPLA in 70% übertherapie – operative morbidität bis 9% – retrograde Ejakulationen – Potenzprobleme möglich ~2% in Zentren Ausheilungsrate 94%! v.a. Mit Hilfe von Chemotherapie – der Klassiker ist das PEB Schema wenn PEB nicht geht dann PEI Fertilität bei Hodentumor – bis zu 60% bei diagnosestellung subfertil 25% irreversible Azoospermie Kryokonservierung von Sperma vor jedwerder Therapie Therapie des Seminoms St I adjuvante Strahlentherapie , Suveillance St IIA+B Strahlentherapie St III Chemo - PEB kurative Strahlendosis für Seminome ist die niedrigste überhaupt 20-30 Gy Hodentumor metastasiert entlang Lymphbahnen richtung Nierenhilus , dann paraaortale Lymphknotenstränge Bestrahlung paraaortale Lymphknoten als Standardmaßnahme (20% im St I entwickeln retroperitoneale Metastasen) Ausnahme: Spermatozytisches Semionm – kein Metastasierungspotential 2feld-BEstrahlung zur Nierenschonung Einzeldosis 2 Gy, Gesamtdosis 20 Gy insgesamt gute Verträglichkeit akut: übelkeit/ erbrechen, manchmal leistungsabnahme während radiatio, selten abdominalbeschwerden Carboplatin-Chemo wahrscheinlich gleichwertig, problem: ungenügende Evaluation der Langzeit-Toxizität Nachteile abwartendes Vorgehen Wait and See – regelmäßiges CT alle 6 Monate – psychische Belastung (Rezidivangst) potentielle Spättoxizität (StrahlenbehandlunG) – organschäden bisher kaum beschrieben, da aufgrund niedriger strahlendosis selten – erhöhte inzidenz von gewissen Zweitmalignomen – latenzzeit jahre bis jahrzehnte – faktor 2-3 vgl normalbevölkerung – Rest-Fertilität wird bei rein paraaortaler Bestrahlung nicth beeinträchtigt Strahlentherapie im St II – Radiotherapie in st IIA und B standard – heilungsraten bis zu 100% – Alternativen nur in studien – Zielvolumen im StII: absicherung vs retrograde Metastasierung iliacal ipsilateral – CT-Planung (Lks) obligat – Hodenkapselbestrahlung obligat – Dosis 2 Gy, Gesamt 30/36 Gy Nachsorge Niemals ne Biopsie machen sondern immer ne PE vor allem erste 2 Jahre, dann seltener CT: retroperitoneale LK-Metastasensuche Problem Patientencompliance (Angst vor der Angst vorm Befund ) 14 istgut.net 15 istgut.net 17.11. Gynäkologie Vorsorge / Früherkennung – dient der Früherkennung von bösartigen Tumoren und deren Vorstufen – bei Frauen ab 20. LJ 1x/Jahr; dazu ab dem 30. LJ Untersuchung der Mammae und der Achselhöhlen, ab dem 45. LJ rektale Untersuchung u Hämokkult-test – ... Zervix-zytologie nach Papanicolaou Pap I – V, ab Pap III D=> Zytologisch 2-3x kontrollieren, wenn eine Besserung => Conisation wenn schlimmer : gleich ausgedehnter Therapieren Kolposkopie – Betrachtung der Portiooberfläche mit 3-10 facher Lupenvergrößerung – Essigprobe: Ausfällung von Zervixschleim => bessere Darstellung von Gefäßveränderungen, Demarkierung atypischer Bezierke – Schiller-Iodprobe: Betupfen der Portio mit 35%iger Lugol-Lösung => Unterscheidung von normalem glykogenhaltigem Plattenepithel und glykogenarmen, nicht ausgereiftem, verdächtigem Epithel Zervixdysplasie – bei auffälligem PAP-Abstrich (rezidiverendem PAP IIID, PAP IV a, IV b oder V) zur Diagnosesicherung Kolposkopie und ggf gezielte Probeenthnahme (Reifferscheidt-PE) – op-Entfernung Dysplaise – Messerkonisation, Elektrokonisation (ambulanter Eingriff, sehr gute Abheilung) – LLETZ (large loop excision of the transformation zone) – Kombination mit Cervixcurettage (+/Corpuscurettage) Zervixcarcinom – häufigstes Genital-Ca der Frau und zweithäufigstes Carcinom nach dem Mamma-Ca – Inzidenz : 33/100k/Jahr, jedoch leicht rückläufig – Altersgipfel 45J – Histo: 94% Plattenepithel-Ca – Risiko – frühe menachre – früher sex – schlechte hygiene – HPV-Infektionen Typ 16+18 (98-100% Prävalenz) – Rauchen – sozioökonomischer Status – nicht-Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen (Mortalität – – – sinkt um 70%) – bei Nonnen extrem Selten, in Ländern mit üblicher männl. Beschneidung Inzidenz auch geringer Entstehung selten de novo Ausbreitung – vorwiegend über Parametrien – auch Übergang auf Vagina möglich, keine Ausbreitung in die Ovraien – bei Blasen / Enddarmsymptomatik auch an Cervix-Ca denken Metastasierung – fast ausschließlich lymphogen: iliakal , paraaortal – hämatogene Metastasierung erst sehr spät (Lunge, Leber , Knochen) Therapie Cervix-Ca – Stadienabhängig – Einteilung anhand Palpation (nicht schlechter als bildgebende Verfahren) – cis / CIN III lol brauchen wir auch nicht besprechen Stadieneinteilung – T1: Tumor auf Cervix beschränkt – T2: Carcinom infiltriert jenseits Uterus – T3: Infiltration bis Beckenwand – T4: Befall der Schleimhaut von Blase / Rektum Radikaloperation nach Wertheim-Meigs Frühe Stadien ( bis II b) 16 istgut.net – – – – – Hysterektomie Parametrienresektion Scheidenmanschette pelvine Lymphknotenexzision Ovarien können erhalten bleiben Pathologie Ätiologie: HPV-Persistenz – Nonnen kriegen es nicht – Durchseuchung 70% (etwa ½ Typen mit hoher Onkogenität) – Onkogene E6 / E7 – Einbau in das Genom der Zervixepithelien – – – DNA- Virus Einbau der Virus-DNA in DNA Epithel spezifische Onkoproteine, welche die Tumorsuppressoren RB und p53 inhibieren => notwendig für das maligne Wachstum Gebärmutterhals-Zellen Impstoff gegen HPV-16/18 – Oberflächenprotein (L1, E7) gentechnisch hergestellt – Impfung schützt vor HPV-16 nd 18 (6 und 11) – Dauer des Schutzes unbekannt (mindestens 7 Jahre) – Impfung muss vor erster Virusexposition stattfinden geschätzte Exposition high-risk-HPV in de 1,5mio – CIN I+II ~450k, CIN , Cervix-Ca 6500 Infektion findet früh statt, man trägt's dann lange mit sich rum (HPV high risk durchschnittsalter 22, Cervix ca durchschnittsalter 56) Strahlentherapie Bild: Afterloading – Brachytherapie (Einlage ei Cervix-Ca häufigere Situation: post-OP Warum bestrahlen nach OP? Rezidivhäufigkeit bis 20%! Dosierung: 1. Serie: 28x 1,8 Gy Becken RT 2. Serie 5x1,8 Gy kleinvolumige RT, Parametrien li und Lks Rechts Gesamtdosis ~60 Gy, 61/2 Wochen Chemotherapie= besseres Outcome Strahlentherapie : 2 cm lateral und 2 cm kranial der Portio – sollte etwa oberfläche Cervix darstellen Zusammenfassung – Postop: Radiochemotherapie bei N+R1G3L1 – Beschleuniger 50,4 Gy – wchtl Cisplatin – Vaginales Afterloading selten: wenn scheidenbefall oder manschette zu knapp – prim. Radiochemotherapie – kombinierte behandlung – becken lymphabfluss – ring-stift-afterloading – cisplatin Hämoglobinwert als Prognosefaktor sinkt er unter 11g/dl => bestrahlungswirkung nicht mehr gut (wir brauchen O2 für Radikale) Nebenwirkungen Radiochemotherapie mit wchtl. Cisplatin – Übelkeit, Erbrechen (Platin!! 5HT3Antagonisten – Diarrhoe – Gewichtsverlust – und zig andere über vag. Tamponade Distanzierung von Blase und Enddarm – Hauptindikation für Narkose Punkt A: traditioneller Dosierungspunkt 17 istgut.net 24.11. Flentje, Müller, Scholtz HNO Sängerknötchen vordere Komissur Kontakulcus hintere Komissur Plattenepithelpapillom: Koilozyten Epidemiologie / Ätiologie des Larynxkarzinoms – Izindenz : 10/100k – männer > frauen – rauchen – 80-90% der karzinome – rel rsiiko 60x bei 30 ziggis/tag – Alkohol – 25% der Larynxkarzinoms – rel Risiko 10x / Wodka über 30 Jahre – HPV – 5% der Larynxkarzinome – Gastroösophagealer Reflux – Asbest – epidermaler wachstumsfaktor-rezeptor, p53 Ätiologie nikotin-/alkohol-abusus Pathogenese 1. chron entzündungen 2. (Plattenepithelmetaplasie) 3. Plattenepithel-Hyperplasie und Hyperkeratose 4. Multifokale Dysplasien und Karzinome Dysyplasie in situ = intakte Basalmembran => keine Metastasen Karzinome => durch basalmembran => Metastasierend – – Leukoplakie: weißer, nicht abwischbarer Fleck, der keiner anderen Erkrankung wie z.B. Lichen ruber zuzuordnen ist Kaskade: – Hyperkeratose – Dysplasie (Proliferationsschicht breitet sich von basal aus ) – Karzinom Dysplasie vs invasives Plattenepithelkarzinom Zytologische Kriterien 1. erhöhte Kernpolymorphie 2. und 4 andere blabla-dinger TNM: T nach Invasivität jaja Lymphknoten: N0: nix N1 solitär <3cm N2 N3 jaja blabla interessiert uns ja vielleicht aber keine zeit keine zeit lala Diagnostik – #anamnese – Spiegeluntersuchung (indirekte Laryngoskopie – über Kehlkopfspiegel) – Palpation – bildgebung (sono ct mrt rö-breischluck) – Szintigraphie – Endoskopie / Mikrolaryngoskopie (direkte Laryngoskopie) Therapiewahl – Tumorstadium – Alter u Geschlecht – Allg.Zustand – soziale Situation. Patientenwunsch – Beruf (z.B. Sprechberuf) – Ortsgebundene klinsiche Möglichkeiten – – Chirurgie bei Kehlkopfmalignomen – Funktionen des larynx – Atmung – Tonerzeugung – Protektion Luftwege – Funktionsstellungen zur Respiration (auf) Phonation (schlitzig) – – konventionelle Chirurgie Laserchirurgie Bestrahlung Chemotherapie (Gentherapie) Kombinationen Stimmlippen-Leukoplakie: wesentliche Präkanzerose bei glottischen Larynxkarzinomen T1a-Glottiskarzinom : Tumor auf ein 18 istgut.net Stimmband begrenzt, normal beweglich Therapie: konventionell-/laserchirurgisch T1b-Glottiskarzinom: Befall beider Stimmbänder, normal beweglich Therapie: konventionell-/laserchirurgisch CO2Laser Schnittbreite 0,5-0,8 mm, gefäßverschluss, einzel- / dauer- / super- / ultrapuls!!! – mikroskopische sicht – utnerscheidung tumor / normalgewebe – resektion nur des tumortragenden Gewebes – keine Tumorversprengung – Kehlkopfskelett bleibt geschlossen – Funktionell gut (Atmung, Schlucken, Stimme) – verzögerte Wundheilung einsatz „etwa bis T3“ „wenn jemand 4 wochen heiser ist muss er zum HNO-arzt“ cT1b-Larynxkarzinom glottis lk-metastasen <2% prognose sehr gut funktionserhaltende op > primäre bestrahlung lokale kontrolle stimmfunktion problem: 20% zweitkarzinome in 10 jahren eingeschränkt beweglich Therapie : konventionell-/laserchirurgisch – T3-Glottiskarzinom Tumor auf Larynx begrenzt, Stimmbandfixation Therapie : konventionell-/laserchirurgisch (bemi laser braucht man schon einige einzelstückchen – T4-Glottiskarzinom Tumor infiltriert Schildknorpel/ überschreitet Larynx Therapie : konventionellchirurgisch Subglottiskarzinom Therapie : konventionell-/laserchirurgisch Supraglottiskarzinom Therapie: laserchirurgisch ist Organerhalt bei fortgeschrittenem Karzinom gewünscht => recht aggressive Radiochemotherapie problem Metastasenbildung: Risiko deutlich höher als bei radikaler OP trotzdem Heilungschance etwa 70% bei Chemo-Respondern sprechen sie da schlecht an ist der Käse gegessen – Klimafunktion der Nase entfällt Niesen, Schneuzen, Bauchpresse nicht mehr möglich Alltägliche Probleme durch Tracheostomie (z.B. soziale Kontakte, Duschen etc.) Stimmrehabilitation – Ösophagusersatzsprache – Ösophagotracheale Fistel – Strimmprothesen – Elektronischen Sprechhilfen – Neolarynx (chirurgisch recht komplex) Zukünftige Perspektiven – Weiterentwicklung Lasertechnologie – Moderne Fraktionierungsformen der Strahlentherapie – Neue Chemotherapeutika – Gentherapie Take home – Frühdiagnose wichtig – abklärung jeder heiserkeit > 2 wochen – detaillierte Therapieoptionen – Anpassung an individuelle Bedürfnisse – Prognose abhängig von Lokalisation und Stadium – Erhalt der Lebensqualität bestrahlung: 66 Gy in 6,5 wochen T2-Glottiskarzinom Tumorausbreitung auf Supra-/Subglottis, Folgen der Laryngektomie – Trennung der Luft- und Speisewege – natürliche Stimmgebung aufgehoben 19 istgut.net 1.12. Burkhard, Fein, Wulf Ösophaguskarzinom Internistischer Teil Fakten – 8thäufigster Tumor weltweit (zunahme Adenokarzinome 400% in 20a) – Schlechte Prognose (ÜL nach Diagnosestellung 9 Monate, bei Vorliegen Lk-Metastasen 6 Monate) – Späte Diagnosestellung (Symptomarmut, frühe lymphog. Metastasierung) Diagnostik: Klinik – Dysphagie 75-90% – Odynophagie (schmerzhafte Dysphagie) 2050% – Gewichtsverlust 50-75% – – – gastroösophageale Refluxbeschwerden Dyspnoe, Husten, Heiserkeit Schmerzen (retrosternal, Rücken, Oberbauch) Diagnostik: bilgebung – Endoskopie (Ösophagoe- GastroDuodenoskopie) – Röntgen mit KM-Schluck (Barium/Gastrografin) – CT Thorax / Abdomen (mit i.v. KM) – Endosonographie (+/- EUS-gesteuerte LkPunktion) – PET – Fernmetastasensuche bzw -ausschluß (Prognose und Vorgehen mitbestimmend) Problem Barrett-Metaplasie – Definition: Ersatz Plattenepithel des Ösophagus jedweder Länge durch Zylinderepithel mit spezialisierter intestinaler Metaplasie – GERD-Patienten haben zu 3-5% long-Segment-Barrett (>3cm), zu 10-15% short-segment-Barrett) (<3cm) – Adeno-Ca entwickelt sich in 0,5% / a – Endoskopisch-bioptische Überwachung bzgl low-grade bzw high-grade-intraepithelialer Neoplasien (Dysplasien) – Screening? (z.B. Alter > 50a, langjährige Refluxsymptome) Endoskopie Anfärbung Plattenepithelkarzinom mit Lugol'scher lösung Barett mit irgendwas blauem endoskopische Mukosaresektion inject-&-cut; inject-lift-&-cut, cap-EMR, ligatur-EMR Endosonographie: korrelation der Echoschichten – 5 Schichten abgrenzbar mucosaeintritt, mucosa, submucosa / grenzschicht, muscularis propria, serosa damit Tumorstadieneinteilung möglich Staging – inoperable oder metastatische Erkrankung >50% – bei operablen Patienten St I 13-20%, StIIA 14-27%, StIIB 7-15%, St III 40-54% 5-JÜR: I 50-80%, IIB 10-30%, IVA <5% Palliativ Tumor-Debulking • Diathermieschlinge • Injektion (z.B. Alkohol) • Laser-Photokoagulation - Rupturgefahr • BICAP-Tumor-probe nicht besonders gut etabliert – Ösophagusstenteinlage (nachteil peristaltik läuft nicht durch – aufrecht essen; Problem Tumoreinwachsen, lumen passt nicht, stent der sitzt sitzt auch fest, oft trotzdem PEGZusatz-Ernährung nötig) Chirurgischer Teil „Typische Patienten“ – Adenocarcinom: Reflux, Adipositas, KHK – Plattenepithelkarzinom: Alkohol, Nikotin, COPD, Zirrhose, Malnutrition, Zweitcarcinome, „Kooperation“ Alarmsymptome Kombination – Dysphagie 20 istgut.net Gewichtsverlust – Schmerzen – Anämie => Gastroskopie – – – – – OP-Indikation – R0-Resektion (kurative, komplette Tumorresektion) – Risikoanalyse – pulmonal – kardial OP-Techniken – Abdomino-rechts-thorakale En-blocÖsophagektomie (Ivor-Lewis) Lks ordentlich mit raus, risikoreicher, aber deutlich besseres Spätüberleben – Transhiatale Ösophagektomie (Thorax bleibt zu) Zugangswege – Zervikal – Abdomino-rechts-thorakal (ivor-lewis) – links Thorakoabdominell (nur ganz tiefe) – alternativ: transhiatal Rekonstruktion – Magenschlauch (98%) – Coloninterposition (alternativ, wenn Magen stark tumorbefallen) OP-Risiken Pulmo: Pneumonie Anastomoseninsuffizienz (möglichkeit: überlagerung mit gecovertem stent) Rekurrenzparese Dysphagie pT1a: Endoskopische Mukosaresektion praktisch keine Lk-Metastasen, braucht keine (gefährliche) Op Cardia Carcinom Typen: I Adenomkarzinom des distalen Ösophagus II Kardiakarzinom III Subkardiales Magenkarzinom Zusammenfassung – Plattenepithel- und Adeno-Ca: – unterschieldiche Pathogenese – Ähnliche Therapie – OP-Technik – Abdomino-rechts-thorakal – Transhiatal – hohes OP-Risiko – nur R0-Resektion – Neoadjuvante Therapie Palliative Chirurgie – nicht indiziert! – Radiochemotherapie – Endoskopie: – – Stent PEG Strahlentherapie Indikation für primäre Radiochemotherapie: • keine R0-Resektion möglich oder • neojadjuvant Metastasenausschluß: PET PET als Erfolgskontrolle: Strahlintensität >30% zurück : guter Prognosefaktor 5JÜR Responder 28%, non-responder 17% kritische Patienten sollten eindeutig vor-OPRadiochemotherapie erhalten Radiochemotherapie > alleinige Radiotherapie nur so 5JÜR überhaupt möglich , gelegentlich sogar Rezidivfreiheit Endoluminale Bestrahlung (brachytherapie) vorteil gegenüber Stent: Dysphagierate niedriger, ÜR nicht verändert DKG-Leitlinie 2003 – pre-operativ – lokalfortgeschrittene tumoren v.a. Suprabifurkal – intrabifurkal in erprobum – nicht bei primär r0-resektablen tumoren – post-operativ – nur bei R1-reserzierten tumoren, dort verbesserung der lokalen Kontrolle, kein überlebensvorteil – primär – bei chirurgisch oder internistisch 21 istgut.net – – inoperablen Pat, wenn möglich Lampentausch erforderlich 60 Gy, Cisplatin / 5-FU) palliativ – bei Schmerzen, Schlcukbeschwerden bei primär metastasierten tumoren – primäre kombinations-ChT 22 istgut.net 8.12. Kallmann , Schmidt Hauttumoren Strahlentherapie Wellenlängen: Ultraviolett bis 300nm / Sichtbares Licht bis 700nm / Infrarot Entfernte Gegenstände erscheinen blaugetönt aufgrund von Rayleigh-Streuung (Anregung Moleküle durch UV-Licht) Ozon filtert aus dem extraterrestrischen Spektrum alles unter 290nm raus (Also UVA/B/C) Folge von dem Zeuch: Sonnenbrand der „kluge Mensch“ geht demzufolge nicht zw 11 und 15 Uhr in die Sonne und spart sich 60% der „Strahlenbelastung“ Schatten hilft wenig UV-C wird komplett vom Ozon rausgefiltert, wenn's runterkommt dann dringt's nur ins str. corneum ein UV-B bis Basalzellschicht UV-A bis in die Unterhaut Cyclobutan Dimere: Thymidine in DNA paaaren sich (echte kovalente Bindung) dann gibt's noch das 6-4-Photoprodukt mit einer 90° Verdrehnung in beiden Fällen => DNA Replikation gestört mit der Nucleotid-Exzisionsreperatur können wir das wieder geradebiegen sind diese Reperaturenzyme gestört => Xeroderma pigmentosum UV-A-Strahlung sorgt für bildung aller möglichen Sauerstoffradikale (genau so wie Röntgenstrahlung, zwar deutlich weniger pro Zeit aber dafür ist Expositionsdauer ja auch viel höher) => Strangbrüche G1/G2 Checkpoints im Zellzyklus p53 „Wächter“molekül, Effektor ATM Sensor Chk1/Chk2 Überträger – DNA repair – Zellzyklusstop – Apoptose Problem: hoher Thymidinanteil der beteiligten Moleküle Basalzellkarzinome: Zunahme 1970-1990 um 800% Maligne Melanome um 300% die 4 Hauttypen: zwischen immer sonnenbrand und kaum Bräunung bis zum Gegenteil Sonnenstudios: keine „gesunde“ Vorbestrahlung, Folgen Photoaging, Verbrennungen Klinik Epidemiologie – Basalzellkarzinom mit Abstand häufigster – – – Tumor des Menschen, Inzidenz geschätzt 300/100k/jahr Basalzellkarzinom: Plattenepithelkarzinom 5:1 Zunahme usw Zunahme auch durch demographische Entwicklung Basalzellkarzinom – – – – – – perlschnurartiger Randsaum perlmutt-artiger Glanz Teleangiektasien Pigmentpünktchen Oberfläche glatt, häufig erodiert derb-praller „knackiger“ Tastbefund Biologie – „Semimaligner“ Tumor – neigt nicht zur Metastasierung, aber lokal destruierend – Langsames aber stetes Wachstum, macht vor Knochen u.a. auch nicht halt – bei 1/3 Patienten gleichzeitig mehrere – bei 1/3 weitere im Verlauf => Verlaufskontrollen Untergruppen – Solides / noduläres (knotiges) Basalzellkarzinom Histo: kompakte Tumorformation – oberflächliches / RumpfhautBasalzellkarzinom 23 istgut.net Histo: ganz oberflächlich, grade so ins Corium reichend – pigmentiertes Basalzellkarzinom Auflichtmikroskopie: kein Pigmentnetz, sondern schollig – sklerodermiformes Basalzellkarzinom narbiges Erscheinungsbild, Histo: hirschgeweihartiges Wachstum – adenoid-zystisches Basalzellkarzinom und einige mehr z.B. exulzeriertes (ulcus rodens / terebrans) Plattenepithelkarzinom der Haut – – initiales Plattenepithelkarzinom: flache Keratose mit knotiger oder plaqueartiger Basis, Lichtschaden (solare Elastose, Lentigines solares, aktinische Keratosen, Komedonen), sehr beetagter Patient invasives Plattenepithelkarzinom: Knoten mit Neigung zur Exulzeration mit Schuppenkrusten Biologie – maligne – lymphogene Metastasierung (~6%), selten Fernmetastasen – die Plattenkarzinome der hautnahme Schleimhäute / Übergänge – Lippen, Penis, Anal – und Ohr sind aggressiver Primärstaging mit Sono regionale Lks oder Sentinel LK-biopsie und Rö-Thorax Prognoseparameter ungünstig, wenn – Durchmesser >2cm – Dicke > 4mm – auf straffen Narben – Histo: geringe Differenzierung , perineurales Wachstum – Lokalrezidiv – Immunsuppression bei lokoregionärer Metastasierung 5JÜR 25% Basalzell-ca UV-Licht + kutane Paraneoplasien – +++´ 100fach Ionisierende Strahlung, Narben ++ Genotypische - (70% Veränderunge Mutation in n ptch-shh Signalweg) ++ (p53 u.a.) Vorläuferläsio nen Aktinische Keratosen, Feldkanzerisie rung Therapie 1. Wahl immer Exzision im Gesunden Basalzellkarzinom – Regelfall: 2-3mm Sicherheitsabstand Ausnahme: Sklerodermiformes Basalzellkarzinom 5mm Plattenepithelkarzinom – 5mm Sicherheitsabstand Plattenep-Ca Immunsuppre 10fach ssion + – – obligate Paraneoplasien – Acanthosis nigricans maligna – Akrokeratosis Bazex – Erythema gyratum repens – Erythema necrolyticum migrans – u.a. fakultative Paraneoplasien – Sweet-Syndrom – Pyoderma gangraenosum – Dermatomyositis Pathogenese – Autoimmunreaktionen – paraneoplastischer Pemphigus – Dermatomyositis – granulozytäre Entzündungsreaktionen – pyoderma gangraenosum – Sweet-Syndrom – metabolische Veränderungen – erythmea necrolyticum migrans – Wachstumsfaktoren – Acanthosis nigricans maligna – Akrokeratosis Bazex Acanthosis nigricans maligna 24 istgut.net – – – Hyperpigmentierungen und Lichenifikation an Nacken, Intertrigines und Akren papillomatöse Veränderungen an den Lippen häufig assoziiert mit Adenocarcinomen des Magens (über WachstumsfaktorÜberproduktion) Akrokeratosis Bazex – Hyperkeratose an Ohrhelices, Nasenrücken und Handrücken – psoriasiforme Paronychien / Nageldystrophien – assoziiert mit Karzinomen der oberen Speise& Atemwege Erythema gyratum repens – parallel verlaufende, randbetonte, schuppende Erytheme – Ausbreitungsgeschwindigkeit bis zu 1 cm/Tag Erythema necrolyticum migrans – akrale und periorifizielle, erythematosquamöse und ersive Läsionen – Zinkmangel-Glukagon-verursachte Diarrhöe – assoziiert mit Glukagon-produzierendem Inselzelltumor des Pankreas – Zinkmangel-Syndrome – Erythem mit Schuppung, gel. Pusteln periorifizielle, Finger – Nägel – Paronychien, Ausfallen Nägel – Haare – diffuses Effluvium paraneoplastischer Pemphigus – ähnlich Pemphigus vulgaris – AK gegen Desmoplakin I & II (bei p.vulg. Vs Desmoglein III) , sowie Periplakin – Resistet gegen immunsuppressive Therapie – hämorrhagische Cheilitis und Stomatitis – assoziiert mit hämatologischen Neoplasien, Lymphomen – – – – – – – – – Sweet Syndrom – pyoderma Gangraenosum – granulozytäre Entzündungsreaktion – SS - erythematöse, sukkulente Plaques – PG - Ulkus mit bläulich-lividem, unterminiertem Rand, Pathergie-Phänomen – assoziiert mit hämatologischen Neoplasien Dermatomyositis – in bis zu 30% paraneoplastisch – Muskelschwäche – heliotropes Exanthem Gesicht und Dekolletee – livide Erytheme über den Fingergelenken – Nagelfalzhyperkeratosen und Hämorrhagien – assoziiert mit Ovarial-, Kolon- und Bronchialkarzinomen Neurologie paraneoplastische neurologische Syndrome typische neurologische paraneoplastische Syndrome – limbische Enzephalitis – – Hirnstammenzephalitis Myelitis subakute Kleinhirndegeneration sensible Neuronopathie autonome Polyneuropathie sensomoorische Polyneuropathie Neuromyotonie Stiff-Person Syndrome Lambert-Eaton Myasthenie Syndrom Myasthenia gravis Polymyositis / Dermatomyositis Klinik – sehr selten (z.B. nur 1-2% der Patienten mit SCLC – kleinzelliges Bronchialkarzinom) – im neurologischen Krankengut häufiger als angenommen – subakutes Auftreten neurologischer Symptome – schwerwiegende neurologische Erkrankung – häufig irreversibel – könen jedes neurologische System betreffen – gehen der Tumorerkrankung häufig voraus (3-4 Jahre) – Lunge (SCLC), Mamma, Ovar, Hoden, Thymus => Früherkennungsschance Pathogenese (hypothetisch): entzündliche Reaktion im Rahmen einer Autoimmunantwort, Blut-Hirn-Schranke wird „an Bord“ von TZellen überwunden 25 istgut.net Dermatomyositis / Polymyositis – (schmerzhafte), symmetrische Schwäche – Schulter- und Beckengürtel, Nacken – Schluckstörungen und evtl Atemmuskulatur – Herzbeteiligung (EKG-Veränderungen, Perikarditis ) – Serum-CK meistens erhöht (bis 50fach) – Myogenese, seltener auch gemischtes Muster im EMG – bildgebend Nachweis von Muskelödem (MRT) Muskelbiopsie – Histo – polygonale Faserkonfiguration – gleichmäßige Kaliberverteilung – dünnes Endo und Perimysium – subsakrolemmale Kerne – wenig Lipid und glykogengranula bei Polymyositis: – endomysiale Infiltrate aus CD8+ TLymphozyten (muskelzelle wird „gewürgt“) bei Dermatomyositis – perivaskuläre und perifaszikuläre Infiltrate aus B-Ly, Makrophagen und CD4+ TLymphozyten (also Hauptenzündung an gefäß / nerven) Therapie neurologische paraneoplastische Syndrome – früher klinischer Verdacht – daran denken!! – rasche Diagnosestellung – anti-neuronale Antikörper – aggressive, rasche Tumorsuche – schwierig – – – (FDG-PET) onkologische Behandlung des Tumors Immunmodulation!? – Steroide – IVIG (intravenöse Immunglobuline) – Plasmapherese – Endoxan (Cyclophosphamid) Symptomatische therapie (Schmerzen, Epilepsie) Internistische Paraneoplasien Osteoarthropathie Pierre-Marie-Bamberger – sieht genau so aus wie Trommelschlegelfinger, Uhrglasnägel – aber ohne Hypoxämie – auch ohne malignen Tumor – Vasoneogenese Reiz?? – symmetrische Gelenkshcmerzen – assoziert mit z.B. Bronchialkarzinom Hämatologische paraneoplasitsche Syndrome: Anämie – gutartige vs paraneoplastische Variante durch – toxische wirkung chemo – okkulte blutverluste – hämolyse oder hypersplenismus – mediatoren – bei allen Tumorkrankheiten – man versucht Hb bei 12+ zu halten Erythrozytose, Polyglobulie – EPO ektope Produktion EPO verminderter Abbau v.a. Durch Nierenzell-Ca, Leber-Ca – Leukozytose – bis 50k/yl ohne Linksverschiebung (leukämoide Reaktion) durch – G-CSF, GM-CSF, IL-6 – assoziiert z.B. mit Bronchial-Ca und mit Karzinomen GI-Trakt Thrombozytose – >450k/yl durch IL-6 – Bronchial-CA, GI-Trakt-Ca Thrombosen mit/ohne Thrombozytose – 20-50% aller Tumorpatienten haben Thromben – bei 5-15% kommt es klinisch zu Thrombosen, thrombophlebitiden und Thromboembolien – assoziiert z.B. Pankreas-Ca und vielen anderen malignen Tumoren Glomerulopathien – vorwiegend membranöse Glomerulonephritis mit Proteinurie – selten minimal Change Glomerulonephritis – nieren- Amyloidose mit nephrotischem Syndrom – ~20% Bronchial-, GI-Ca, M.Hodgkin 26 istgut.net SIADH – Symptom inadäquate ADH-Ausschüttung – Hyperhydratation – Elektrolytverschiebung – Kritisch bei Na – Kritisches Kompartiment: Gehirn – Verwirrtheit bis Koma – assoziiert mit Bronchial-Ca, Pankreas-Ca, Kolon-Ca u.a. Hyperkalzämie – ohne Knochenmetastasen! – Ektope Produktion eines pth-ähnlichen Peptids – Hyperkalzämie > 3 mmol/l problem – übelkeit, erbrechen, muskelschwche, polyurie, verwirrtheit bis koma – in 10% aller Bronchialkarzinome, assoziiert auch mit Mamma- , Pankreas- , Nierenzellkarzinom, Kopf- und Halstumoren; multiplem Myelom – Therapie: Bisphosphonate und Diuretika Cushing-Syndrom – ektope Produktion von ACTH , d.h. Hohe , nicht hemmbare ACTH-Spiegel – Symptome: Schwäche, Muskelschwund, Benommenheit, Verwirrtheit, Ödeme, Hyperglykämie, Hypokaliämie – assoziiert mit Bronchial- , Pankreas-, Schilddrüsen- Ca 27 istgut.net 15.12. Rüdiger, Wiesinger, Oppitz Non-Hodgkin-Lymphome Inzidenz Westeuropa ~10/100k/J 75-85 Jahre: ~100/100k/J (aber häufig indolent) Initiations- oder Promotionsfördernde Substanzen? – Lösungsmittel – andere Chemikalien – Nitrate – Nikotin Pathologie Bild: LK: Struktur aufgehoben => Hinweis auf infiltrierenden Prozess (~Lymphom) Lymphomhäufigkeit: NHL-T 10%, NHL-B 70% HL 20% Reed-Sternberg-Zellen: pathognomonisch Grundlage Diagnose : Kiel-Klassifikation: im Zentrum: Follikel (Bezeichnung Lymphom nach Namen betroffener Zellen) z.B. großzelliges Lymphom, follikuläres Lymphom blastäre Lymphome: Proliferation hoch, hochmaligne – recht gutes Therapieansprechen vs follikuläre Lymphome , Apoptose runter, niedrig malignen - praktisch kaum therapierbar Entwicklung normaler B-Lymphozyten im Knochenmark genetisches Re-Arrangement der Immunglobulingenfamilie bei Aktivation durch Antigen => Wandern in Keimzentrum, blastäre Transformation und Vermehrung , Klassenswitch IgM => IgG, IgA, ausserdem somatische Hypermutation zum möglichen besseren Anpassen an Antigen, schlechter passende gehen unter => im Normalfall gehen 98% der Keimzentrumszellen zugrunde – – – – – dagegen: – follikuläres Lymphom: BCL2 (apoptoseverhindernd) im Follikel exprimiert, niedrigere Proliferationsrate (Ursache t(14,18)) auf jeder Entwicklungsstufe B-Zelle ein Lymphom zuordnenbar (indolent: Mantel-zell- / Follikuläres / Marginalzonen- Lymphom; Plasmazellmyelom; aggressiv: diffuses großzelliges B-ZellLymphom, Paragranulom, extra: klass. Hodgkin-Lymphom) – blastäres Lymphom Häufigkeit NHL bei uns – diffuses großzelliges b-zell-lymphom 39% – follikuläres lymphom 24% – rest je < 10% Klinik aggressive NHL – ca 30% NHL, 5/100k, gipfel 40-80 J – ca 20% lokalisiert – mittl ÜLZ ohne Therapie: Wochen I: 1 Manifestation, 1 Zwerchfellseite IE: extranodaler befall II: mehrere manifestationen, 1 Zwerchfellseite III beide Zwerchfellseiten IV extranodale Organe diffus infiltriert B-Symptome: Fieber >38°C, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10% KG / 6Mon IPI (internat. Prognost. Index) Risikofaktoren – Alter >60 – LDH erhöht – allgbefinden nach WHO 2,3 oder 4 – Stadium III/IV – extranodale Beteiligung > 1 Mani 5 JÜR je nach Risiko zw 83% & 32% Therapie in lokalisierten Stadien I / II CHOP vs CHOP + Radiotherapie: nur vorübergehend unterschiedliches Überleben & Rezidivieren Protokoll seit 70er Jahren da, nur Protokollmodifikationen brachten noch Verbesserung Rituximab (CD20-Antikörper) zusätzlich => deutliche Verbesserung Stadieneinteilung (Ann-Arbor) 28 istgut.net Strahlentherapie Dosis : idR reichen <50 Gy in den 50ern erste potentiell kurative Therapie drei Bestrahlungsausdehnungs-Konzepte: – IF: involved field – EF: extended field (supradiaphragma, „Mantelfeld“l) – TNI : total nodal irradiation (mit massiven Nebenwirkungen) NW-Reduktion: Ausblockung Larynx/Lungen mögliche NW bei mediastinaler / zervikaler Bestrahlung akut: – BB-Veränderungen – Schleimhautreaktionen – Ösophagitis – Müdigkeit – Übelkeit – Hautrötung 4-12 Wochen nach Bestrahlung: – Pneumonitis bei 5-7% bestrahlter Pat symptomatisch (dat muss Hausarzt wiss!) Therapie: 4 wöchige hochdosierte Cortisontherapie – sonst ->...Lungenfibrose spät – Herzschädigung – Hypothyreose – Zweittumoren infradiaphragmale Bestrahlung sog „umgekehrtes Y“ macht natürlich auch voll symptome und so Studienlage: Bestrahlung hilft beim NHL & CHOP bessere Kontrolle des „lokalen Überlebens“ Palliation niedrigdosierte Bestrahlung nach multiplen Chemotherapien z.B. bei Ikterus durch Druck auf Gallenwegen 2x2 Gy obacht: Vincristin Neurotoxisch, v.a. PNS Doxorubicin Kardiotoxisch (Echokontrollen) Portsystem: bei Para-Nadeln problem der Lokalnekrosengefahr antikoagulation wegen Thrombogenie Was machen wir bei Rezidiv??? bestrahlt haben wir schon, fällt weg Chemo brauchen wir auch ne neue => Autologe stammzelltransplantation knochenmarkentnahme, auf-eis-legen aggressive chemotherapie killt KM rückgabe des konservierten KM 5 JÜR konventionell: 30% , autologe SZT 50% 29 istgut.net 22.12. akute Leukämie Klassifikation ... da war noch kein freier Parkplatz gefunden... DD Anämie ... da ist erstmal Windows abgestürzt... Krankheit Hoch Runter Fe-Mangel Thrombos MCH VitB12/fol-M Erys Thrombos MDS Leukos, % Neutro CML %Lympho Leukos, Thrombos Hb CLL Hb, Thrombos AML Hb, Thrombos ALL Hb, Thrombos Blasten im Mark verdrängen normale Hämatopoese (Rasen, keine Differenzierung) => Akute Leukämie akute Leukämien – FAB-Klassifikation (zytochemisch) versch Marker => AML M0-M7; BALL oder T-ALL Zytogenetische Klassifikation AML (prognostisch günstige Untertypen) AML M3 (5-8% der AML) 5JÜR 63% AML M4eo 10-12% 5JÜR 61% ... vgl AML ohne genetische anomalie 62-75%, 5JÜR 42% noch mehr Definition – AML > 20% Blasten im KM und/oder Blut – MDS dysplastische Reifungsstörung Hämatopoese <20% Blasten im KM und/oder Blut meist hyperzelluläres Mark, aber periphere Trizytopenie Inzidenz steigt mit alter MDS: Phasenweise klassifikation RA, RS, RCMD, RAEBI, RAEBII (=> dann AML) Einschub: therapieproblem InaktivitätsOsteoporose! Remissionsbeurteilung komplette Remission : zytologisch: <5% Blasten(Tu-Zell-Zahl <0-109) immunhistoch: <0,1% Blasten (TZZ <0-108) molekulare: <0,01% oder weniger Blasten (TZZ <0-107 oder weniger) Klinik Leukämie Erkrankung Knochenmark / Lymphatisches Syste m krankhafte monoklonale vermehrung unreifer weißer vorstufen (Blasten ) – ungehemmte zellteilung – gestörter zellabbau – gestörte oder fehlende ausreifung zu funktionsfähigen weißen blutzellen => Verdrägung der gesunden Hämatopoese Entstehung AML ohne eruierbare Ursache (>>80%) Inzidenz: AL: 5/100k/Jahr 3% bösartige Erkrankungen CML: 1-2/100k/Jahr ALL noch viel seltener, Gipfel im Kindesalter mit „guter Genetik“ AML Symptomatik allgsymptome müdigkeit, fieber , gewichtsverlust, nachtschweiß, appetitlosigkeit, kopfschmerzen verdrängung blutbildung => anämie, leukopenie, thrombopenie organbeteiligung : hepatosplenomegalie, lkschwellungen (v.a. AML M5, ALL); haut/msh , sweet-syndrom, meningeosis leucaemica AML Diagnose Diff-BB – normal : nur segmentkernige – bei Infekten: Linksverschiebung (segment30 istgut.net – – und stabkernige) AL: zusätzlich Myeloblasten (die dazwishcenliegenden Schritte werden nicht mehr durchlaufen – hiatus leucaemicus) CML: Ausreifung noch möglich, aber kontinuierliche Linksverschiebung (alle Reifestufen im Blut) bei V.a. Leukämie / MDS: KMP Knochenmarkpunktion durchführung – lokalanästhesie, punktion spina iliaca post. Sup. - in Regel in Seitenlage – mit jamshidinadel – Entnahme von Knochenmarkblut und Knochenstanze Untersuchungen – zytoloige – histo – immunphänotypisierung – zytogenetik – molekulargenetik LP Liquorpunktion inidkation: immer bei monoblastenleukämie (AML M5) und ALL (bei diesen häufig rein meningeale rezidive), sonst bei Verdacht untersuchungen zytologie, immunphänotypisierung Zytologie KMP (Pappenheim-Färbung) – normale Knochenmark: buntes Bild – AML: uniformes Bild: große zellen mit wenig Zytoplasma, kein kondensiertes Chromatin, oft typische Nukleolenbildung => man spricht idR von gut 2 kg Tumormasse bei Induktionschemotherapie zerfällt ein großteil davon, damit starke Belastung (LDH, Harnsäure, Metaboliten...), gefahr vor allem Nierenversagen, an Induktionschemotherapie sterben bis 10% der Patienten Sonderfall: Promyelozytenleukämie – klass zytogenetischer Befund t 15;17 – sehr gute Prognose, keine Transplantation erforderlich (75% Heilungsrate) AML M3 => oft plasmatische Gerinnungsstörung bei Diagnosestellung, verschwindet aber bei Ansprechen Auer-Stäbchen: pathognomonisch für AML Molekulargenetik Risikofaktoren (z.B. FLT3-Tandemrepeats und anderes LALA) MRD (minimal residual disease) AML – Therapie „Standard-Therapie“ Induktion: Anthrazyklin + Cytarabin (2x DA) => Postremissionstherapie 3x HochdosisCytarabin Induktion immer gleich, währenddessen molekulargenetische Diagnostiken Cytarabin : wichtigste NW: Myelosuppression, Aplasiezeit dauert 2-3 Wochen ! (Gefahr atypischer Infektionen) Daunorubicin (ein Anthrazyklin) : Myelosuppression, Kardiomyopathie Risikogruppen => Prognose & Therapieintensität Niedrig- /Standard-/Hochrisiko – Einteilung nach günstigen / keinen/ ungünstigen zytogenetischen abberationen reduzierte/standard/hochdosis – therapie 15%/70%/15% Patienten 70%/40%/10% 5JÜR (bei älteren Pat noch deutlich schlechter) niedrigrisiko keine allo Tx, bei anderen allo Tx <55J falls HLA identischer Familienspender bei hochrisiko allo Tx <45J falls HLA identischer Fremdspender Philadelphia -Chromosom bei CML: besonders schlechte Prognose, mit KM-Tx auch nur ~20% Heilungsrate Therapiekomplikationen – lange Aplasiezeit => Infektions- & Blutungskomplikationen (atypische Erreger wie Pilze, Virusreaktivierungen), klass Erreger (Pneumonien, Durchfallerreger,...) 31 istgut.net 12.1. Kinderheilkunde ALL akute lymphatische Leukämie take me home: Ein Diff-BB, in dem man keine Blasten sieht, schließt eine ALL nicht aus typisches Leitsymptom: persistierende Knochenschmerzen (> 50% Kinder ALL) weitere Leitsymptome : Blässe, Allgemeinveränderungen wie Leistungsknick, blaue Flecken, Petechien KU: vergrößerte Leber/ Milz Labor: – BB: Hb, Leukos, Thrombos, Retis ; manuelles Diff – Gerinnung : Quick, PTT; Fibrinogen, ATIII,D-Dimere – Hauptlabor – Zellzerfallsparameter: LDH, HS (Harnsäure), Phosphat, Kalium Diagnostisches Workup – KMP – Ausstriche – Immunhistochemie – FACS – Molekularbiologie – LP – Zellzahl, Zytospin Leukämien im Kindesalter 4-5 / 100k d.h. Ca 600/J altersgipfel 1-5 J J:M 1,5:1 80% ALL;15% AML Prädisponierende Faktoren: best. Immundefekte , M-Down (x20) u.a. => trotz intensiver Forschung für Mehrzahl der Kinder Ätiologie ungeklärt Therapie – Prognose: Prednisone Response initiale Therapie 8d Prednison Mono => bei signifikantem Blastenabfall Prognose deutlich besser (bei >90%) – Prognose Standardrisikogruppe >90%, Hochrisikogruppe ~50% – Einfluss minimal residual disease (MRD) – bei komplettem Abfall 100% ÜL bei schlechtem Abfall 80% Rezidive Therapieprotokoll: ALL-BFM 2000 Pathologie pädiatrischer Malignome vor vielen Jahrzehnten: nur Probleme , da.. heute: Lösungswege – selten => Behandlung in Studien – hochmaligne => „Erfindung“ der neoadjuvanten Chemotherapie – undifferenziert => große Rolle von Immunhistochemie und Molekulargenetik, Referenzpathologie – extrem schlechte Prognose => heute oft Überlebensraten von > 2/3 aller Patienten => Vorbildfunktion für gesamte Onkologie Small Round blue cell tumors („kleine“ ) blaue runde kerne => kerne ohne zytoplasma => hohe zelldichte => „Blau“ manchmal keinerlei differenzierung (Neuroblastom, Nephroblastom, ewing Sarkom, Akute Leukämie, Rhabdomyosarkom, malignes Lymphom, z.B. Burkitt-Lymphom, kleinzelliges neuroendokrines Karzinom, PNET) Wie erkennt man akute Leukämien im Kindesalter? Leukämisch – hiatus leucaemicus bei AML (fehlen der Differenzierungsstufen zw Blasten u Granulozyten) – lymphatische Blasten bei ALL was ist mit aleukämischen Verläufen ? Oder leukämisch verlaufenden Lymphomen= – Stammzell-Erkrankungen – Vermehrung und Verdrängung z.B. B-Lymphos – Immundefekte; Erys – Anämie, Thrombos, Monos – bakt. Infekte, Pilzinfekte, Neutros – ebenso große Leber & große Milz – weist auf hämatologische Erkrankung hin („Errinerung an die embryonale Blutbildung“) Anforderungen KM-Diagnostik – Stanzen > 1cm – km- u blut-Ausstrich 32 istgut.net – – – Flowzytometrie klass. U molekulare Zytogenetik bei V.a. Akute Leukämie: bimbambum Aussparung: Linsen (Katarakt), evtl Augenbrauen, Wirbelkörper (wenn dann komplett sonst Wachstumsstörung) DD: Burkitt-Lymphom im Kindesalter blastische Zytologie der Tumorzellen B-Zell-Phänotyp häufig primär extranodale tumorbildende Manifestation (z.B. Coecum-/Mamma-Tu) selten leukämisch, aber oft KM-Infiltration bei Diagnose Stammzellmarker TdT und CD34 neg (bei AL pos) myc-Translokation NW: – strahleninduzierter Kopfschmerz – frontrale Hautrötung – nonverbale intellektuelle Funktionseinschränkungen – sekundäre Hirntumoren Strahlentherapie Der abdominelle Tumor Schädelbestrahlung bei Kindern mit ALL: gemäß ALL-BFM 2000 Indikation: bei gesichertem initialen ZNS-Befall bei Hochrisikopatienten und so Technik der Schädelbestrahlung: Hochvolbestrahlung mit Linearbeschleuniger, Gegenfeldtechnik, Reproduzierbar durch Maskenfixierung Zielvolumen: gesamtes Neurokranium Dosierung: täglich 1,5Gy homogen, Gesamtdosis 12/18 Gy Schädelbestrahlung nur in der Hochrisikogruppe! im Kindesalter natürlich... Vorgehen: – Anamenese – Fieber, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit – Schmerzen – Hämaturie – Gi Symptome – Untersuchung – Wo? (Quadrant?) – Schwellung derb/weich/druckschmerzhaft? – Fixiert/beweglich/atemabhängig? – Mittellinie überschritten? – Strömungsgeräusch? Differentialdiagnose – Leber – Hepatoblastom – Grenzstrang / NNiere – Neuroblastom – Niere – Wilms Tumor – Darm /LK – Lymphom – Ovar – Zyste / Teratom Differentialdiagnose abd Tumor Kindesalter – Leber ...Hepatoblastom - kann Lungenmetastasen machen, oft AFP-Erhöhung – Grenzstrang / NN ...Neuroblastom – Niere ...Wilms Tumor – Darm/LK ...Lymphom (erst bisschen Fieber, Bauchschmerz,plötzlich riesiges Wachstum) – Ovar ...Zyste/Teratom Neuroblastom – Inzidenz 1:7000 – Ursprung neuronal – Grenzstrang – Nebenniere – Häufigste Lokalisation: abdominell – Alter : < 5 Jahre – Spezialfall Säugling (<1J) – ungewöhnliche Symptome – Opsoklonus (Augenzittern)/Myoklonus desöfeteren führendes Symptom – Horner-Syndrom – häufig primär metastasiert – Tumormarker (Urin): VMA, HVMA (Katecholamine) neg: kein Ausschluss! Biologische Marker zur Prognose: n-myc Amplifikation, 1p-Deletion / Imbalance (dazu 33 istgut.net – – – Biopsie erforderlich) spontane Regression möglich (<1J, kein nmyc ampl, keine 1p-del => Zuwarten, ein wenig Chemo und das ding verschwindet durch Redifferenzierung) Therapie – stadienabhängig – OP – Biopsie + Chemo + OP – metastasiert: Biopsie + Chemo + OP + MIGB (über Katecholamintransporter eintritt & Strahlung) + autoSZT damit bei 30-40% metastasierter dauerhafte Heilung möglich Erhaltungstherapie – Retinsäure (induziert Differenzierung) – Antikörper (vs besondere NeuroblastomEpitope ) Wachstumsschüben; Ewing Sarkom eher früher (Ein Großteil der Vorlesung entspricht exakt der KinderVorlesung vom 30.11. und 5.12., selbst die „Schwerpunkte“ sind gleich, ein jeder möge sein eigenes Urteil darüber fällen wie sinnvoll das ist... Ich persönlich finde es schade, dass für die Interdisziplinäre Onkologie idR Folien anderer Vorlesungen ausgegraben werden und man sich den Besuch meistens sparen kann) Inzidenz pädiatrischer Malignome Häufigste: – Leukämien – ZNS-Tumoren – Lymphome – Weichgewebe – Niere alle Leukämien (v.a. ALL) treten v.a. Im 1-4. LJ auf ZNS Tumoren , v.a. Erste LJ leicht abnehmend mit Alter Hodkin-Lymphome ab ~Pubertät zunehmend Weichgewebe : Osteosarkom v.a. Bei 34 istgut.net 19.1. Klausur Fr 2.2. 07 , 9.15-10.45 8 Semester (50 Fragen) – – – – Knochen- und Weichteiltumoren Schmerz geht vom Periost aus , deswegen erst spät symptomatisch Klin Untersuchung – Inspektion – Palpation – Tumorausdehnung und -konsistenz – Beziehung zu Haut u tieferen Gewebsschichten (verschieblichkeit) – Druck u Bewegungsschmerz – Funktionsprüfung primäre Bildgebung – Röntgen – Weichteilreaktion – spongiosaveränderungen (mottenfraß, permeativ) – periost- u Kortikalisreaktion (spiculae, abhebung/unterbrechung/codmandreieck) – MRT – zur feststellung ausbreitung – lagebeziehungen – Tumorvolumen – einwachsen in Nachbarstrukturen – skip lesions – Skelettszintigraphie uni- o. Multifokaler Tumor Ausdehnung u Nachweis aktive Bezirke Skelettmetastasen Beurteilung Ansprechen auf medikamentöse Behandlung Diagnose? Alter, Klinik, Lokalisation – klin Verdachtsdiagnose – Röntgen – spezielle Tumordiagnostik – MRT – Szinti – CT-Thorax: Lungenfiliae (erste Metastasierungsstufe) Biopsie bei Verdacht auf malignen Weichteil o Konchenprozess – endgültige diagnose immer durch inzisionsbiopsie – regeln – vorherige plaung späterer Resektion, keine zusätzliche Kompartimenteröffnung – kein direkter Zugang zum tumor – entnahme repräsentativer Probe – atraumatische Technik – Drainage direkt neben Wundpol – bei späterer Tumorresektion müssen Drainageausgänge mit Exzidiert weren Hauptgrund: Verhinderung Tumorverschleppung Biopsie => genau histol. Diagnose => weiterer Therapieverlauf (idR Studienbezogen) Pathologie Studenten-Version Klassifikation der Tumoren des Weichgewebes und des Knochens (Sarkome) – Lipom, Liposarkom – Fibrom, Fibrosarkom – Myom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom – Angiom, Angiosarkom – Chondrom, Chondrosarkom – Osteom, Osteosarkom – .... WHO-Klassifikation: z.B. Fibrom – 32 verschiedene Krankheiten => Spezialistensache Weichgewebstumoren: enge assoziation mit – Entzündung – Histiozyten – ... insgesamt 148 versch Läsionen => gute Stufendiagnostik nötig Häufigkeit MFH (maligne fibröse Histiozytome > Liposarkome (sitzen im Bauch, sehr häufig) > Leiomyosarkome (überall wo kleine Gefäße) > Synovialsarkome (gelenknah) > Rest 35 istgut.net 5JÜR: Grad 1 / 2 / 3 - 90/70/40% – ab Grad 2 ist mit hämatogenen Metastasen zu rechnen – Grad 3 rezidivieren lokal und metastasieren – erster Metastasenort idR Lunge – LK-Metastasen bei Weichgewebstumoren die Ausnahme Klassifikation Liposarkome G1 G3 myxoides Liposarkom Rundzell-Lipos. Dedifferenziertes L lipomähnliches Liposarkom pleomorphes L dedifferenziertes L Grading und Typisierung bei Weichteiltumoren verzahnt! Dedifferenziert: es tritt in G1 ein G3-Herd auf Lipomähnliches Liposarkokm bei lage in subkutis (oberflächlich) – gut differenziert, lipomatös – lokale Exzision, keine Rezidive bei lage retroperitoneal (tief) – gut differeziertes lipomähnliches Liposarkom – radikale Exzision – sehr häufige Lokalrezidive – letzlich Dedifferenzierung in G3 Liposarkom – Tod durch Metastasierung oder lokale Komplikationen Myxoides Liposarkom – ganz viel interstitielle durchsichtige Matrix drumherum G1-Liposarkome wachsen invasiv aber nicht destruierend großes Problem : Lokalrezidiv Biologie Therapie Ia Nie Rezidive Lokale exzision Ib Gelegentlich Lokalrezidive Ia + Nachkontrollen Iia Oft Lokalrezidive, lokal II: lokale radikale exzision + destruktiv Nachkontrollen Iib Iia, Metastasen nur anch multiplen Rezidiven u Dedifferenzierung Iic Iia + selten Metastasen III Iia, + Metastasen II (+adjuvante Therapie ?) IV Immer Metastasen Chirurgie + Cheomtherapie + Strahlentherapie Radikalität der Resektion – radikal (entfernung mit tumortragendem Kompartiment, Biopsienarbe und -kanal (Bsp: Exartikulation) – weit (tumor, pseudokapsel, biopsienarbe und -kanal erden mit ausreichedem sicherheitsabstand (am knochen 2-5cm) en bloc entfernt, jedoch nicht das ganze tumortragende kompartiment) – marginal (en bloc, jedoch tangiert die resektionslinie die pseudokapsel) – intraläsional (tumor intraoperativ eröffent und / oder makroskopoischer Rest verblieben) letztere 2 nicht zulässig bei malignem Knochentumor! Weit am häufigsten Häufige OP-Verfahren – soweit möglich extremitätenerhaltend – Defektrekonstruktion – Tumorendoprothesen – autologe Knochentransplantation – homologe Knochentransplantation (Allograft, Leiche) – Alternativ: ablative Ops – klassische Amputationsformen – Exartikulation – Segmentresektionen – Umkehrplastik – Schultergürtelresektion – Hüftverschiebeplastik Prothesen: es gibt Ersatz für alle möglichen Extremitätenknochen, vorausgesetzt es existiert noch der passende Weichteilmantel Hauptproblem Endoprothetik: Wachstum im Kindes- und Jugendalter; Lösung verlängerbare Prothesen mit eingebauten Motoren mannigfaltige mechanische Komplikationen (knochen gibt nach, Prothese bricht,...) sinnvoll: biologische Rekonstruktion mit Platten u.a., die Fibula nimmt man auch gern Exartikulation / Amputation: Umkehrplastiken 36 istgut.net 25.1. – Pankreaskarzinom – Epidemiologie m/f Anteil Karzinome: 2,9 / 4,0 % Anteil Todesfälle: 5,3 / 6,3 % => aggressive Krebserkrankung Inzidenz steigt kontinuierlich mit dem Alter ~10 /100k/Jahr Prognose unbehandelt: 1JÜR <20% 5JÜR 2-4% op kurativer Ansatz in 10-15% 5JÜR nach Op 10-30% (je nach Lk-Status, mediane ÜLZ <20 Mo) Risikofaktoren – Zigarettenrauchen – (lange bestehende) chronische Pankreatitis – (lnage bestehender) diab mel – genetische Faktoren – hoher Fett-/Fleich-, geringer Obst-/ Gemüseverzehr (nicht so gut gesichert) – Z.n. Magenteilresektion, Z.n. Cholezystektomie? Diagnostik Klinik/Labor – keine charakteristischen Frühsymptome (Einzelfallausnahmen: früher Verschlussikterus) keine spezifischen Beschwerden kein Screening mit Serummarkern (CA 19-9 Sens ~80/ Spez ~70, CEA sens ~50 , spez ~70) Symptomatik – – Nicht operabel operabel Bauchschmerzen 64%. 36%. Ikterus 57%. 72%. Gewichtsverlust 48%. 43%. Diagnostik : Bildgebung (Sens/Spez) – Sono 85/95 – CT 90/90 – ERCP – Endosono – MR (v.a. MR-Angio) – (PET) – (Staging-Laparoskopie) Stadieneinteilung exokrines pankreas ca => buch oder sonstwo.... Histologie? – histologische Sicherung erforderlich, soweit therapeutische Konsequenzen resultieren – durch bidlgebende Verfahren allein keine ausreichende artspezifische Diagnostik möglich – Perkutane Punktion (US-/CT-gesteuert) kein Einsatz bei potentiell kurativ operablen Patienten! Sens 85/Spez 99 Zytologie aus Pankreas- / Gallengang (ERCP) geringe Sensitivität, hohe Spezifität (~100%) Endosono-gesteuerte Punktion Sens 85/Spez 98 EUS-gesteuerte FNA: Komplikationen lalala das ist wunderbar Palliative Therapie bei Pankreaskarzinom („best supportive care“) – invasiver stent – biliodigestive anastomose ZZZZZzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzis ch ist der Mann schnell Tumorgröße einziger unabhängiger Prognosefaktor > 3cm ist schlecht Metallstent indiziert <3cm Schmerzen – analgetika nach WHO-Stufenschema – Plexus-coeliacus-Blockade (Alkohol), Strahlentherapie Kachexie – (präfinal 25% gew.verlust, häufig direkte Todesursache) Pathologie Einziges sicheres histol. Kriterium: Perineuralscheideninfiltration 37 istgut.net Chirurgie klin Stadieneinteilung – resektabel – lokal fortsgeschritten, inoperabel – metastasiert Kausch-Whipple oder Traverso? – aus onkologischer Sicht ppPD und pPD gleichwertig – mortalität und morbidität gleich – Lebensquali gleich – vorteil ppPD: raschere gewichtszunahme, kürzere op-zeit, geringerer blutverlust – nachteil ppPD: postop. Magenentleerungsstörung in bis zu 15%, aktuell abnehmend => keine Evidenz basierte Entscheidung möglich Histologische Sicherung durch Punktion nur dann, wenn Op auschgeschlossen ist => Problem Tumorzellverschleppung Lymphknotendissektion erweitert bringt keinen vorteil , nur un ter studienbedingungen Präoperativ stent oder sonde ? => keine Ableitung bei kurzfristiger OP die meisten bekommen aber einen Vorgehen bei Gefäßinfiltration keien erhöhung mobidität/mortalität nach venenrekonstruktion – infiltration von v. Porta oder vms: resektion u ersatz – infiltration von ivc: keine reseketion – infiltration von sma u truncus keine resektion – in 50% der fälle keine tumorinvasion, sondern peritumoröse inflammatorische reaktion Klassifikation malgine exokrine epitheliale Tumore => duktales adenokarzinom >90% steitige zunahme nach Klöppel einteilung nach pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) => Indikation von Vorläuferformen (Forschung) Chirurgisch-Technische „Aspekte“ – Therapieziel: radikale Pankreaskopfresektion – Verfahren der Wachl: partielle Pankreatikoduodenoektomie mit Lyphadenektomie – Kausch-Whipple-Operation – Operation nach Traverso Problem: Karzinom wächst im zentrum aller da verlaufenden Strukturen Letalität in 70ern jeder 3te patient verstorben akzeptable Mortalitätsziffer heute: <3% postoperative Komplikationen rate insgesamt ca 15% Hauptproblem Pankreasanastomose Anastomoseninsuffizienz 10% wichtig für gute Ergebnise: Anzahl Fälle im Krankenhaus & Anzahl Fälle des Chirurgen => Konzentration auf Kompetenzzentren Prognosefaktoren – R0-Resektion – Lymphgefäßinfiltration – Perineuralscheideninfiltration – Tumormultizentrizität – UICC Stadium Palliativsituation Gemcitabine + Oxaliplatin : 26% response ordentliche Lebenszeitverlängerung zusammenfassung – onkologische resektion technsich standardisiert – whipple rsp traverso sind routineeingriffe mit niedriger letalität und morbidität – minimaler blutbedarf – diagnosesicherung noch schierig – onkologisch noch nicht befirdigedne ergebnsise – inderdisziplinre zusammenarbeit wichtig HO HO HO HO HO OHHO HOHO HO HOHO ! 38 istgut.net
